专利名称：口腔膜制剂的制作方法
口腔膜制剂发明领域本发明涉及包含吲哚5-羟色胺受体拮抗剂(曲坦类(triptan))的口腔膜制剂、其制备和用于治疗头痛的用途。
背景技术：
药物剂型，例如口腔可溶解的膜制剂，其在口中迅速溶解，在各种各样的方面是有利的；特别是它们能帮助对有吞咽问题或患有恶心和呕吐的患者口服施用药物。对于这些患者，吞咽常规的口服施用形式例如膜包衣片往往很困难。由于膜制剂在口腔内能快速崩解，来自膜制剂的活性成分可被纳入到口腔或胃粘膜层。因此，这些膜剂可被设计为实现或支持活性成分的胃肠道或口腔吸收。头痛是所有会导致头疼痛敏感结构出现疼痛的各种病况中的常见症状。世界卫生组织(WHO)估计，20岁的成年人每天或几乎每天都会头痛。最相关的病况是偏头痛。大约 有2. 4亿人每年都会发作偏头痛，对妇女的影响是男性的3倍以上。此外，在发达国家，紧张型或“压力”头痛估计会影响三分之二的所有成年男性和80%以上的成年女性。头痛疾病可能会加重受折磨个体的重大困难和负担，包括个人痛苦、受损的生活质量和高额经济支出。几乎所有偏头痛患者和60%紧张性头痛患者的社会活动和工作能力降低。最后，应对慢性头痛的长期努力还可能使个体易于患其它疾病，例如抑郁。代表5-羟色胺(5-羟基色胺；5-HT )修饰形式的曲坦类已被开发用于治疗偏头痛。曲坦类是具有受体选择性的5-羟色胺能药物。尽管曲坦类的作用基本原理还在研究中，但是可以理解曲坦类通过存在于脑血管和三叉神经血管中的5-羟色胺5-HTlB、5-HTlD、5-HT1F抑制受体三叉神经末端的过度活动，来缓解偏头痛的各种症状。此外，它们抑制血管周围的炎症、超射线透射性和血管舒张。曲坦类目前被认为是偏头痛的标准疗法。它们以各种施用形式市售，例如包含佐米曲坦的片剂Zomig-ZMT 。由WO 2008/040534A2 了解到曲坦类的非粘膜粘附口腔膜齐U。在WO 2009/014960A1中也公开了口服曲坦类剂型。本发明的发明人现已发现，曲坦类在口腔膜剂中的化学稳定性通常是不令人满意的。特别是观察到在口腔膜剂中，曲坦类从一定程度上会降解或代谢成它们的N-氧化物或其它有害的降解产物，其是药理无效的。这些降解产物或代谢物妨碍了含曲坦类药物组合物的质量。因此，本发明的目的是提供含有曲坦类的药物组合物，特别是膜制剂，其中曲坦类具有增加的化学稳定性。发明概述本发明涉及包含药物有效量的至少一种曲坦类和至少一种含巯基还原剂的药物组合物。该含巯基的还原剂具有抗氧剂的功能，其稳定了曲坦类的化学完整性。药物组合物优选是口腔膜制剂。因此，本发明还涉及一种口腔膜制剂，其包含药物有效量的至少一种曲坦类、至少一种成膜聚合物和至少一种含巯基的还原剂。本发明特别是涉及含佐米曲坦的药物组合物，例如口腔膜制剂。
本发明基于以下发现存在至少一种含巯基还原剂时，吲哚5-羟色胺受体激动剂在药物组合物中的化学稳定性增加。这特别适用于当吲哚5-羟色胺受体激动剂存在于口腔膜制剂中时。换言之与没有含巯基还原剂的组合物相比，当存在含巯基的还原剂时，组合物中曲坦类降解产物或代谢物的总量降低。特别是与没有含巯基物质的相同曲坦类药物组合物相比，各曲坦类N-氧化物的总量降低。
N-氧化物是众所周知的曲坦类降解产物，其化学特征是都含有烷氨基。该基团氧化得到各自的N-氧化物。佐米曲坦的N-氧化物被称为“佐米曲坦N-氧化物或
(4S)-4-[[3-[2-( 二甲氧基氨基)乙基]-IH-吲哚5-基]甲基_2_噁唑烷酮(CAS No251451-30-6)”。因此，本发明涉及包含稳定的曲坦类例如稳定的佐米曲坦的药物组合物，即一种组合物，其中佐米曲坦用含巯基的还原剂稳定使不会降解成其N-氧化物。含巯基物质的稳定作用不仅会导致减少的佐米曲坦降解成N-氧化物，并且还扩至目前未知的进一步的降解产物，本发明人将其命名为“RTT 0.67”(根据其在色谱中的保留时间)。本发明还涉及稳定药物组合物中曲坦类的方法，以及含巯基还原剂用于稳定药物组合物中曲坦类的用途，特别是在药物口腔膜剂中。定义除非另有说明，在本申请全文中使用的下列术语具有指定含义本文使用的术语“崩解”如美国药典(2005 USP/NF)第701章对未包衣片所定义的，其使用摇篮组件(basket rack assembly)通过5. 5cm的距离在37°C的崩解介质中以30转/分操作。当本文讨论崩解要求时，它们优选满足前述的试验条件，pH为4. O或6. 8。如果膜剂或其它剂型被完全崩解，那么就说它是“崩解的”，在该状态下，保留在试验装置筛中或口中的任何单元残留物是没有可触及膜芯的软团或者片剂包衣或囊壳的碎片。