专利名称：布洛芬苯海拉明分散片及其制备方法
技术领域：
本发明属于药剂学领域，涉及一种药物制剂，还涉及该制剂的制备方法。
背景技术：
疼痛是许多疾病伴有的症状，也是一种具有生理-心理-社会等多重特性的疾病。 引起疼痛的原因很多，通常情况下主要由导致组织损伤的伤害性刺激引起，如刀割、棒击等机械性刺激以及电流、强酸、强碱等造成的伤害性刺激。疼痛又分为锐痛和钝痛，锐痛的痛觉较强烈，持续时间较短，例如刺痛、绞痛、烧灼痛和触电样痛等，多见于创伤、手术、炎症、 内脏损伤和恶性肿瘤等引起的疼痛；钝痛的痛觉较轻，持续时间较长，例如胀痛、闷痛、酸痛和隐痛等，多见于神经痛、慢性关节病、肌肉软组织劳损、慢性内脏炎症等引起的疼痛。睡眠是机体消除疲劳所需要的一种完全休息状态，是中枢神经系统主动产生的神经调节过程。 高质量的睡眠对人来说非常重要。睡眠障碍甚至睡眠障碍性疾患，如失眠、与呼吸相关的睡眠障碍、非呼吸障碍性白天过度嗜睡、昼夜节律紊乱所致的睡眠障碍、异态睡眠、睡眠相关的运动障碍、独立症候群等会严重影响人们的生活、学习和工作。近来有研究发现，疼痛与睡眠障碍之间相互作用、相互影响，疼痛最容易引起睡眠障碍，而睡眠障碍又会增强机体对疼痛的敏感性，从而形成一个恶性循环。布洛芬(ibuprofen)，化学名为2-(4-异丁基苯基)丙酸，具有镇痛、抗炎及解热的功效，主要通过抑制环氧酶减少前列腺素的合成，减轻因前列腺素引起的组织充血、肿胀来降低周围神经对痛觉的敏感性，可用于治疗一般感冒或流行性感冒、肌肉骨骼性疼痛以及各种慢性钝痛和各种炎症引起的中度疼痛，目前广泛应用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎等关节肿痛。苯海拉明(Diphenhydramine)，化学名为二甲氨基乙醇二苯甲醚，为Hl受体阻断剂，能降低机体对组织胺反应，消除各种过敏症状如荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎等，还有较强的中枢抑制作用和轻度的镇静、止吐作用，可用于预防晕船、晕车、晕机等晕动病。布洛芬与苯海拉明联用可治疗疼痛并伴有睡眠障碍，消除或缓解因轻、中度疼痛引起的失眠， 提高睡眠质量。目前，布洛芬苯海拉明复方制剂的剂型有液体胶囊剂和普通片剂，如美国惠氏公司的雅维液体胶囊(每颗含布洛芬200mg、盐酸苯海拉明25mg)及雅维包衣片(每片含布洛芬200mg、枸橼酸苯海拉明38mg)，印度DrReddy’ s制药公司的布洛芬枸橼酸苯海拉明片(每片含布洛芬200mg、枸橼酸苯海拉明38mg)等。但普通片剂多存在崩解慢、主药溶出慢、起效慢、生物利用度低等问题。分散片系指遇水能迅速崩解并均勻分散的片剂。其与普通片剂的主要不同点在于对崩解时限和分散均勻性有更高的要求，20 士 1°C时的崩解时限应小于3分钟，且崩解后的颗粒应能全部通过2号筛。分散片释药速度快、起效快、生物利用度高，可减轻或避免因局部药物浓度过高对胃肠黏膜的刺激等不良反应，携带、使用方便，既可口服或加水分散后吞服，也可咀嚼或含吮服用，特别适用于老人、儿童和吞咽困难的患者。但迄今为止，国内外均未见布洛芬苯海拉明分散片的研究报道，也无相关产品上市。因此，研制布洛芬苯海拉明分散片具有良好的市场前景。发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种布洛芬苯海拉明分散片，在水中能迅速崩解并均勻分散，质量稳定，口感好。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案布洛芬苯海拉明分散片，处方按质量百分比计由以下组分组成布洛芬40%、盐酸苯海拉明5%或枸橼酸苯海拉明7. 6%、填充剂30% 43%、崩解剂5% 15%、粘合剂2% 8%、表面活性剂0. 19Tl%、润滑剂1. 59Γ4%和矫味剂0. 59Γ1. 5% ；所述填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、 乳糖和甘露醇中的至少两种，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚维酮，所述粘合剂为聚维酮Κ30，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠，所述润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶，所述矫味剂为阿司帕坦和甜菊素。
填充剂更优选将微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖和甘露醇中的任意两种或三种联用，比单独使用其中的一种更能保证药片的硬度、脆碎度与崩解时间达到分散片的质量要求。
