专利名称：新的取代的哌啶及其制备方法和作为胆甾醇合成抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的取代的哌啶化合物，这类化合物能在哺乳动物和真菌中抑制胆甾醇的合成。
在美国及大多数西方国家，血管疾病因对大脑、肾、肢和其它重要器官的作用，所以是发病和死亡的主要起因。在这方面，对于动脉硬化、动脉粥样硬化和脂沉积症(均与胆甾醇有关)已经知道不少。具体地说，有证据证明，在高血清胆甾醇和动脉粥样硬化发生率及其并发症之间有着互补关系。近年来，人们对降低血清胆甾醇含量特别关注。但是，某些研究表明，既使节制饮食，在血浆胆甾醇中胆甾醇也仅降低10-15%。所以，已经知道，进一步降低血清胆甾醇将需要其它理疗措施，包括生理抑制体内胆甾醇的合成。
胆甾醇的酶催化生物合成是一个复杂的过程，要求总共25个反应步骤。反应途径可分为三步(1)乙酸转化为甲瓦龙酸;(2)甲瓦龙酸转化为角鲨烯;和(3)角鲨烯转化为胆甾醇。在胆甾醇生物合成的最后一步，通过氧化反应，即由角鲨烯单氧化酶(亦称作角鲨烯环氧化酶)的催化反应，角鲨烯转化为角鲨烯2，3-环氧化物。然后，角鲨烯2，3-环氧化物环化成羊毛甾醇，即形成的第一种甾醇。
2，3-环氧角鲨烯环化为羊毛甾醇是动物中生物合成胆甾醇的关键反应。反应是由微粒体(microsomal)酶2，3-环氧角鲨烯羊毛甾醇-环化酶催化的〔见Taqlor，Frederick k.，Kandustch，AndrewA.，Gaqen，Apurba k.，Nelson James A.，Nelson，Sharon S.，Phirwa，Seloka，和Spencer，Thomas A.，著的“24，25-Epoxysterol Metabolism in Cultured Mammalian Cells and Repression of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Ruductase”，《生物化学杂志》，261，15039-15044(1986)〕。
另外，近来报道，某些化合物(如烯丙基胺)起着真菌角鲨烯环选化酶有效抑制的作用。在整个世界，发现了真菌感染(海藻糖)。只有一少部分结构类化合物目前能满足现代化学疗法的治疗需要，因此，开发出新的活性物质类具有很主要的治疗重要性〔见Stutz，Anton著的“Allylamine Derivatives-A New Class of Active Substonce in Antifungal Chemotherapy”，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，26(1987)320-328〕本发明的化合物作为动物内角鲨烯环氧化酶抑制剂，据信通过抑制胆甾醇合成，能有效地治疗真菌感染。
本发明涉及以下通式A的化合物及其药用盐
其中Y是-A-(Alk1)-D-(Alk2)-E-(Alk3)-CH3，式中A是-CH2-，
;D和E分别相互无关地是-CH2，
，
或一直键，条件是当D是选自
基的部分时，E不能是选自相同基团的部分，当D是选自
或
部分时，E不能是选自相同基团的部分;而且，当A是-CH(CF3)时，D和/或E不能是选自
，
基团的部分;(Alk1)，(Alk2)和(Alk3)分别相互无关地是含0-5个碳原子、选择取代有1～3个甲基的直链亚烷基部分，条件是(Alk2)不能是有0个碳原子;或者，(Alk1)，(Alk2)和(Alk3)各相互无关地是含有2-6个碳原子的直链亚烷基部分、具有1～2个双键的直链烯基部分，且这些部分可选择取代有1～3个甲基;R1是下式基团
且位于哌啶环3-或4-位，其中R3是(C1-C4)低级烷基，R4和R5分别相互无关地是氢或(C1-C4)低级烷基，且n是0或整数1-3;R2是氢，羟基或(C1-C3)低级烷基;且R′，R″和R′′′分别相互无关地是氢或(C1-C4)低级烷基。
本发明的优选方案是其中R1是下式基团的化合物
在本申请中所用的术语(a)亚烷基指的是亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基和亚己基;
(b)亚烯基指的是沿其链上具有1或2个双键的上述亚烷基;
(c)(C1-C3)低级烷基指的是甲基，乙基，丙基，异丙基;
(d)(C1-C4)低级烷基指的是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基和叔丁基。
还有，在本申请中所用的、R2表示的取代基除了不能在由R1占据的位置外，可以是在哌啶环的2-6位的任何位置上。在哌啶环上可具有3个以下的这样的独立的取代基(其中取代基不为氢)。
一般来说，本发明的化合物是按以下方法制备的。所有本发明最终产物的合成都是从以下详细介绍的中间体A的合成开始的。
制备3-和4-取代的哌啶中间体反应方案A所示的中间体A(其中R1和R2定义如上)可按以下方法制备。
反应方案A
首先，进行Wittig反应，其中合适的膦酸烷基酯1(式中n是0或整数1-3，且R3是(C1-C4)低级烷基)与3-或4-哌啶酮反应成中间体-取代的哌啶3。化合物1和2既可以是市售品，也可以通过本领域公知的技术容易地制备。
哌啶2在N-位上有一保护基(PG)。合适的保护基是本领域公知的，包括但不限于苄基、苄氧基、对甲氧基苄基、以及其它保护基。应选择膦酸烷基酯1，以便R3和n具有与最终产物中所需定义相同的定义。不用说，尽管由结构式1表示的膦酸烷基酯是三乙基酯，但也可以使用其它烷基酯，如甲基、丙基或异丙基酯，而且不应受此限制。
将膦酸烷基酯1溶解在四氢呋喃(THF)之类的无水质子惰性溶剂中，溶剂中加入了约等摩尔量的正丁基锂的己烷溶液或类似的碱试剂，温度为低温(-78℃)。以与膦酸烷基酯1约等摩尔比，往反应混合物中滴加合适的哌啶酮2的四氢呋喃溶液。选择哌啶酮2，以便羰基氧的位置与最终产物所需的取代位置相同，即3-或4-位。使反应升到室温，且最好在氩之类的惰性气氛下进行。中间体3可从溶液中分离出，并用本领域公知的技术纯化。例如，可以用氯化铵的饱和溶液稀释反应混合物，用10%氢氧化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，和蒸发，得到一种粗油。粗油可通过本领域公知的技术(如色谱法)纯化。
然后，按后面两步将纯化的中间体-取代的哌啶3还原成中间体A(其中R1定义如上)。该还原反应取得三个结果键合到哌啶上的碳双键被氢化;端酯被还原成-CH2OH;和从哌啶环的氮上裂解保护基。中间体3先通过用盐酸的甲醇饱和溶液处理转化成相应的酸加成盐，然后例如除去溶剂。还原反应是按本领域公知的技术进行的。例如，将残余物溶于无水乙醇中，然后转移到Parr氢化烧瓶中。加入催化量的10%钯(Pd/C)并将容器充入氢气达50psi。摇动几小时之后，例如通过C-盐过滤出催化剂，并真空除掉溶剂。除去溶剂之后，残余物用10%氢氧化钠溶液中和。
