专利名称：一类具有新型结构的化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一类奇墩果酸衍生物及其药学上可接受的盐，其制备方法、含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备抗炎、抗肿瘤和抗心血管疾病药物中的应用。
背景技术：
齐墩果酸(oleanolic acid, OA )是五环三萜类化合物，是一种天然产物化学成分， 广泛分布于植物界，据不完全统计，有126种植物含有OA。在常用的植物中，如丁香、大枣、 川西獐牙菜、女贞子、牛膝、西洋参、苏合香、连翘、青叶胆、琵琶叶、柿叶、景天三七、人参、山芝麻、甘草、关木通、东北龙胆、雪胆、摁木、小茴香、夏枯草中都含有OA。OA在五加科、葫芦科、铁青树科、毛茛科等植物的根和根茎(如雪胆、摁木)中主要以游离或结合成苷的形式存在。OA为五环三萜类化合物，化学名为(3 β ) -3-Hydroxyo lean-12-en_28-oic acid,分子式为C3tlH48O3，为白色簇状针晶，无色、无味、无臭、不溶于水，可溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮等。熔点310°C，比旋度[a]12D+79.50 (氯仿中) ,Liebermann-Burchard 反！^呈胃红^^。OA是植物化学成分，毒性很低，具有多种生物活性抗病毒、消炎、增强免疫和抑制免疫(免疫双向调解作用)、抑制血小板凝集、降血脂、降糖、保肝、护肾、抗艾滋病毒等。 OA对恶性肿瘤化疗造成的免疫功能下降的恢复和对抗结核药物的肝损害的保护意义重大，恶性肿瘤是对人类生命威胁最严重的疾病，而结核病近10年来全球性漫延迅速，损害人类健康。降血脂、降糖、抗病毒，特别是抗艾滋病病毒活性的发现，说明OA有非常广阔的应用前景。但目前齐墩果酸制剂种类单一，生物利用度不高，和大部分中药有效成分一样，具有多种药理作用，但活性都不高。因此制备齐墩果酸衍生物，增强药理活性，提高生物利用度，是解决其临床应用的有效途径[张蜀艳，李政.齐墩果酸研究进展.食品与发酵科技，2010,46 (4) :20-24. J0在生物体及细胞内存在着复杂多样的信号途径，其中气体信号分子以其独有的可连续产生、迅速传播、快速弥散等特点引起科学界的广泛关注，气体信号分子的发现使生物医学研究进入了全新一页。最先发现的两个气体信号分子分别是一氧化氮(nitric oxide, NO)和一氧化碳(carbon monoxide, CO)。前者被发现具有舒张血管、抑制血小板聚集和抑制细胞增殖等广泛的生物学效应，后者也被证实可影响学习和记忆过程、 脊索神经痛觉传递、嗅觉受体神经的发育和功能和具有舒张血管、抑制平滑肌细胞增殖等功會邑[Wang Rj Wang ZZj Wu L. Carbonmonoxide-induced vasorelaxation and the underlying mechanisms. Br J Pharmacol, 1997，121 (5):927-934. 1]。
H2S是一种有臭鸡蛋样味道的气体。一直以来，人们都认为它仅仅是一种有毒并且对环境有害的气体。直到20世纪80年代末期，相继在大鼠、牛和人类等脑中发现了含量相当高的内源性吐3后，才逐渐认识到它可能具有生理和病理功能。目前，越来越多的研究证明， H2S是继NO和CO之后发现的一种新的气体信号分子，它们具有某些共同的特点都是小分子质量的气体分子，能自由穿透细胞膜且不依赖受体产生信号转导，能按需要进行内源性合成，释放后能迅速降解，有特定的细胞和分子靶标，在很多水平上能彼此密切关联共同发挥作用。人们相继发现压3在心血管、神经、炎症反应、呼吸、消化、血液、新陈代谢、炎症等多系统或疾病过程中具有重要的病理生理作用，它可以舒张血管平滑肌；抑制低氧时肺动脉高压的形成，调节肺血管结构的重建；显著降低高血压大鼠的血压，并抑制平滑肌细胞增殖；明显减少心肌缺血再灌注损伤；减轻脂多糖诱导的大鼠水肿和血管通透性增高等炎症反应；H2S在炎症发生早期具有抗炎、抗氧化性损伤的作用，还能使非甾体类消炎药引起的胃黏膜损伤减轻60% 70%。人体内源性是以L-半胱氨酸(L-cysteine， L-Cys)为底物，L-半胱氨酸是由食物中摄取的含硫氨基酸(L-半胱氨酸)通过转硫途径以同型半胱氨酸(Hcy) 作为中间产物产生的，或由内源性蛋白质直接分解产生的。