专利名称：新的抗抑郁剂的制法的制作方法
技术领域：
本发明提供式(Ⅰ)的新化合物及其酸加成盐和它们的制备方法，
式中R1为C1-C3亚烷基，n、p、q各独立地为0、1或2，Y、X各独立地代表低级烷基、低级烷氧基、羟基、CF3、卤素、或当p或q为2且各个Y或各个X在相邻芳基碳原子上时，这两个X或Y基团可一同构成亚甲二氧基，R2，R3各独立地代表H、低级烷基、芳烷基，或R2与R3与同它们相连的氮原子一起构成吡咯烷基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪基或4-甲基哌嗪基。
R1为包括1～3个碳原子的直链或支链构型的两价亚烷基，包括例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(CH3)2-和-CH(CH3)CH2-。R1为-CH2-时，或(Ⅰ)化合物为芳氧基二氢茚胺(indanamine)衍生物;R1为-CH2CH2-时，式(Ⅰ)化合物为芳氧基-1，2，3，4-四氢萘胺衍生物;R1为-CH2CH2CH2-时，式(Ⅰ)化合物为芳氧基-5，6，7，8-苯并环庚烯胺衍生物。
q分别为1或2时，或(Ⅰ)化合物的芳氧基部分芳环的任何可能位置上可以有1或2个取代基;该芳环上也可以没有取代基(q为0时)，X每次可以独立地选取q为2时，芳氧基部分是被相同或不相同的取代基双-取代的。与此类似，稠合环部分的4、5、6、7位上可以单一或双一取代(当P分别为1或2时)或不取代的(当P为0)。Y可以独立地选取，故当p为2时，该稠合环部分被相同的或不同的取代基双取代。R2、R3可以是两个独立的基团，也可以同与其相连的氮原子一起构成吡咯烷基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪基或4-甲基哌嗪基。
本说明书中，术语“低级烷基”指含1～6个碳原子的直链、支链或环状构型的烷基;术语“低级烷氧基”指连在适宜芳碳上被单个氧原子取代的低级烷基;术语“囟素”指氟、氯、溴、碘取代基;术语“亚甲二氧基”指连接在相邻芳碳原子上的-O-CH2-O-部分，术语“芳烷基”指通过C1-C4亚烷基桥与氮原子相连的芳环，例如，“芳烷基”包括，但不限于，苄基等基团。
R2和/或R3为CO2Me或CO2Et(即羧基的甲酯或乙酯)的化合物是可用于制备式(Ⅰ)化合物的新中间体。这些酯可按与下述制备式Ⅰ)化合物的类似方法制备，也可按本技术领域中所熟知的标准方法制备。
式(Ⅰ)化合物可以游离胺或其酸加成盐的形式应用。术语“酸加成盐”包括有机或无机的酸加成盐，包括如与盐酸、草酸等酸制备的盐。例如，按本技术领域中熟知的常用方法，可将X或Y为CF3的式(Ⅰ)化合物转变为盐酸盐。
本领域中的技术人员可以认识并理解，鉴于芳氧基部分与胺基部分的存在，式(Ⅰ)化合物可以顺式或反式立体异构形式存在。可以理解本发明既分别包括顺式或反式异构体，也包括二者的混合物。
一般地说，式(Ⅰ)化合物可通过本技术领域中的相似化学反应制备，具体制备路线的选择取决于多种因素。例如，反应剂的易得性及成本、某些一般反应对于具体化合物的适用性等等，都是本技术领域中的普通技术人员十分了解的因素;这些因素在选择制备任何具体式(Ⅰ)化合物的合成方法时都需予以考虑。制备这些化合物时，可用本技术领域的普通技术人员所熟知及了解的标准方法。
例如，式(Ⅰ)化合物可按图示A中所示的通常合成路线方便地得到。
＊取代基Yp、Xq、R1、R2、R3的含义同前所述一般说来，式(Ⅰ)化合物可以这样制得使适当取代的氨基酮(2)与三异丁硼氢锂(L-Selectride