所得产物用本领域公知的技术萃取。例如，用乙醚萃取水相，萃取液用硫酸镁干燥。真空脱除溶剂之后得到一种油，然后将该油溶解在无水四氢呋喃中，并用过量氢化铝锂(LAH)处理。通过本领域公知的技术将反应急冷(例如按Fieser & Fieser第一卷584页介绍的方法)，除掉溶剂后得到的油用本领域公知的技术纯化。例如，采用硅胶色谱法，使用25%乙酸乙酯∶己烷溶液，然后用20%甲醇∶氯仿溶液作洗脱液纯化这种油。浓缩甲醇∶氯仿组分得到所需产物-中间体A。
反应方案Ⅰ按照以下反应方案，可制备按照式Ⅰ的化合物。
式Ⅰ是式A中D是
、A是-CH2-或
、Alk3是0个碳原子的亚烷基部分、Alk1和Alk2以及R″按式A中定义且E是一直键的代表。
反应的第一步是用式Ⅰ表示的溴代烷基酯化合物使哌啶中间体AN-烷基化。尽管这里使用的是溴(Br)，不用说也可以使用氯代烷基酯化合物。中间体A被上述定义的R1和R2所取代。除了乙基(Et)酯外，也可以使用其它酯，如甲基、正丙基或异丙基酯。
合适的原料化合物是溴代烷基酯1(其中A和Alk1具有与最终产物所需定义相同的定义)和中间体A(其中R1和R2具有与最终产物(式Ⅰ)中所需定义相同的定义)。化合物1既可以是市售品，也可以通过本领域公知的技术容易地制备。
烷基化反应可通过本领域公知的技术进行。溴代烷基酯1和中间体A一般是以1∶2的摩尔比在一溶剂(如苯)中混合，然后在一惰性气氛下回流加热反应混合物约16小时。另外溴代烷基酯1、中间体A和三乙胺也可以等摩尔量混合。然后，从反应混合物回收中间体Ⅰ，并通过本领域公知的技术纯化。例如，将反应混合物减压浓缩，然后溶于乙醚，并过滤，得到所示的中间体Ⅰ，后者可通过闪蒸色谱法纯化。
反应方案的第二步是中间体Ⅰ和结构式2所示的取代的胺之间的酰胺化反应。化合物2既可以是市售品，也可以通过本领域公知的技术容易地制备。所选的取代的胺2是其中R″和Alk2具有与式Ⅰ表示的最终产物中R″和Alk2相同的定义。在2-羟基吡啶存在下，取代的胺2和中间体Ⅰ以1∶1-2∶1的摩尔比接触，并于约60℃加热几小时。将溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，和减压浓缩。最终产物进一步用本领域公知的色谱技术(如闪蒸色谱法)纯化。
反应方案Ⅱ上述制备和定义的按照式Ⅰ的酰胺可还原成相应的胺(如以下式Ⅱ所示)
E是一直键、(Alk3)是0个碳原子的亚烷基部分且Alk1、Alk2、R1、R2和R″按式Ⅰ中定义的代表。
将按反应方案Ⅰ的方法制得的酰胺溶解在四氢呋喃中。溶液冷却到约10℃，并加入一种还原剂，如氢化铝锂(LAH)。举例来说，在室温下搅拌反应混合物过夜，然后加热回流。
然后，将溶液冷却到室温，用本领域公知的技术(如Fieser & Fieser，Supra介绍的方法)急冷，和除掉溶剂。所得油用本领域公知的方法纯化。将所得油溶解在乙醚中，过滤和用无水盐酸处理。过滤所得沉淀，举例来说，在乙酸乙酯/异丙醇中重结晶，得到按照式Ⅱ的最终产物。
反应方案Ⅲ另外，上述制备和定义的按照式Ⅰ的酰胺也可转化成相应的按照式Ⅲ的脒。
式Ⅲ是式A中
、A是-CH2-或
、Alk3是0个碳原子的亚烷基部分、E是一直键且Alk1、Alk2、R1R2和R″按式A定义的代表。
使式Ⅰ的酰胺与四氟硼酸三乙氧鎓(Et3OBF4)反应，然后加入结构式R′′′-NH2的胺。选择这样的胺，以便R′′′具有与最终产物中所需的R′′′定义相同的定义。
将按照反应方案Ⅰ制得的酰胺溶于二氯甲烷中，并用约等摩尔量的四氟硼酸三乙氧鎓处理，然后加入过量的所需取代的胺。反应在室温下搅拌过夜，然后将反应混合物回流加热。
然后，将溶液冷却到室温，用氢氧化钠急冷，萃取到有机溶剂中，用干燥剂(如硫酸镁)干燥，并减压浓缩。所得油可用本领域公知的方法纯化。将所得油溶于乙醚中，过滤和用无水盐酸处理。过滤所得沉淀，例如在乙酸乙酯/异丙醇中重结晶，得到按照式Ⅲ的最终产物。
反应方案Ⅳ按照以下反应方案制备式Ⅳ的脒。式Ⅳ是式A中D是
A是-CH2-或
，Alk3是0个碳原子的烷基部分，E是一直键且Alk1，Alk2，R1，R2和R″按式A中定义的代表。
反应顺序的第一步是进行烷基腈1转化为亚胺酯3的Pinner反应，其中Alk2的定义与最终产品中所需的定义相同。化合物1既可以是市售品，也可通过本领域公知的技术容易地制备。烷基腈1和合适的醇(如甲醇2)以约等摩尔量在溶剂中(如乙醚)混合并冷却到0℃，然后用盐酸饱和和在0℃-室温下搅拌过夜。亚胺酯3减压浓缩，并通过标准技术如乙醚中研制、过滤和风干进行纯化。然后，在脒形成反应中，使所得盐与等摩尔量的中间体Ⅱ表示的合适的N-取代的烷基胺哌啶反应。
中间体Ⅱ可按以下方法制备反应方案ⅣA
选择中间体A，以便R1和R2具有与最终产物中所需定义相同的定义;选择溴代烷基氰化合物1′，以便A和(Alk1)的定义与最终产物中所需的定义相同。化合物1′既可以是市售品，也可通过本领域公知的技术容易地制备。在一惰性溶剂(如甲苯)中，反应物与催化量的碘化钠混合并回流加热。烷基氰哌啶产物2′通过分配在乙醚和碳酸氢钠之间而分离。
然后，将烷基氰哌啶2′逐滴与约等摩尔量的氢化铝锂粉的四氢呋喃液混合。在室温下，反应搅拌过夜，用水和氢氧化钠急冷，过滤，水洗，和硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到中间体Ⅱ。
然后，使中间体Ⅱ和亚胺酯盐酸化物3以等摩尔量混合，并于室温下静置过夜。可通过标准技术，如用乙酸乙酯/异丙醇重结晶纯化式Ⅳ的产物，从而得到最终产物。
反应方案Ⅴ上述制备和定义的式Ⅳ的脒可通过用氢氧化钠水溶液处理而水解，形成按照式Ⅴ的酰胺。
Alk3是0个碳原子的亚烷基部分、E是一直键和Alk1、Alk2、R1、R2和R″按式A定义的代表。式Ⅴ的最终产物(作为其盐酸化物)可通过过滤而收集并风干。
反应方案Ⅵ上述制备和定义的式Ⅴ的酰胺可以用烷基化剂处理(例如四氟硼酸三乙氧鎓)，然后引入过量的取代胺H2NR′′′，以形成按照式Ⅵ的取代的脒。
式Ⅵ是式A中D是-N-C-、A是-CH2-或-CH-、Alk3是0个碳原子的亚烷基部分、E是一直键且Alk1、Alk2、R1、R2和R″按式A定义的代表。选择胺H2NR′′′，以便R′′′的定义与最终产物中所需的定义相同。可通过本领域公知的技术纯化按照式Ⅵ的最终产物。将所得油溶于乙醚，过滤和用无水盐酸处理。过滤所得沉淀，并在例如乙酸乙酯/异丙醇中重结晶，以得到按照式Ⅵ的最终产物。