因此，崩解不要求剂量单位或活性剂完全溶出，尽管溶解的剂量单位是典型的完全崩解。“含巯基的还原剂”指含有至少一个SH基团(巯基)并能在氧化还原(还原-氧化)反应中还原其它物质的化学物质。例子包括但不限于谷胱甘肽、半胱氨酸、甲硫氨酸、硫甘油、巯基乙酸(thiogycol acid)等。术语“曲坦类”和“吲哚5-羟色胺受体激动剂”可交换使用，指能结合5-HT1B受体、5-HT1D受体和5-HT1F受体中的一个或多个，并影响脑血管收缩和/或抑制促炎性神经肽释放的物质。吲哚5-羟色胺受体激动剂包含吲哚-3-烷基胺结构。此类化合物的代表有例如阿莫曲坦、依来曲普坦、夫罗曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、舒马曲坦或佐米曲坦。用于活性成分的术语“稳定性”是药物组合物中的活性成分(本文为曲坦类化合物)保持制定规格(established specification)的能力，即维持其再测试或有效期期间的特性、强度、质量和纯度。当用于本发明时，稳定性用最终药物组合物(药物产品)的加速稳定性研究评估，即，使得药物组合物在60°C下经受15天以上的应力状态。 在本发明上下文中的术语“降解产物”可与曲坦类的“代谢物”交换使用，是指曲坦类随时间和/或因例如光、温度、pH、水或与组合物中任何其它化合物反应引起的变化而产生的任意分子化合物。该变化可因含曲坦类组合物的制造和/或贮存或代谢(例如脱酰胺化、氧化、聚合、蛋白水解)出现。本文使用的“抗氧剂”或“抗氧化剂”是指能减缓或防止其它分子氧化的任意分子。“头痛”是指涉及头的疼痛敏感结构的任意类型的疼痛。“头痛”特别包括偏头痛、丛发性头痛、反弹性头痛和偏头痛持续状态。“偏头痛”是指以异常严重的、单侧的、悸动的头痛为特征的一组头痛，通常持续4小时至72小时，并且往往包括下列症状中的一种或多种恶心、呕吐、对光或声敏感。术语“治疗”或“治疗疼痛”是指对个体施用所关注物质，其中该物质缓解、减少、缓和或防止患病受试者(特别是人类)的任何病理或疾病。因此，术语“治疗”包括疾病的预防和防止。术语“药学上可接受的盐”用来描述其中阴离子(或阳离子)不会明显有助于盐的毒性或生理活性的那些盐，因此，它们是涉及化合物碱基的药理等价物。用于成盐的药学上可接受的酸的例子包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、扁桃酸、富马酸、琥珀酸、磷酸、硝酸、马来酸、粘酸、羟乙磺酸、棕榈酸、鞣酸等。药理成分活性盐的结合可以是游离酸、碱或作为具有阴离子官能基的盐，例如酒石酸氢盐、马来酸盐、柠檬酸盐、氯化物、溴化物、乙酸盐和硫酸盐。官能基的来源可以是天然的或合成的。·“药学上可接受的载体”或“合适的载体”是指本领域常规用于促进物质的贮存、施用和/或治愈效果的载体。“治疗有效剂量”、“治疗有效量”或“有效量”是指可用来治疗偏头痛、丛发性头痛、头痛或高原病的活性成分的量。本文使用的“Tmax”意指达到最大观察血浆浓度的时间。术语“非粘膜粘附”或“非粘膜粘附剂型”意指作为完整的膜剂或崩解的膜剂残留物不会粘附到口腔粘膜表面的剂型。术语“膜”涉及任何二维的层状或平面结构。“膜制剂”是任何能形成膜的组合物。膜可通过各种方法由膜制剂制得，包括干燥或固化。“成膜聚合物”是指通过蒸发溶剂或载体和/或通过固化聚合物能形成连续膜的聚合物。 本文使用的术语“增塑剂”意指对膜具有增塑作用的组分或组合混合物。除非另有规定，本文使用的术语“wt. %”是指占最终(干燥)药品(与用于提供最终药品的组合物相对)的重量相对量。其是指各组分占总干燥重量的百分比。发明详述如上文所述的，本发明涉及含曲坦类的药物组合物，其曲坦类的稳定性增加，即曲坦类降解产物的含量减少。由于含巯基物质的存在，曲坦类的稳定性增加。在本发明的一个实施方式中，含巯基物质在药物组合物中的浓度为约O. 01至约7wt%。优选地，含巯基物质以O. 07至6wt%存在。在更加优选的实施方式中，含巯基还原剂的浓度为O. 2至I. 0wt%。在一个实施方式中，浓度不超过O. 5wt%。根据本发明，曲坦类降解产物占初始曲坦类总量的相对量可减小到最大为约1%，即至少99%曲坦类可被回收。这适用于药物组合物进行了“应力试验”后，即加速稳定性研究(在60°C贮存15天；如下文实施例I所示例的)。在本发明的一个优选实施方式中，应力试验后曲坦类降解产物在药物组合物中的相对量最大为O. 9%或者甚至是O. 8%。在最优选的实施方式中，降解产物的量低于O. 75% (所有这些数据都涉及应力试验后降解产物的评估)。如上所述的，通过本发明实现的增加的稳定性特别是涉及曲坦类的N-氧化物。因此，本发明提供了一种药物组合物，优选一种口腔膜剂，其含有最大为1%的曲坦类N-氧化物，特别是最大为O. 8%，更优选最大为O. 5%，最优选最大为O. 2%的曲坦类N-氧化物。根据本发明，用于药物组合物中的曲坦类可为但不限于下列式I吲哚5-羟色胺受体激动剂