)(硼氢化三-O-异丁基锂(lithiumtri-O-isobutyl borohydride)，Aldrich产品)反应，得氨基醇(3)，通常所得的氨基醇(3)基本上是纯的顺式异构体。再使氨基醇(3)的钠衍生物(使(3)与NaH在二甲亚砜(DMSO)中反应而制成)与适当取代的芳基氟(F-Ar Xq)在DMSO存在下反应，得相应的式(Ⅰ)化合物。所生成的式(Ⅰ)化合物一般也基本上是纯的顺式异构体，或者是顺反异构体混合物。
另外，式(Ⅰ)化合物可按下法制备使适当取代的氨基酮(2)与硼氢化钠(NaBH4)反应，得成氨基醇(4)，为基本上纯的反式异构体。然后按上面所述，将氨基醇(4)的钠衍生物与适当取代的芳基氟化物反应，得到式(Ⅰ)化合物。也可以将氨基醇(4)与适当取代的芳醇(HO-ArX)在三苯膦(φ3P)和重氮二甲酸二乙酯(Et OOCN＝NCOOEt)存在下反应。按该方法可以得到基本上纯的顺式或反式异构体或二者的混合物。
如欲从式(Ⅰ)化合物的顺反立体异构体的混合物中拆分出各立体异构体，可按本技术领域中所熟知及了解的标准方法和技术来拆分。
以下各实例用以说明根据图示A所示的方法所使用制备式(Ⅰ)化合物的合成方法。这些实例仅为了说明，而丝毫不限制本发明。实例中所有温度都指的是摄氏度;“Anal.Calcdfor…”表示“元素分析，按…计算”;“Fd”表示“实例”;“Bp.”表示“沸点”;“m.p.”表示“熔点”。
实例1顺-2，3-二氢-1-(2-甲氧苯氧基)-N，N-二甲基-1H-茚-2-甲胺步骤A顺-2，3-二氢-2-(N，N-二甲基氨基甲基)茚-1-醇把25ml 1M三异丁硼氢锂(L-Selectride
)溶液加到冰冷的、2.25g(0.01mol)2，3-二氢-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-1H-茚-1-酮盐酸盐在50ml无水四氢呋喃(THF)中的混悬液内。混合物搅拌1.5小时，用5ml 10% NaOH溶液分解。减压蒸去溶剂，混合物在乙醚与水之间分配。分出醚层，用稀盐酸提取。将酸提取液碱化后得一油状物，在将此油状物提取到乙酸乙酯(Ac OEt)中。蒸发并在90～100°/0.4mm进行球形管(Kugelrohr)蒸馏，得0.92g(48%)氨基醇。
Anal.Calcd for C12H17NOC＝75.35;H＝8.96，;N＝7.32FdC＝74.86;H＝9.00;N＝7.25按照和上面所述相似的方法，可制得下例氨基醇顺-2，3-二氢-2-(N-甲基-N-苄基氨基)甲基-1H-茚-1-醇Bp135-140°/0.3mmAnal.Calcd for C18H21NOC＝80.86;H-7.92;N-5.24FdC＝80.68;H＝7.95;N＝5.21顺-6-氯-2，3-二氢-2-(N，N-二甲基氨基)甲基-1H-茚-1-醇
Bp118-121°/0.3mmAnal.Calcd for C12H16ClNOC＝63.85;H＝7.15;N＝6.21FdC＝63.80;H＝7.30;N＝6.31顺-2，3-二氢-2-(4-吗啉基)甲基-1H-茚-1-醇Bp119-127°/0.3mmAnal.Calcd.for C14H19NO2C＝72.07;H＝8.21;N＝6.00FdC＝71.81;H＝8.15;N＝5.77反-2-二甲氨基甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇Bp127-35°/0.4mmAnal.Calcd for C13H19NOC＝76.05;H＝9.33;N＝6.82FdC＝75.83;H＝9.21;N＝6.50反-2，3-二氢-2-二甲氨基甲基-茚-1-醇m.p.65-67°Anal.Calcd.for C12H17NOC＝75.35;H＝8.96;N＝7.32FdC＝75.32;N＝8.96;N＝7.26反-2，3-二氢-6-氟-2-二甲氨基甲基-茚-1-醇m.p.93-95°Anal.Calcd.for C12H16FNOC＝68.87;H＝7.71;N＝6.69FdC＝69.02;H＝7.84;N＝6.57