除了上述方法之外，其中烷基侧链可包括胺和酰胺、或胺和脒、或酰胺和脒的配合物化合物可通过以下反应方案制备。
反应方案Ⅶ按照反应方案Ⅶ，可制备式Ⅶ的化合物。式Ⅶ是式A中A为-CH2-或
、D为
、E为
且Alk1、Alk2、Alk3、R″、R′、R1和R2按上式A定义的代表。
按以上反应方案Ⅰ中详细说明的方法制备中间体Ⅰ。然后，在2-羟基吡啶存在下，使中间体Ⅰ与二胺1以约1∶1-1∶2的摩尔比接触。二胺化合物1既可以是市售品，也可通过本领域公知的方法容易地制备。选择这样的二胺化合物1，以便R′、R″、Alk2和Alk3的定义与式Ⅶ表示的最终产物中所需的定义相同。然后，将反应物加热到约60℃。
所得式Ⅶ化合物可通过本领域公知的方法萃取和纯化。所得油可溶于乙醚中，过滤和用无水盐酸处理。过滤所得沉淀物，并在例如乙酸乙酯/异丙醇中重结晶，以得到按照式Ⅶ的最终产物。
反应方案Ⅷ上述制备和定义的化合物用烷基化剂(如四氟硼酸三乙氧鎓)进一步处理，然后引入过量的取代胺H2NR′′′，结果得到按照式Ⅷ的化合物
式Ⅷ是式A中A为-CH2-或
，
，E为
且Alk1，Alk3，Alk3，R′，R″，R1和R2按式A定义的代表。
选择这样的胺H2NR′′′，以便R′′′的定义与最终产物所需的R′′′的定义相同。将按照反应方案Ⅶ制备的酰胺溶于二氯甲烷，并用约等摩尔量的四氟硼酸三乙氧鎓处理，然后加入过量的所需取代的胺。按照式Ⅷ的最终产物可通过本领域公知的方法纯化。反应在室温下搅拌过夜，然后将反应回流加热。之后，将溶液冷却到室温，用氢氧化钠水溶液急冷，萃取到有机溶剂中，用硫酸镁之类的干燥剂干燥，并减压浓缩。所得油可通过本领域公知的方法纯化。然后，将油溶于乙醚中，过滤，和用无水盐酸处理。过滤所得沉淀物，并在例如乙酸乙酯/异丙醇中重结晶，得到按照式Ⅷ的最终产物。
成式Ⅻ的化合物。
式Ⅻ是式A
，E是
，A是-CH2-或
，Alk3是0个碳原子的亚烷基部分，且Alk1，Alk2，R1，R2和R″按式A定义的代表。
选择这样的胺，以便R′′′的定义与最终产物中所需的定义相同。将按照反应方案Ⅺ制备的酰胺溶于二氯甲烷，用约等摩尔量的四氟硼酸三乙氧鎓处理，然后加入过量的所需取代的胺。典型地，反应在室温下搅拌过夜，然后将反应混合物加热回流。然后，将溶液冷却到室温，用氢氧化钠溶液急冷，用干燥剂(如硫酸镁)干燥，和减压浓缩。
所得油可通过本领域公知的技术纯化。将所得油溶于乙醚中，过滤，和用无水盐酸处理。过滤所得沉淀物，在乙酸乙酯/异丙醇中重结晶，得到式Ⅻ的最终产物。
反应方案Ⅸ按照式Ⅸ的化合物可通过以下方法制备。式Ⅸ是式A中A为-CH2-或
，D为
，E为
且Alk1，Alk2，Alk3，R′，R″，R1和R2按式A中定义的代表。
得到式Ⅹ化合物。
式Ⅹ是式A中A是-CH2-或
、D是
，E是
且Alk1，Alk2，Alk3，R′，R″，R′′′，R1和R2按上式A定义的代表。选择这样的胺，以便R′′′具有与最终产物中所需的R′′′相同的定义。将按照反应方案Ⅸ制得的酰胺溶于二氯甲烷，并用约等摩尔量的四氟硼酸三乙氧鎓处理，然后加入过量的所需取代的胺。按照式Ⅹ的最终产物可通过本领域公知技术纯化。
类似地，可按以下方法制备本发明的其它配合物化合物。
反应方案Ⅺ可通过以下反应方案Ⅺ的工序制备式Ⅺ化合物。式Ⅺ是式A中A为
或-CH2-，D为
，E为
，Alk1
反应方案Ⅸ的第一步是用溴代烷基酯1N-烷基化由中间体Ⅱ表示的N-取代的哌啶(制于反应方案ⅣA)。合适的原料是其中Alk2与最终产物所需的Alk2定义相同的溴代烷基酯1，和其中R′，A和Alk1的定义与最终产物中所需定义相同的取代的哌啶(中间体Ⅱ)。溴代烷基酯1既可以是市售品，也可以通过本领域公知的技术容易地制备。
烷基化反应可利用本领域公知的技术实现。典型地，溴代烷基酯1和中间体Ⅱ以约1∶2的摩尔比，在一溶剂(如苯)中混合，反应混合物在惰性气氮下回流加热几小时。另外，溴代烷基酯1，中间体Ⅱ和三乙胺可以等摩尔量混合。中间体Ⅲ从反应混合物中回收，并用本领域公知的方法纯化。例如，将反应混合物减压浓缩，然后溶于乙醇，和过滤，得到所示的中间体Ⅲ。
反应的第二步是在结构式2所示的取代的胺与中间体Ⅲ之间进行酰胺化反应。所选的取代的胺2是其中R″和Alk3的定义与最终产物(由式Ⅸ表示)中所需的定义相同的胺。取代的胺2既可以是市售品，也可以通过本领域公知方法容易地制备。在2-羟基吡啶存在下，取代的胺2和中间体Ⅲ以约1∶1-2∶1摩尔比接触，并于60℃加热几小时。所得产物可通过本领域公知的方法萃取和纯化。将溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥和减压浓缩。最终产物进一步用本领域公知的色谱技术(如闪蒸色谱法)纯化。
反应方案Ⅹ上述制备和定义的式Ⅳ化合物可转化成相应的脒，即使式Ⅳ化合物与四氟硼酸三乙氧鎓反应，再与结构式R′′′-NH2胺反应，Alk2，Alk3，R′，R″，R1和R2按上式A定义的代表。
反应的第一步是用溴代烷基酯1N-烷基化适当取代的胺2。合适的原料是其中Alk2的定义与最终产物所需定义相同的溴代烷基酯，和其中R′和Alk3与最终产物中所需定义相同的取代的烷基胺2。化合物1和2既可以是市售品，也可通过本领域公知的方法容易地制备。烷基化反应可通过本领域公知技术实现。典型的是在溶剂中(如苯)，使溴代烷基酯1和取代的胺2以约1∶2的摩尔比混合，并将反应混合物在惰性气氛下回流加热几小时。另外，溴代烷基酯1，取代的烷基胺2和三乙胺可以等摩尔量混合。然后，烷基胺酯3从反应混合物中取出，并用本领域公知的方法纯化。例如，将反应混合物减压浓缩，然后溶于乙醚中并过滤，得到所示的烷基胺酯3。
反应方案的第二步是在烷基胺酯3和中间体Ⅱ之间进行酰胺化反应。所选择的中间体Ⅱ(由反应方案Ⅳ得到)是其中R1，R2，R″和Alk1的定义与最终产物(由式Ⅺ表示)中所需定义相同的中间体Ⅱ。在2-羟基吡啶存在下，使中间体Ⅱ和烷基胺酯3以1∶1-2∶1的摩尔比接触，并于60℃加热约72小时，得到式Ⅺ的化合物。
最终产物可按照本领域公知的方法萃取和纯化。将溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，和减压浓缩。最终产物进一步用本领域公知的色谱技术(如闪蒸色谱法)纯化。
反应方案Ⅻ上述制备和定义的式Ⅺ酰胺可与结构式H2NR″的胺反应，形可按照以下反应方案制备式ⅩⅢ和Ⅺ化合物。
反应方案ⅩⅢ按照以下方法制备式ⅩⅢ的混合型胺和酰胺。式ⅩⅢ是式A中A是-CH2-或
，D是
，E是
且Alk1，Alk2，Alk3，R′，R″，R1和R2按上式A中定义的代表。