在吡多醛-5'-磷酸依赖性酶胱硫醚-β -合成酶(cystathionine- β -synthase, CBS)、胱硫醚-Y -裂解酶 (cystathionine-γ-lyase, CSE)和半胱氨酸转移酶催化下产生的[S. Kubo, M. Kajiwara and A. Kawabata. Dual modulation of the tension of isolated gastric artery and gastric mucosal circulation by hydrogen sulfide in rats. Inflammopharmaco1 2007; 15: 288 - 292; Zhao P, Huang X，Wang ZY, Qiu ZX, Han YF, Lu HL, et al. Dual effect of exogenous hydrogen sulfide on the spontaneous contraction of gastric smooth muscle in guinea-pig. Eur. J. Pharmacol 2009；616:223 - 228； Tang, C. S, Li, X. H, Du, J. B, Hydrogen sulfide as a new endogenous gaseous transmitter in the cardiovascular system. Curr. Vase. Pharmacol. 2006； 4: 17-22]。由于硫化氢上述奇特的生物学效应的发现，使得人们对许多生命现象有了新的理解和认识，同时人们也逐渐认识到硫化氢可以被用于疾病的治疗当中。很幸运的是，本发明人在经过大量的研究和试验后发现，某些化合物在被接入硫化氢释放基团后形成了具有较低副作用的衍生物，而且其活性与母体化合物相比有所增强或基本相当。例如，本发明的衍生物基本不产生或少产生胃肠和/或心血管副作用。近年来，研究发现人类的恶性肿瘤与炎症密切相关[Lisa Μ, Zena W. Inflammation and cancer. Nature 2002,420: 860-867.]，比如肝癌与慢性肝炎，胃癌与胃炎，结肠癌与溃疡性结肠炎，胰腺癌与胰腺炎，黑色素瘤与皮肤炎症等，据估计与炎症相关的恶性肿瘤占了人类癌症的15%左右。研究显示，炎症诱发肿瘤的分子生物学机制包含两个方面首先，炎症细胞造成活性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)的产生，导致细胞DNA损伤；其次，炎症细胞释放的细胞因子或炎症介质(如R0S、蛋白酶、基质金属蛋白酶(MMPs)、肿瘤坏死因子(TNF- α )、白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、环氧合酶_2 (C0X-2) 及核转录因子(NF-kB)增强了细胞增殖信号，促进了细胞增殖、细胞迁移和血管生成，直至肿瘤生长和转移[Chiara P, Paola Li, Monica R, Maria G, Paola A, Alberto Μ, Antonio S. Cellular and molecular pathways linking inflammation and cancer. Immunobiology 2009，214:761-777;Sgambato A, Cittadini A. Inflammation and cancer: a multifaceted link. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2010,14:263-268； Mary P, Donald A, Hans S. Inflammation as a tumor promoter in cancer induction. Mut Res 2008,659:15-30.]。
由于恶性肿瘤与炎症有密切的联系，使得人们对抗炎药物用于预防/治疗恶性月中瘤的认识也曰益深入[Kashfi K. Anti-inflammatory agents as cancer therapeutics. Adv Pharmacol 2009,57:31-89·]。近年流行病学、动物模型及临床应用的研究均表明NSAIDs能够通过诱导肿瘤细胞的凋亡、阻滞细胞周期、抑制肿瘤的侵袭和转移等而发挥抗肿瘤的作用。Harris等根据结果的一致性、关联性、不同剂量的效果及可能的生物学机制等流行病学的判断标准[Harris R, Beebe-Donk J, Doss H, Burr Doss D.Aspirin, ibuprofen, and other non-steroidal anti-inflammatory drugs in cancer prevention: a critical review of non- selective C0X—2 blockade. Oncol Rep 2005，13:559-583.]，总结了 NSAIDs对10种人类恶性肿瘤的作用结果显示，在7-10 种恶性肿瘤中，每日服用NSAIDs可使结肠癌的患病风险降低63%，乳腺癌降低39%，肺癌降低36%，前列腺癌降低39%，食道癌降低73%，胃癌降低62%，卵巢癌降低47%，且用药时间越长效果越好。其中，NSAIDs对食道癌、胃癌及结肠癌的效果较好，对恶性黑色素瘤、霍奇金病及成人白血病也有保护作用。但非留体抗炎药长期应用存在疗效不满意和/或不良反应严重的问题[Arroyo Μ, Lanas A. NSAIDs-induced gastrointestinal damage. Minerva Gastroenterol Dietol 2006, 52:249-259 ；Sostres C，Gargallo C，Arroyo M，Lanas A. Adverse effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs， aspirin and coxibs) on upper gastrointestinal tract. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010,24:121-132.] 经典的非留体抗炎药长期或大量用药会对胃肠道产生副作用，给病人造成二次损害，给个人和社会带来继发性经济负担，甚至最终导致死亡的病例也不鲜见。新一代的非甾体抗炎药如昔布类药物虽然胃肠道副作用大大减轻，但是会引发心血管事件如血压升高、中风、心肌梗塞等，仍然难以满足临床要求[Scheiman J，Hindley C. Strategies to optimize treatment with NSAIDs in patients at risk for gastrointestinal and cardiovascular adverse events. Clin Ther 2010，32:667—677 ；Davies N， Reynolds J， Undeberg M， Gates B， Ohgami Y， Vega-Villa K. Minimizing risks of NSAIDs: cardiovascular, gastrointestinal and renal. Expert Rev Neurother 2006,6:1643-1655.]。因此，寻找更安全有效的具有抗肿瘤作用的非留体抗炎药物仍然是一项长期而艰巨的任务。

发明内容
为了解决现有技术存在的问题，本发明人经过大量的实验，在齐墩果酸的结构上， 引入硫化氢释放基团，合成了一系列新的化合物，有效地克服了现有技术的缺陷。根据本发明，提供具有下列通式的化合物
(式 YLXY III)
6通式 YLXY III 中，R 代表氢、乙酰基
权利要求
1.一种具有下列通式的化合物或其盐
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于其中3选自
3.根据权利要求1所述的的化合物，其特征在于所述化合物是齐墩果酸2ゴ4-(311-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)-苯氧基]乙酯，齐墩果酸3-W-(3H-l, 2- 二硫杂环 戊烯-3-硫酮-5-基)-苯氧基]丙酯，齐墩果酸4-W-(3H-l, 2- 二硫杂环戊烯-3-硫 酮-5-基)-苯氧基]丁酯。
4.一种具有下列通式的化合物或其盐
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于其中3选自
6.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于所述化合物是3-氧代齐墩果酸3-[4-(3H-l,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)-苯氧基]丙酯，3_氧代齐墩果酸4-[4- (3H-1, 2- 二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)-苯氧基]丁酯，2-羟基_3_氧代齐墩果酸3- [4- (3H-1, 2- 二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)-苯氧基]丙酯。
7.—种药物组合物，由治疗上有效剂量的权利要求1-3之一的化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。
8.—种药物组合物，由治疗上有效剂量的权利要求4-6之一的化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。
9.权利要求1所述的通式YLXYIII类化合物在制备预防和治疗炎症或炎症相关疾病及心血管、神经、呼吸、消化、血液、新陈代谢、癌症的相关疾病药物中的用途。
10.权利要求1所述的通式YLXYIV类化合物在制备预防和治疗炎症或炎症相关疾病及心血管、神经、呼吸、消化、血液、新陈代谢、癌症的相关疾病药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了一类具有新型结构化合物的制备方法及其医药用途，所述化合物包含与硫化氢有关的部分，其通常与化合物共价结合或形成盐。其结构通式或。药理学实验结果显示，上述化合物具有显著的抗炎作用及抗肿瘤作用，而且未见显著的胃肠道损伤，上述化合物可能用于制备治疗各种疾病尤其是炎症、心血管、肿瘤相关疾病的药物。此外，本发明还提供了制备这些化合物的方法。
文档编号A61P1/00GK102504005SQ201110312179
公开日2012年6月20日 申请日期2011年10月14日 优先权日2011年10月14日
发明者史方超, 成静, 敖桂珍, 盛晶晶, 绪广林, 邱婷, 郑文杰 申请人:南京师范大学