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一种n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物、其制备方法及其用途的制作方法
专利名称：一种n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物、其制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物，确切地说是一种N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物、其制备方法及其用途。
背景技术：
慢性粒细胞白血病(chronic myeloid Leukemia, CML)是一种获得性造血干细胞恶性克隆性增生疾病，由骨髓里一个干细胞DNA的后天变化引起的。干细胞DNA的这种变化给恶性细胞一个超过正常干细胞生长与存活的优势条件，结果使白细胞不可控制的生长， 如果不加治疗，会导致白细胞在浓度上的激增。每年大约有10万CML患者发病。CML在临床上可分为慢性期，加速期及急变期。病人出现急性白血病的临床及血液等表现，称之为 CML急变。多数患者生存期为3-4年，CML发生急变后预后极差。1960年，Nowell与Hungerford发现CML患者的异常白血细胞中含有一种异常的被命名为“费城”(Ph)的染色体。随后，Rowley发现Ph是由脱落下来的9号染色体上的ABL-酪氨酸激酶基因和22号染色体上的一个被命名为BCR的基因相互易位t (9 ；22) (q34；qll)而形成的。80年代，Witte等发现，这种易位形成的费城染色体上编码了一种特异的激酶基因，即BCR-ABL基因，在患者体内产生BCR-ABL激酶，这种激酶通过催化底物的磷酰化，在细胞内传递信号，激发患者髓系细胞增值，导致CML[Leukemia Research 2004， 28 (Supplementl) :29-38.]。目前，国内外有一些研究机构从事BCR-ABL酪氨酸激酶为靶的抗肿瘤药物研究， 并发明抗细胞株K562的药物，从而达到医治慢性白细胞的目的。随着对BCR-ABL融合蛋白研究的深入，BCR-ABL也成为临床治疗的重要靶标。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(STI-571) 为CML的治疗带来了革命性的进步，成为人类历史上第一个直接针对致病基因进行靶标治疗的抗肿瘤药物的成功典范，现已成为CML病人的一线治疗药物。随后又遴选出第二代抗白血病药物尼罗替尼和达沙替尼。达沙替尼是从专利W00062778报道的化合物中遴选得到的，于2006年6月经美国 FDA批准上市。在CML异种移植鼠模型中表现出强效体内活性和良好的药动学特性，其作用强度为伊马替尼的325倍。苯丙烯酸衍生物或其结构类似物普遍存在于自然界中，如咖啡酸、阿魏酸等，具有抗菌，抗病毒、抗肿瘤及抗氧化等多种药理活性；还有查尔酮[中国药物化学杂志，2010， 3(20) :161-165]、白藜芦醇(沈阳药科大学学报，2008，10 (25) :51-53)及姜黄素(医学综述，2003，9 :1-2)等，它们具有类似的苯丙烯结构，广泛存在于多种药用植物中，该类化合物具有抗肿瘤、抗HIV、抗菌、抗炎、抗溃疡等多种药理作用。姚日生和吴盛华等(中国发明专利102225925)发明了一系列苯丙烯酰胺类衍生物，且通过药理实验表明多数化合物对 K562细胞有明显的抑制作用。
发明内容
本发明旨在提供一种N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物、其制备方法及其用途，是通过药物拼合原理，将具有抗白血病活性的苯丙烯酸结构和达沙替尼中间体对接从而得到具有更高抗白血病活性的化合物。本发明解决技术问题采用如下技术方案本发明N-(2_氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于其结构由通式(I)表示
权利要求
1.一种N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于其结构由通式(I)表示
2.根据权利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于通式(I)中R1和R4为-H，R2和R3为-CH30
3.根据权利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于通式(I)中Rp R2和R4为-H，R3为-Cl或甲氧基。
4.根据权利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于通式(I)中R3和R4为-H，R1为-CH3, R2为-F。
5.根据权利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于通式(I)中R2和R3为-H，R1和R4为甲氧基。
6.根据权利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于通式(I)中R2和R3为-H，R1为-CH3, R4为-F。
7.根据权利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于通式⑴中R1和R3为-H，R2和R4同为甲氧基或者R2和R4同为-Cl。
8.根据权利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于通式(I)中RpR3和R4S-H, R2为三氟甲基或为甲氧基。
9.一种权利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物的制备方法，以取代苯甲醛为原料，包括中间体的制备、目标产物的合成以及后处理各单元过程，其特征在于所述中间体的制备是将取代苯甲醛与丙二酸按照摩尔比I : 1-2置于吡啶溶剂中，在取代苯甲醛1-2%摩尔量的哌啶存在的条件下于80-100°C下反应5-8小时得到中间体(I) 取代苯丙烯酸，然后中间体(I)与酰氯化试剂在氮气保护下按照摩尔比I : 15-20常温反应5-8小时得到中间体⑵取代苯丙烯酰氯；中间体⑵与2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺按照摩尔比1-1. 5 I置于四氢呋喃溶剂中，在与中间体(2)等摩尔量的有机碱或碳酸盐存在的条件下室温反应8-10小时；所述后处理是反应结束后蒸去反应液中的四氢呋喃，然后加入二氯甲烷和水，有机相析出固体,抽滤即得目标产物；所述取代苯甲醛的结构通式为
10.一种权利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物的用途，其特征在于在制备抗白血病活性药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物、其制备方法及其用途，其中N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物的结构通式如下其中R1、R2、R3和R4独立选自氢、氯、氟、甲基、甲氧基或三氟甲基，R1、R2、R3和R4中至少两个为氢。本发明化合物与已有抗白血病药物达沙替尼比较，对K562白血病细胞的抑制作用十分明显，适合进一步遴选其为抗白血病药物，且其合成所需条件温和，产率也较高。
文档编号A61K31/426GK102603667SQ20121003062
公开日2012年7月25日 申请日期2012年2月10日 优先权日2012年2月10日
发明者何红波, 姚日生, 邓胜松, 阮班锋, 陆小琴, 陈磊祥 申请人:合肥工业大学
产品知识
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