反应的第一步是用氨基醇1酰胺化酰氯2。选择酰氯2和氨基醇1，以便R″，Alk2和Alk3具有与最终产物中所需定义相同的定义。化合物1和2既可以是市售品，也可以通过本领域公知的技术容易地制备。在存在1当量三乙胺的条件下，在0-10℃二氯甲烷中，在惰性气氛下，使反应物以约等摩尔量混合。然后，从反应混合物中回收所得产物3，并用本领域公知的方法(如闪蒸色谱法)纯化。
反应方案的第二步是通过本领域公知的技术，使醇30-甲苯磺酰化，得到甲苯磺酰酯。
反应方案的第三步是用反应方案ⅣA得到的中间体Ⅱ，使甲苯磺酸酯N-烷基化。选择这样的中间体Ⅱ，以便R1，R2，A，Alk1和R′具有与最终产物中所需定义相同的定义。在一溶剂(如苯)中，使反应物以约1∶1-1∶2的摩尔比混合，在惰性气氛下，反应混合物回流加热约16小时。所得产物可通过本领域公知的方法纯化。将所得油溶于乙醚，用氢氧化钠溶液洗涤，过滤，和用无水盐酸处理。过滤所得的沉淀物，并在例如乙酸乙酯/异丙醇中重结晶，得到盐酸化物形式的式ⅩⅢ的最终产物。
反应方案ⅩⅣ可将以上定义和制备的式ⅩⅢ化合物与四氟硼酸三乙氧鎓和结构式H2NR′′′的胺反应，形成式ⅩⅣ的化合物。
式ⅩⅣ是式A中A为-CH2-或
，D为
且E为
，Alk1，Alk2，Alk3，R1，R2，R′，R″和R′′′定义如上的代表。选择这样的胺H2NR′′′，以便R′′′与最终产物(由式ⅩⅣ表示)所需的R′′′定义相同。
将反应方案ⅩⅢ制得的酰胺溶于二氯甲烷，并用约等摩尔量的四氟硼酸三乙氧鎓处理，然后加入过量的所需取代的胺。反应在室温下搅拌过夜，然后将反应混合物加热回流。
所得产物可通过本领域公知的技术萃取和纯化。然台，将溶液冷却到室温，用氢氧化钠急冷，用干燥剂(如硫酸镁)干燥，和减压浓缩。所得油可溶于乙醚，过滤和用无水盐酸处理。过滤所得沉淀物，并于乙酸乙酯/异丙醇中重结晶，得到式ⅩⅣ的最终产物。
反应方案ⅩⅤ可按照以下反应方案制备式ⅩⅤ的化合物。式ⅩⅤ是式A中A为
，D和E均为直键，Alk1，Alk2和Alk3由AlkX
反应方案的第一步是在烷基氰化物1和合适的醇(如甲醇2)之间进行Pinner反应。合适的原料是其中AlkX具有与最终产物中所需定义相同的定义。化合物1既可以是市售品，也可以通过本领域公知的技术，从易得原料制备。
可利用本领域公知的技术进行Pinner反应。典型地，使约等摩尔量的烷基氰化物1和合适的醇2在一溶剂(如乙醚)中接触。将反应物混合并冷却到约0℃，然后加入酸(如盐酸)直至饱和。反应混合物搅拌过夜。
借助于上述反应得到的亚胺酯盐酸3可从反应混合物回收，并通过本领域公知的技术纯化。例如，减压浓缩所得沉淀物，用乙醚研制，过滤和风干，得到亚胺酯3盐酸盐。
反应方案的第二步是进行酰胺化反应。上述产物在甲醇中与约等摩尔量的中间体A(由反应方案A得到)混合，并在室温下静置过夜。
可回收最终产物，并通过本领域公知的方法纯化。例如，将反应混合物减压浓缩，用乙醚研制，通过真空过滤收集所得固体产物，用乙醚洗涤和风干，得到式ⅩⅤ的最终产物。
反应方案ⅩⅥ可按照以下方法制备式ⅩⅥ的化合物。式ⅩⅥ是式A中A为-CHX(式中X为氢或-CH3)且D和E为直链的代表。
中间体A是按照上述反应方案A中详细介绍的方法制备的。选择这样的中间体A，以便R1和R2具有与最终产物中所需定义相同的定义。选择这样的醛或酮1，以便X，Alk1，Alk2和Alk3具有与最终产物中所需定义相同的定义。化合物1既可以是市售品，也可以通过本领域公知的方法，用易得原料制备。
在甲醇中用盐酸处理中间体A，并真空除掉溶剂。将所得盐酸盐与4 分子筛一起以约1∶2的比例与乙酸钠混合，并与约等摩尔量的所需醛或酮混合。加入于无水甲醇中的溴代甲酚绿(1mg)，混合物加热到近回流温度，历时约1小时，冷却，然后加入氰硼氢化钠，其与中间体A的比例为2∶1。回流所得溶液，直至薄层色谱法(TLC)表明反应完全为止。
按照式ⅩⅥ的所需产物可通过本领域公知的方法萃取和纯化。例如，真空除掉溶剂和残余物用10%氢氧化钠稀释。用乙醚萃取水层，萃取液用硫酸镁干燥。产物可通过本领域公知的色谱法纯化。
反应方案ⅩⅦ可按照以下方法制备式ⅩⅦ化合物。式ⅩⅦ是式A中A为-CH(CF3)-且R1，R2，R′，R″，R′′′，D，E，Alk1，Alk2，Alk3均按上式A中定义的代表。
首先，按上述反应方案A详细介绍的方法制备3-或4-取代的亚哌啶基丙酸酯。先用合适的酸(如盐酸饱和溶液)处理取代的哌啶1，然后真空除掉溶剂的方法除掉保护基(PG)和还原烯烃。所得残余物溶于无水乙醇，并转移到一个氢化烧瓶中。加入催化量的10%铂(10% Pd/C)，并将容器充氢达5Psi。摇动几小时之后，将催化剂通过例如C-盐过滤，真空除掉溶剂之后，得到3-或4-取代的亚哌啶基丙酸酯盐酸盐2。之后，使3-或4-取代的亚哌啶基丙酸酯盐酸盐2与三氟甲基酮(如3所表示的物质)反应。三氟甲基酮3是按照以下反应方案ⅩⅦA叙述的方法制备的。
反应方案ⅩⅦA
反应方案ⅩⅦ在反应方案ⅩⅦA中，Alk1，Alk2，Alk3，D和E按上式A定义，条件是D和E不为
首先，按照反应方案ⅩⅦA 1制备溴代三氟乙酸镁2′。在低温(-5℃)及氮气气氛下，往溶于合适的有机溶剂(如无水乙醚)的三氟乙酸1′的溶液中加入约等摩尔量的Grignard试剂(如乙基溴代镁，EtMgBr)的无水乙醚溶液。然后使反应升到室温。
然后，按照反应方案ⅩⅦA 2制备所需的烷基溴代镁4′。选择合适的烷基溴化物3′，以便Alk1，Alk2，Alk3，D和E的定义均与产物4′中所需的定义相同。烷基溴化物3′既可以是本领域中公知的，也可以通过本领域一般知道的方法制备。将烷基溴化物3′的无水乙醚溶液加到镁的无水乙醚溶液中(等摩尔量的烷基溴化物3′和镁)。反应混合物在室温下搅拌，直至镁被溶解。
在低温(-5℃)及氮气氛下，往含有溴化三氟乙酸镁2′的烧瓶中以约等摩尔量加入烷基溴化镁(4′)。将反应混合物于室温下搅拌约1小时，回流几小时，冷却到约0℃，然后通过滴加例如5N盐酸而进行水解。然后分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用冷的饱和碳酸氢钠洗涤，并干燥。蒸发得到的油通过蒸馏纯化，得到按照反应方案ⅩⅦA的三氟甲基烷基酮3。
然后在约10℃及氮气气氛下，在过量的三乙胺和无水二氯甲烷存在下，以约等摩尔量混合三氟甲基烷基酮3和取代的哌啶20在约10分钟之内以摩尔量约为三氟甲基烷基酮3一半的量滴加四氯化钛。将反应混合物室温搅拌约48小时，然后用过量的氰硼氢化钠的甲醇溶液仔细急冷。用5N盐酸把反应混合物调成酸性，然后用例如5N氢氧化钠调成碱性。所需产物用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，和蒸发，得到三氟甲基烷基取代的哌啶酯4。