崩解剂更优选交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮联用。交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮单独使用时所得药片的崩解时间也能达到分散片的要求，但将二者按一定比例联用能达到更好的崩解效果。
羟丙甲纤维素、聚维酮Κ30和聚乙二醇都可以作为粘合剂使用，本发明更优选聚维酮Κ30。布洛芬为难溶性药物，用聚维酮Κ30水溶液作粘合剂，不但易于均勻湿润，而且能使布洛芬颗粒表面变为亲水性，有利于药物的崩解和溶出。
布洛芬为难溶性药物，对水缺乏亲合力，其孔隙不易被水所透入，加入适量的表面活性剂有助于增加片剂的润湿性，确保药片快速崩解并均勻分散。但表面活性剂选择不当时，也可能影响片剂的崩解。经考察，本发明优选表面活性剂十二烷基硫酸钠，其不仅有利于片剂的崩解和药物的溶出，而且还有着良好的润滑作用。
布洛芬有一定的辛辣味且在本发明处方中的含量较高，盐酸苯海拉明或枸橼酸苯海拉明也有一定的苦味和刺激性，在处方中加入适量的矫味剂能掩盖上述不良口味，改善口感，提高患者的服药依从性。片剂常用的矫味剂有糖精钠、阿司帕坦、甜菊素、甘草甜素、 木糖醇等。经考察，本发明的矫味剂优选阿司帕坦和甜菊素联用，口感清凉，甜味持久，热量低。
在处方中辅料组成确定的情况下，本发明对处方中辅料组分的重量配比作了进一步的筛选和优化。筛选出来的辅料组分的重量配比范围如前所述。在该配比范围内制得的布洛芬苯海拉明分散片，在水中均能迅速崩解并均勻分散，且质量稳定，口感较好。
作为一种优选的技术方案，所述布洛芬苯海拉明分散片的处方按质量百分比计可由以下组分组成布洛芬40%、枸橼酸苯海拉明7. 6%、微晶纤维素25%、甘露醇11%、交联羧甲基纤维素钠6%、聚维酮Κ30 6%、十二烷基硫酸钠0. 2%、硬脂酸镁1. 8%、微粉硅胶1%、阿司帕坦1%和甜菊素0. 4%。
作为一种优选的技术方案，所述布洛芬苯海拉明分散片的处方按质量百分比计可由以下组分组成布洛芬40%、枸橼酸苯海拉明7. 6%、微晶纤维素14%、预胶化淀粉5%、乳糖18. 8%、交联聚维酮7%、聚维酮Κ30 2. 6%、十二烷基硫酸钠0. 4%、硬脂酸镁2%、微粉硅胶1. 6%、阿司帕坦0. 6%和甜菊素0. 4%ο作为一种最佳的技术方案，所述布洛芬苯海拉明分散片的处方按质量百分比计可由以下组分组成布洛芬40%、枸橼酸苯海拉明7. 6%、微晶纤维素22%、甘露醇18. 4%、交联羧甲基纤维素钠2%、交联聚维酮4. 2%、聚维酮K30 2%、十二烷基硫酸钠0. 6%、硬脂酸镁1. 2%、 微粉硅胶0. 6%、阿司帕坦1%和甜菊素0. 4%。本发明的目的之二在于提供一种制备上述布洛芬苯海拉明分散片的方法，操作简便，成本低，产品质量稳定，适合工业化生产。为达到上述目的，本发明提供如下技术方案 所述布洛芬苯海拉明分散片的制备方法，包括以下步骤
a.将处方中各组分分别粉碎成过100目筛的细粉；将处方量的聚维酮K30用水溶解制成质量百分比浓度为2、的溶液；
b.取处方量的布洛芬、填充剂和表面活性剂，以及四分之三处方量的崩解剂和矫味剂， 混合均勻，加入质量百分比浓度为洲的聚维酮K30溶液制软材，24目筛制粒，55士5°C干燥， 24目筛整粒，得布洛芬干颗粒；
c.取处方量的盐酸苯海拉明或枸橼酸苯海拉明，以及剩余处方量的崩解剂和矫味剂， 混合均勻，得苯海拉明预混物；
d.将步骤b所得的布洛芬干颗粒与步骤C所得的苯海拉明预混物混合均勻，再加入处方量的润滑剂，混合均勻，压片，即制得布洛芬苯海拉明分散片。本发明的布洛芬苯海拉明分散片的制备方法采用湿法制粒压片法，1)由于布洛芬与盐酸苯海拉明或枸橼酸苯海拉明遇水有发生化学反应的倾向，因此本发明先将布洛芬单独制粒，再将盐酸苯海拉明或枸橼酸苯海拉明加在整粒后的干颗粒中，从而减少两种药物的直接接触，确保分散片在潮湿环境中的稳定性；2)另外，片剂中崩解剂的加入方法有内加法、外加法和内外加法三种，本发明研究发现，将崩解剂按质量比3:1内外加入时，更有利于分散片的快速崩解；3)由于布洛芬、盐酸苯海拉明或枸橼酸苯海拉明均有一定的不良口味，因此本发明中矫味剂的添加亦选择内外加法，即将矫味剂一部分在制粒前加入，另一部分在制粒后加入，从而使分散片的颗粒内外均甘甜，在口感上更易被患者接受。本发明的有益效果在于本发明提供了一种布洛芬苯海拉明分散片，选用药学上可接受的辅料并对辅料组分及其配比进行了筛选和优化，处方设计合理；同时，本发明对布洛芬苯海拉明分散片的制备方法也进行了设计和优化，操作简便，成本低廉，适用于工业化生产，所得产品质量稳定可控，外观美观，口感好，硬度合适，在20士 1°C水中3分钟内完全崩解并通过2号筛，30分钟时药物溶出度均达到85%以上，达到中国药典2010年版对分散片的质量要求，在治疗疼痛并伴有睡眠障碍方面具有良好的应用前景。本发明为“重庆市兽药工程技术研究中心”研究项目。