权利要求
1.药物组合物，包含至少一种曲坦类和至少一种含巯基还原剂。
2.权利要求I所述的药物组合物，其中所述含巯基还原剂以O.Ol至约7wt%的浓度、优选O. 07至6. 0wt%的浓度、最优选O. 2至I. 0wt%的浓度存在。
3.权利要求I或2所述的药物组合物，其中在将药物组合物进行加速稳定性试验(在60° C贮存15天)后，所述组合物包含不超过约I. Owt. %、优选不超过O. 9wt%、最优选不超过O. 8wt%的曲坦类降解产物。
4.上述任一项权利要求所述的药物组合物，其中在将药物组合物进行加速稳定性试验(在60° C贮存15天)后，所述组合物包含不超过约I. Owt. %、优选不超过O. 8wt%、最优选低于O. 5wt%的曲坦类N-氧化物。
5.上述任一项权利要求所述的药物组合物，其中所述含巯基还原剂与曲坦类的比例不大于2:1，特别是不大于I: I,优选不大于O. 5:1，最优选不大于O. 1:1。
6.上述任一项权利要求所述的药物组合物，其中所述含巯基还原剂选自谷胱甘肽、L-半胱氨酸、二硫苏糖醇、甲硫氨酸、硫甘油、巯基乙酸或其药学上可接受的盐。
7.上述任一项权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物包含特定比例的下列组分 a)20至75wt. %,优选30至55wt. %成膜聚合物； b)O. 02至7wt. %，优选O. 07至6wt. %含巯基的还原剂，和 c)2至35wt. %,优选5至20wt. %活性成分。
8.上述任一项权利要求所述的药物组合物，其中所述曲坦类具有如下的式I: 其中R1是 其中Y是 或者5-或6-元环烷基，其中在一些实施方式中，I、2或3个CH2基团被O、S或NH代替，其环烷基在一些实施方式中将被桥氧基取代； X是H、C1-3-焼基、C1-3-焼氧基、齒素、CF3、NO2或NH2 ；R3是H或Cl_3_烧基； R4是H、C1-6-烷基或C3-6-链烯基； R5是H、C1-3-烷基、C3-6-链烯基、芳基、C1-4-亚烷基或C5-7-环烷基； R4和R5 一起形成基团(CR3)s，其中s=2、3、4、5或6 ; Z是C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C1-4-亚烷基或C5-7-环烷基、芳基或杂芳基， 或者Z是
9.上述任一项权利要求所述的药物组合物，其中所述曲坦类选自佐米曲坦、舒马曲坦、利扎曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、依来曲普坦、夫罗曲坦、阿维曲坦或多尼曲坦。
10.上述任一项权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口腔膜剂。
11.权利要求9所述的药物组合物，其中所述膜剂含有成膜聚合物，所述成膜聚合物为水溶性聚合物，优选聚乙烯醇，更优选20-400KDa且水解度为85至90%的聚乙烯醇，最优选Mowiol 4-88ο
12.权利要求9或10所述的药物组合物，其中所述制剂包含至少一种增塑剂。
13.权利要求11所述的药物组合物，其中所述增塑剂是聚乙二醇聚合物(PEG)，更优选是至少一种固体PEG和至少一种液体PEG (二者均在室温下)的组合，最优选是分子量为3000至6000Da的PEG和分子量为250至IOOODa的PEG的组合，尤其是PEG 400和PEG4000的组合。
14.含巯基还原剂用于稳定药物组合物中的曲坦类的用途。
全文摘要
包含至少一种曲坦类和至少一种含巯基还原剂的药物组合物。
文档编号A61K47/20GK102946856SQ201180023744
公开日2013年2月27日 申请日期2011年4月5日 优先权日2010年4月6日
发明者A·布赖滕巴驰, N·施维尔 申请人:兰伯泰克有限公司