最后，将三氟甲基烷基取代的哌啶酯4还原成相应的醇。往冰冷搅拌的三氟甲基烷基取代的哌啶酯4的无水四氢呋喃溶液中加入过量的氢化二异丙基铝的甲苯溶液。将所得混合物搅拌约1小时，并用甲醇仔细急冷(0℃)。然后，将溶液用乙醚稀释，并用10%氢氧化钠洗涤。通过C-盐过滤所得乳液，分离有机层，用硫酸镁干燥，并真空除掉溶剂，得到产物5。
本发明的化合物实例如下1.4-(2-羟基-1-甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)-1-哌啶丁酰胺。
2.β-甲基-1-〔4-〔(3-甲基丁基)氨基〕丁基〕-4-哌啶乙醇。
3.1-(1-亚氨基-4-甲基戊基)-β-甲基-4-哌啶乙醇。
4.N-丁基-4-(2-羟基-1-甲基乙基)-N-甲基-1-哌啶丁酰胺。
5.4-(2-羟基-1-甲基乙基)-1-哌啶丁腈。
6.1-(4-氨基丁基)-β-甲基-4-哌啶乙醇。
7.N-〔4-〔4-(2-羟基-1-甲基乙基)-1-哌啶基〕丁基〕-4-甲基戊烷亚胺酰胺。
8.1-(1-亚氨基辛基)-β-甲基-4-哌啶乙醇。
9.1-(1，5，9-三甲基癸基)-β-甲基-4-哌啶乙醇。
10.2-〔1-(三氟甲基)十一烷基-4-哌啶基〕丙醇。
用以下试验检测化合物抑制2，3-环氧角鲨烯羊毛甾醇或环化酶或环氧酶的能力。将通过超离心化肝均浆制取的微粒体在60μM 3H-角鲨烯、2.0mM NADOH、0.01mM FAD和由微粒体制备得到的高速上清液部分存在下于37℃温育45分钟。类似地，用试验化合物进行空白试验(无NADPH)。在＞0.0-100.0μM浓度下检测化合物。
方法1温育之后，皂化试样，各试样中加入标准物，然后将反应产物萃取到己烷中。干燥己烷萃取液，然后将干燥的萃取物重新溶解到氯仿中。之后，用TLC法分离萃取液中所含的反应产物。从TLC板上刮下含反应产物的色谱斑，在闪烁记数器中计算放射活性。最后计算IC50。
方法2温育之后，通过加入氯仿甲醇中止反应，加入标准物，然后将反应产物和标准物萃取到氯仿中。干燥氯仿萃取液，并将残余物溶于甲苯甲醇中。通过高效液体色谱法(HPLC)分离溶解的残余物中所含的反应产物和标准物。用串连在HPLC柱上的流通闪烁计数器监测含反应产物的色谱峰，以测定放射活性。根据对照和试样中的放射活性，计算IC50。
2，3-环氧角鲨烯羊毛甾醇-环化酶抑制剂的药物制剂本发明的化合物可以游离碱形式和酸加成盐的形式使用。酸加成盐是简单而更方便的使用形式，事实上，盐的用量相当于游离碱的用量。术语“药用酸加成盐意指上述化合物的碱化合物的任何无毒有机或无机酸加成盐。形成合适的盐的代表性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和酸金属盐，如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适的盐的代表性有机酸包括磺酸，如对甲苯磺酸、甲磺酸和2-羟基乙磺酸。可形成一-或二-酸盐，这样的盐既可以水合形式存在，也可以基本上无水形式存在。酸盐是按标准技术制备的，例如将游离碱溶于水溶液或水-醇溶液或其它含合适的酸的溶剂中，并通过蒸发溶液进行分离，或使游离碱在一有机溶剂中反应，在此情况下，可直接分离盐，或通过浓缩溶液得到盐。
给药的优选途径是口服。对于口服，可将化合物配制成固体或液体制剂，如胶囊、溶液、悬浮液或乳液。固体单位剂量形式可以是普通硬或软外壳明胶型胶囊，举例来说，该胶囊可含有表面活性剂、润滑剂和乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉之类的惰性填料。在另一方案中，本发明的化合物可与乳糖、蔗糖和玉米淀粉之类的常用片剂基料一起配制，并混合有粘合剂，如金合欢、玉米淀粉或明胶，旨在帮助破裂和溶解以后服用的片剂的崩解剂，如萄糟淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜耳胶，旨在改善片剂颗粒流速和防止片剂物质粘附在片剂模具和冲孔器表面上的润滑剂，如滑石、硬质酸或硬质酸镁、钙或锌、染料、着色剂和旨在提高片剂的美观性质和使片剂更易于患者接受的香味剂。用于口服液体剂量形式的合适的赋型胶包括稀释剂，如水和醇(如乙醇，苄醇，和聚乙烯醇)，且加有或不加有药用表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。
本发明的化合物也可通过肠胃外给药，也就是皮下、静脉内、肌肉或腹膜内给药，而且是以化合物在具有药用载体的生理可接受的稀释剂中的注射剂量给药;所述药用载体可以是灭菌液体或液体混合物，如水，盐水，葡萄糖水溶液和相关糖溶液，醇，如乙醇、异丙醇或十六烷醇，二醇，如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮，如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇，醚，如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯;同时肠胃外给药液中可加有或不加药用表面活性剂，如皂类或洗涤剂，悬浮剂，如果胶、碳酸剂、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药用助剂。可用于本发明肠胃外配方的油的代表例是石油、动物油、植物油或合成油源，如花生油、豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的皂类有脂肪碱金属、铵和三乙醇胺盐。合适的洗涤剂有阳离子洗涤剂，如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸酯;阴离子洗涤剂，如烷基、芳基和烯烃磺酸酯，烷基、烯烃、醚和单甘油酯磺酸酯，和硫代琥珀酸酯;非离子洗涤外，如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺，和聚氧乙烯-聚丙烯共聚物;以及两性洗涤外，如β-氨基丙酸烷基酯，和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及混合物。
本发明肠胃外组合物一般在溶液中含有约0.5-约25%(重量)的活性成分。使用防腐剂和缓冲剂也比较有利。为了最大限度地降低或消除注射部位的刺激，这类组合物可含有亲水亲油平衡值(HLB)为约12-约17的非离子表面活性剂。表面活性剂在这类配方中的含量为约5-约15%(重量)。表面活性剂可以是具有上述HLB的单一组分，也可以是具有所需HLB的两种或多种组分的混合物。用于肠胃外配方的表面活性剂的代表例是聚乙烯山梨糖脂肪酸酯类，如山梨糖-油酸酯和环氧乙烷与疏水碱的高分子量加合物(环氧丙烯和丙二醇缩合而成)。