具体实施例方式为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例1 处方
权利要求
1.布洛芬苯海拉明分散片，其特征在于，处方按质量百分比计由以下组分组成布洛芬40%、盐酸苯海拉明5%或枸橼酸苯海拉明7. 6%、填充剂30% 43%、崩解剂5% 15%、粘合剂 2% 8%、表面活性剂0. 1% 1%、润滑剂1. 5% 4%和矫味剂0. 59Γ1. 5% ；所述填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖和甘露醇中的至少两种，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚维酮，所述粘合剂为聚维酮K30，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠，所述润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶，所述矫味剂为阿司帕坦和甜菊素。
2.根据权利要求1所述的布洛芬苯海拉明分散片，其特征在于，处方按质量百分比计由以下组分组成布洛芬40%、枸橼酸苯海拉明7. 6%、微晶纤维素25%、甘露醇11%、交联羧甲基纤维素钠6%、聚维酮K30 6%、十二烷基硫酸钠0. 2%、硬脂酸镁1. 8%、微粉硅胶1%、阿司帕坦1%和甜菊素0. 4%。
3.根据权利要求1所述的布洛芬苯海拉明分散片，其特征在于，处方按质量百分比计由以下组分组成布洛芬40%、枸橼酸苯海拉明7. 6%、微晶纤维素22%、甘露醇18. 4%、交联羧甲基纤维素钠2%、交联聚维酮4. 2%、聚维酮K30 2%、十二烷基硫酸钠0. 6%、硬脂酸镁1. 2%、 微粉硅胶0. 6%、阿司帕坦1%和甜菊素0. 4%。
4.根据权利要求1所述的布洛芬苯海拉明分散片，其特征在于，处方按质量百分比计由以下组分组成布洛芬40%、枸橼酸苯海拉明7. 6%、微晶纤维素14%、预胶化淀粉5%、乳糖18. 8%、交联聚维酮7%、聚维酮K30 2. 6%、十二烷基硫酸钠0. 4%、硬脂酸镁2%、微粉硅胶 1. 6%、阿司帕坦0. 6%和甜菊素0. 4%ο
5.权利要求1至4任一项所述的布洛芬苯海拉明分散片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤a.将处方中各组分分别粉碎成过100目筛的细粉；将处方量的聚维酮K30用水溶解制成质量百分比浓度为2、的溶液；b.取处方量的布洛芬、填充剂和表面活性剂，以及四分之三处方量的崩解剂和矫味剂， 混合均勻，加入质量百分比浓度为洲的聚维酮K30溶液制软材，24目筛制粒，55士5°C干燥， 24目筛整粒，得布洛芬干颗粒；c.取处方量的盐酸苯海拉明或枸橼酸苯海拉明，以及剩余处方量的崩解剂和矫味剂， 混合均勻，得苯海拉明预混物；d.将步骤b所得的布洛芬干颗粒与步骤C所得的苯海拉明预混物混合均勻，再加入处方量的润滑剂，混合均勻，压片，即制得布洛芬苯海拉明分散片。
全文摘要
本发明提供了一种布洛芬苯海拉明分散片，处方按质量百分比计由以下组分组成布洛芬40%、盐酸苯海拉明5%或枸橼酸苯海拉明7.6%、填充剂30%~43%、崩解剂5%~15%、粘合剂2%~8%、表面活性剂0.1%~1%、润滑剂1.5%~4%和矫味剂0.5%~1.5%；填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖和甘露醇的至少两种，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚维酮，粘合剂为聚维酮K30，表面活性剂为十二烷基硫酸钠，润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶，矫味剂为阿司帕坦和甜菊素；本发明还提供了该分散片的制备方法，操作简便，成本低廉，适用于工业化生产，所得产品质量稳定可控，外观美观，口感好，硬度合适，在20±1℃水中3分钟完全崩解并通过2号筛，30分钟时药物溶出度均达到85%以上。
文档编号A61K9/20GK102488680SQ20111043264
公开日2012年6月13日 申请日期2011年12月21日 优先权日2011年12月21日
发明者张玉洁, 罗敏, 罗永煌, 罗玲艳, 翁国媛, 陈琪 申请人:西南大学