待使用的单一化合物或化合物类的精确量，即足以提供所需疗效的主题化合物或化合物类的量取决于多种因素，如所用的化合物，给药类型;动物的大小、年龄和种类;给药途径、时间和次数;以及所需的生理效果。在特殊情况下，待给药的量可通过常规技术确定。
化合物最好以组合物的形式给药。所述组合物中含有化合物和药用载体，即对活性化合物呈化学惰性、在使用条件下无有害付作用或毒性的载体。这类组合物中每毫升载体可含有约0.1μg或500mg以下的活性成分至约99%(重量)的活性成分(与药用载体结合)。
化合物也可掺到任何惰性载体中，以便按照本领域公知的方法，它们可用于常规的血清分析、血含量、尿含量等等。
这类组合物可以是固体形式，如片剂、胶囊、颗粒、原料混合物、原料补充物和浓缩物、粉末、粒剂等等;以及液体形式，如无菌注射悬浮液，口服悬浮液或溶液。药用载体可包括赋形剂，如表面活性分散剂，悬浮剂，片粘合剂，润滑剂，香味剂和着色剂。合适的赋形剂在众多的文献中有说明〔例如参见Remingtons“Pharmaceutical Manufacturing，13 Ed.，MackPublishing Co.，Easton，Pennsylvania(1965)〕。
以下实施例旨在说明本发明，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1a制备2-〔1-(苯基甲基)-4-亚哌啶基〕-丙酸乙酯在-78℃氩气下，往搅拌着的2-膦基丙酸三乙酯(5.72g 24mmol)的250ml无水四氢呋喃溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(16.3ml，26mmol)。将所得阴离子再搅拌10分钟，此时通过注射器滴加于50ml四氢呋喃中的N-苄基-4-哌啶酮(3.79g，20mmol)。之后，将混合物搅拌10分钟，加热到室温，并再搅拌17小时。然后，将溶液用100ml饱和氯化铵溶液稀释，用10%氢氧化钠洗两次，硫酸镁干燥，和蒸发，得到6.58g粗油，该油可通过色谱法(用25%乙酸乙酯/己烷作洗脱液)纯化。真空除掉溶剂之后，得到5.25g(96%产率)无色油，根据以下光谱数据，它等同于2-〔1-(苯基甲基)-4-亚哌啶基〕丙酸乙酯MS，Cl/CH4，m/z274(M+H)(碱)，228(M+H-EtoH)，196(M+H-C6H6)。
实施例1b制备2-〔1-(苯基甲基)-4-亚哌啶基〕丙醇往冰冷搅拌的550mg(2.0mmol)2-〔1-(苯基甲基)-4-亚苄啶基〕丙酸乙酯于50ml无水四氢呋喃的溶液中加入4.0ml(6.0mmol，1.5M)氢化二异丙基铝的甲苯溶液。所得混合物再搅拌1小时，并用0℃甲醇仔细急冷。然后，用乙醚稀释溶液，并用10%氢氧化钠洗涤。通过C-盐过滤所得乳浊液，分离出有机层，硫酸镁干燥，并用旋转蒸发法除掉溶剂，得到460mg油，根据以下光谱数据，该油等同于2-〔1-(苯基甲基)-4-亚哌啶基〕丙醇HRMS计算值C15H21NO232.1701;实测值232.1699。
实施例2制备1-(1，5，9-三甲基癸基)-β-甲基-4-哌啶乙醇。
将300mg(12.2mmol)2-〔1-(苯基甲基)-4-亚哌啶基〕丙酸乙酯试样用盐酸的甲醇饱和溶液(HCl/CH3OH)处理，并通过旋转蒸发除掉溶剂。将所得残余物溶于25ml无水乙醇中，并转移到Parr氢化烧瓶中。加入催化量的10%钯(C)(101mg)，容器充氢达50PSi。摇动37小时后，通过C-盐过滤出催化剂，并真空除掉溶剂。所得残余物再用HCl/CH3OH处理，并真空除掉溶剂。将所得盐酸盐与乙酸钠(180mg，2，2mmol)、4 分子筛(2.0g)和6，10-二甲基-2-十一烷酮(300mg，1.5mmol)以及于20ml无水甲醇中的1mg溴甲酚氯合并将混合物在接近回流温度加热1小时，冷却，和加入氰硼氢化钠(138mg，2.2mmol)。所得溶液回流30小时，这时，薄层色谱法分析表明反应完全。真空除掉溶剂，残余物用10%氢氧化钠(20ml)稀释。水层用三酚乙醚(30ml)萃取，合并的萃取液用硫酸镁干燥。真空除掉溶剂后得到一种油，将该油溶于20ml无水四氢呋喃，并用过量的氢化铝锂(10ml，1.0M的乙醚液)处理。30分钟后，按照Fieser &Fieser，Supra的方法急冷反应，并除掉溶剂，得到一种油，该油用硅胶色谱法纯化(先使用25%乙酸乙酯∶己烷溶液，然后用20%甲醇∶氯仿溶液作洗脱液)。浓缩甲醇氯仿组分后得到247mg(69%产率)的油，根据以下光谱数据，该油等同于1-(1，5，9-三甲基-癸基)-β-甲基-4-哌啶乙醇MS，EI/70eV;m/z325(M+)，310(M-CH3)，170(碱)。
实施例3制备β-甲基-4-哌啶乙醇在Parr氢化烧瓶中，将500mg10%钯(C)加入到1.5g(5.5mmol)2-〔1-(苯基甲基)-4-亚哌啶基〕丙酸乙酯于50ml乙酸的溶液中。将容器充氢达50PSi。摇动18小时后，通过C-盐过滤溶液，并真空除掉溶剂。将所得乙酸盐溶于50ml二氯甲烷(于250ml圆底烧瓶中)。往该溶液中加入1.33g(6.1mmol)二-5-丁基二碳酸酯和三乙胺(5ml)。室温搅拌30分钟后，除掉溶剂，并将残余物溶于乙醚(100ml)。用2N盐酸洗涤醚层，并用硫酸镁干燥。除掉溶剂和硅胶色谱法(用10%乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到1.57g氨基甲酸酯。将该物质立即溶于四氢呋喃(50ml)，并在0℃及氮气下用12.0ml(12.0mmol)氢化二异丁基铝处理。让溶液升到室温，搅拌15小时。然后，将混合物冷却到5℃，并仔细加入甲醇而急冷。所得乳浊液用乙醚(100ml)稀释，并通过C-盐过滤。除掉溶剂后，得到960mg被保护的醇(MS，CI/CH4m/z〔M+H〕+244〕。
将上述醇冷却到5℃，并溶于25ml三氟乙酸。二氧化碳挥发完毕后，除掉溶剂，残余物溶于乙醚(100ml)中并用10%氢氧化钠洗涤。连续用乙醚萃取碱层之后，得到247mg β-甲基-4-哌啶乙醇，其光谱数据为MS，CI/CH4m/z〔M+H〕+144(碱)。
实施例4制备4-(2-羟基-1-甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)-1-哌啶丁酰胺盐酸化物往含有995mg(5.1mmol)4-溴丁酸乙酯和730mg(5.1mmol)β-甲基-4-哌啶乙醇于50ml无水苯的搅拌的溶液中加入840μL(6.1mmol)三乙胺。在氮气氛下，混合物回流加热过夜。减压浓缩溶液，加入乙醚，并过滤。滤液用10%氢氧化钠洗涤，收集有机层，用硫酸镁干燥和蒸发，得到4-(2-羟基-1-甲基乙基)-哌啶丁酸乙酯作为产物。
然后，将4-(2-羟基-1-甲基乙基)-1-哌啶丁酸乙酯(1.0g，3.9mmol)与850mg(9.8mmol)异戊胺和367mg(3.86mmol)2-羟基吡啶合并，在60℃密封管中加热。判断反应完毕后(气相色谱法)，把溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到4-(2-羟基-1-甲基乙基)-N-3-甲基丁基)-1-哌啶丁酰胺作为产物。将该物质溶于乙醚，并用无水盐酸处理，除掉溶剂之后，得到的固体用重结晶法纯化，得到产物4-(2-羟基-1-甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)-1-哌啶丁酰胺盐酸化物。
实施例5
制备β-甲基-1-〔4-〔(3-甲基丁基)氨基〕丁基〕-4-哌啶乙醇盐酸化物。
在0℃及氮气下，通过注射器往4-(2-羟基-1-甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)-1-哌啶丁酰胺(由1.0g，3.3mmol，或碱萃取的盐酸盐制取)于100ml无水四氢呋喃的搅拌的溶液中滴加氢化铝锂(4.0ml，1.0M)的乙醚溶液。将所得混合物室温搅拌过夜，随后回流加热。然后，冷却溶液，并通过加入水和15%氢氧化钠的溶液中止反应。过滤出沉淀物，并蒸发溶剂，得到产物。将该物质溶于乙醚中，并用无水盐酸处理，除掉溶剂后，得到的固体用重结晶法纯化，得到产物β-甲基-1-〔4-〔(3-甲基丁基)氨基〕丁基〕-4-哌啶乙醇盐酸化物。
实施例6制备1-(4-亚氨基-4-甲基戊基)-β-甲基-4-哌啶乙醇盐酸化物。
首先，将4-甲基戊腈(10.0g，0.103mmol)和甲醇(3.5g，0.11mol)溶于乙醚(100ml)，冷却到0℃，用无水盐酸饱和，并搅拌过夜。减压浓缩所得溶液，并用乙醚研制。过滤形成的沉淀，风干后得到4-甲基-戊烷亚氨酸甲酯盐酸化物作为产物。
在室温下，将含有1.0g(7.0mmol)β-甲基-4-哌啶乙醇和1.16g(7.0mmol)4-甲基-戊烷亚氨基甲酯盐酸化物混合物的无水甲醇溶液搅拌过夜，浓缩溶剂和加入乙醚。过滤所得沉淀，得到1-(1-亚氨基-4-甲基戊基)-β-甲基-4-哌啶乙醇盐酸化物。
实施例7制备N-丁基-4-(2-羟基-1-甲基乙基)-N-甲基-1-哌啶丁酰胺盐酸化物。
将4-(2-羟基-1-甲基乙基)-1-哌啶丁酸乙酯(1.0g，3.9mmol)与854mg(9.8mmol)N-甲基丁酰胺和367mg(3.86mmol)2-羟基吡啶混合，并于60℃密封管中加热。判断反应完全后(气相色谱法)，将溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，和减压浓缩，得到产物。将该产物溶于乙醚，并用无水盐酸处理，除掉溶剂后得到的固体用重结晶法纯化，得到产物N-甲基-4-(2-羟基-1-甲基乙基)-N-甲基-1-哌啶丁酰胺盐酸化物。
实施例8制备N-〔4-〔4-(2-羟基-1-甲基乙基)-1-哌啶基〕丁基〕-4-甲基戊烷亚胺酰胺盐酸化物往含有1.04g(7.0mmol)4-溴丁腈和1.0g(7.0mmol)β-丁基-4-哌啶乙醇于50ml无水苯的搅拌的溶液中加入1.15ml(8.4mmol)三乙胺。在氮气气氛下，将混合物回流加热过夜。减压浓缩溶液，加入乙醚并过滤。滤液用10%氢氧化钠洗涤，收集有机层，硫酸钠干燥和蒸发后，得到产物4-(2-羟基-1-甲基乙基)-1-哌啶丁腈。
在氮气气氛下，往4-(2-羟基-1-甲基乙基)-1-哌啶丁腈(1.0g，4.8mmol)的50ml无水四氢呋喃的冰冷搅拌的溶液中，通过注射器滴加5.0ml，1.0M氢化铝锂的乙醚溶液。在室温下，将所得混合物搅拌过夜，随后回流加热。然后，冷却溶液，通过加入水和15%氢氧化钠溶液中止反应。过滤出沉淀物并蒸发溶剂，得到产物1-(4-氨基丁基)-β-甲基-4-哌啶乙醇。
在室温下，将含有1.0g(4.7mmol)1-(4-氨基丁基)-β-甲基-4-哌啶乙醇和1.16g(7.0mmol)4-甲基戊烷基氨酸甲酯盐酸化物的混合物于无水甲醇的溶液搅拌过夜，浓缩溶剂和加入乙醚。过滤所得沉淀物，得到产物N-〔4-〔4-(2-羟基-1-甲基乙基)-1-哌啶基〕丁基〕-4-甲基戊烷亚胺酰胺盐酸化物。
实施例9制备1-(1-亚氨基辛基)-β-甲基-4-哌啶乙醇盐酸化物将辛基氰(10.0g，0.079mol)和甲醇(2.56g，0.08mol)溶于50ml乙醚，冷却到0℃，用无水盐酸饱和，并搅拌过夜。减压浓缩所得溶液，并用乙醚研制。过滤出形成的沉淀物，风干后得到产物辛基亚氨酸甲酯盐酸化物。
在室温下，将含有1.0g(7.0mmol)β-甲基-4-哌啶乙醇和1.36g(7.0mmol)辛基亚氨酸甲酯盐酸化物的混合物于无水甲醇中的溶液搅拌过夜，浓缩溶剂并加入乙醚。过滤所得沉淀物，干燥后得到产物1-(1-亚氨基辛基)-β-甲基-4-哌啶乙醇盐酸化物。
实施例10
制备2-〔1-(1-三氟甲基)-十一烷基-4-哌啶基〕丙醇溴化三氟乙酸镁(1)的制备在-5℃及氮气气氛下，往含有三氟乙酸(15g，0.132mmol)和无水乙醚(50ml)的干燥烧瓶中加入乙基溴化镁(66ml 2M四氢呋喃的溶液，0.132mmol)的乙醚(50ml)溶液。使反应混合物升到室温。
癸基溴化镁(2)的制备在氮气气氛下，往含有镁(2.64g，0.11mmol)和无水乙醚(50ml)的干燥烧瓶中加入1-溴癸烷(24.3g，0.11mmol)的无水乙醚(50ml)溶液。在室温下，搅拌反应混合物，直至镁溶解。
三氟甲基-2-十二烷酮(3)的制备在-5℃及氮气气氛下，往含有溴化三氟乙酸镁(1)的烧瓶中加入十二烷基溴化镁的溶液。在室温下，将反应混合物搅拌1小时，回流12小时，冷却到0℃并通过滴加5N盐酸(50ml)进行水解。分层，水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，合并的有机层用冷的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发后得到14.1g黄色油，该油通过蒸馏纯化，得到三氟甲基-2-十二烷酮透明油(10.1g，38%)
b.p.125℃ ＠ 0.1mmHg.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(3H，t)，1.30(14H，br s)，1.65(2H，m)，2.70(2H，t);19F-NMR(CDCl3)δ-80.02(s);MS(CI/CH4)239(M+H)，169(M+H-HCF3).
2-(4-哌啶基)丙酸乙酯.HCl(4)的制备将300mg(12.2mmol)2-〔1-(苯基甲基)-4-亚哌啶基〕丙酸乙酯样品用盐酸的甲醇饱和溶液处理，并通过旋转蒸发除掉溶剂。所得残余物溶于25ml无水乙醇中并转移到Parr氢化烧瓶中。加入催化量的10%钯(C)(101mg)，并将容器充氢达50PSi。摇动37小时后，通过C-盐过滤出催化剂，并真空除掉溶剂。所得残余物再用盐酸的甲醇溶液处理，真空除掉溶剂后，得到2-(4-哌啶基)丙酸乙酯盐酸(4)。
2-〔1-(1-三氟甲基)十一烷基-4-哌啶〕丙酸乙酯(5)的制备在10℃及氮气气氛下，往含有三氟甲基-2-十二烷酮(3)(4.0g，16.8mmol)、2-(4-哌啶基)丙酸乙酯盐酸化物(3.17g，15.1mmol)、三乙胺(5g，50.4mmol)和无水二氯甲烷(80ml)的干烧瓶中滴加四氯化钛(8.4ml 1M二氯甲烷溶液，8.4mmol)，历时10分钟。将反应混合物在室温下搅拌48小时，然后用氰硼氢化钠(3.4g，50.4mmol，于20ml甲醇中)的甲醇溶液仔细急冷。反应搅拌1小时，用5N盐酸仔细调成PH为1。搅拌30分钟，然后用5N氢氧化钠调成PH为13。用乙酸乙酯(3×75ml)萃取所需产物，用硫酸镁干燥，和真空蒸发，得到2-〔1-(1-三氟甲基)十一烷基-4-哌啶基〕丙酸乙酯(5)。
2-〔1-(1-三氟甲基)十一烷基-4-哌啶基〕丙醇(6)的制备往冰冷搅拌的2-〔1-(1-三氟甲基)十一烷基-4-哌啶基〕丙酸乙酯(779mg，2.0mmol)于50ml无水四氢呋喃的溶液中加入4.0ml(6.0mmol，1.5M)氢化二异丙基铝的甲基溶液。所得混合物再搅拌1小时，并用0℃甲醇急冷。然后，溶液用乙醚稀释，用10%氢氧化钠洗涤。通过C-盐过滤所得乳浊液，分离出有机层，用硫酸镁干燥，并通过旋转蒸发法除去溶剂，得到2-〔1-(1-三氟甲基)十一烷基-4-哌啶基〕-丙醇(6)。
权利要求
1.下式的化合物及其药用盐
其中Y是-A-(AlK1)-D-(AlK2)-E-(AlK3)-CH3，式中A是-CH2-，
；D和E各相互无关地是-CH2-，
直键，条件是当D是选自-CH2-N-或-N-的部分时，E不能选自相同基团部分；当A是-CH(CF3)时，D和/或E不能选自
，
(AlK1)，(AlK2)和(AlK3)各相互无关地是含0-5个碳原子的直链亚烷基部分，且视情况可取代有1-3个以下的甲基，条件是AlK2具有0个碳原子；或者，(AlK1)，(AlK2)和(AlK3)各相互无关地是含2-6个以下碳原子的直链亚烷基部分，具有1-2个双键的直链亚烯基部分，且视情况可取代有1-3个甲基；R′是下式基团
且位于吡啶环的3或4位，式中R3是(C1-C3)低级烷基，R4和R5各相互无关地是氢或(C1-C4)低级烷基，n是0或整数1-3；R2是氢，羟基或(C1-C4)低级烷基；以及R′，R″和R′″各相互无关地是氢或(C1-C4)低级烷基。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1是下式
的基团。
3.按照权利要求1的化合物，是4-(2-羟基-1-甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)-1-哌啶丁酰胺及其药用。
4.按照权利要求1的化合物，是β-甲基-1-〔4-〔(3-甲基丁基)-氨基〕丁基〕-4-哌啶乙醇及其药用盐。
5.按照权利要求1的化合物，是1-(1-亚氨基-4-甲基戊基)-β-甲基-4-哌啶乙醇及其药用盐。
6.按照权利要求1的化合物，是N-丁基-4-(2-羟基-1-甲基乙基)-N-甲基-1-哌啶丁酰胺及其药用盐。
7.按照权利要求1的化合物，是4-(2-羟基-1-甲基乙基)-1-哌啶丁腈及其药用盐。
8.按照权利要求1的化合物，是1-(4-氨基丁基)-β-甲基-4-哌啶乙醇及其药用盐。
9.按照权利要求1的化合物，是N-〔4-〔4-(2-羟基-1-甲基乙基)-1-哌啶基〕丁基〕-4-甲基-戊烷亚胺酰胺及其盐。
10.按照权利要求1的化合物，是1-(1-亚氨基辛基)-β-甲基-4-哌啶乙醇及其药用盐。
11.按照权利要求1的化合物，是1-(1，5，9-三甲基癸基)-β-甲基-4-哌啶乙醇及其药用盐。
12.按照权利要求1的化合物，是2-〔1-(1-三氟甲基)十一烷基-4-哌啶基〕丙醇及其药用盐。
13.按照权利要求1的化合物，是2-(1-苯基甲基)-4-亚哌啶基〕-1-丙醇及其药用盐。
14.一种降低哺乳动物中血浆脑甾醇的方法，包括给动物施用有效剂量的按照权利要求1的化合物。
15.一种治疗动物中真菌感染的方法，包括给动物施用有效剂量的按照权利要求1的化合物。
16.一种含权利要求1的化合物及惰性载体的组合物。
17.一种含权利要求1的化合物及药用载体的组合物。
全文摘要
公开了一类化合物，这类化合物是新型取代的哌啶且能抑制在动物和真菌中合成胆甾醇。
文档编号A61P3/06GK1058394SQ9110508
公开日1992年2月5日 申请日期1991年7月24日 优先权日1990年7月24日
发明者詹·R·迈克卡西, 巴·L·查罗地, 马·W·完那马克 申请人:默里尔多药物公司