顺-2，3-二氢-6-甲氧基-2-二甲氨基甲基茚-1-醇Bp102-110°/0.3mAnal.Calcd for C13H15NO2C＝70.55;H-8.66;N＝6.33FdC＝70.23;H＝8.86;N＝6.20顺-2，3-二氢-6-氟-二甲氨基甲基茚-1-醇Bp90-93°/0.3mAnal.Calcd.for C12H16FNOC＝68.87;H＝7.71;N＝6.60FdC＝68.82;H＝7.82;N＝6.52顺-2，3-二氢-5-氟-2-(N，N-二乙基氨基)甲基-1H-茚-1-醇顺-2，3-二氢-3，3-二甲基-2-(N，N-二甲基氨基)甲基-6-甲氧基-1H-茚-1-醇顺-2，3-二氢-2-(N-乙基-N-甲基氨基)甲基-5，6-二甲氧基-1H-茚-1-醇顺-6-(N，N-二甲基氨基)甲基-5，6，7，8-四氢苯并环庚烯-5-醇顺-2，3-二氢-6-氟-2-(4-甲基哌嗪基)甲基-1H-茚-1-醇顺-2，3-二氢-2-(1-吡咯烷基)-1H-茚-1-醇顺-2，3-二氢-2-(N，N-二甲基氨基)乙基-1H-茚-1-醇步骤B顺-2，3-二氢-1-(2-甲氧苯氧基)-N，N-二甲基-1H-茚-2-甲胺在氮气下用油浴65°加热0.75gNaH的油分散液与10ml二甲基亚砜(DMSO)的化合物30分钟，然后冷却到室温。加入顺-2，3-二氢-2-(N，N-二甲基氨基甲基)茚-1-醇(1.91g，0.01mol)，混合物搅拌15分钟。加入3.5ml2-氟苯甲醚，混合物90°加热过夜。冷却并用水稀释后，将产物提取到乙酸乙酯中。该胺用硅胶色谱法分离，用10%乙酸乙酯/己烷洗脱。在123-125°/0.4mm时进行球形管蒸馏，得纯胺。
Anal.Calcd.for C19H23NO2C＝76.73;H-7.80;N-4.71FdC＝76.62;H＝7.99;N＝4.98按照同上面所述相似的方法，可制得下列式(Ⅰ)化合物顺-2，3-二氢-N-甲基-N-苄基-1-(4-三氟甲基苯氧基)-1H-茚-2-甲胺盐酸盐mp218°Anal.Calcd.for C25H24F3NO·HClC＝67.03;H＝5.63;N＝3.13FdC＝67.16;H＝5.57;N＝3.16顺-2，3-二氢-N，N-二甲基-1-苯氧基-1H-茚-2-甲胺Bp110-115°/0.3mmAnal.Calcd for C18H21NOC＝80.86;H＝7.92;N＝5.24FdC＝80.58;H＝7.93;N＝5.01
顺-2，3-二氢-N，N-二甲基-1-(4-三氟甲基苯氧基)-1H-茚-2-甲胺盐酸盐mp178-180°Anal.Calcd for C19H20F3NO·HClC＝61.37;H＝5.69;N＝3.77FdC＝61.23;H＝5.79;N＝3.70顺-1，2，3，4-四氢-1-(2-甲氧苯氧基)-N，N-二甲基-2-萘-甲胺Bp135-140°/0.4mmAnal.Calcd.for C20H25NO2C＝77.13;H＝8.09;N-4.50FdC＝77.02;H＝8.05;N＝4.52顺-4-｛[2，3-二氢-1-(2-甲氧苯氧基)-1H-茚-2-基]甲基｝吗啉草酸盐mp144-145°Anal.Calcd.for C21H25NO3·C2H2O4C＝64.32;H＝6.34;N-3.26FdC＝64.08;H＝6.47;N＝3.19
顺-1-(3，4-二氯苯氧基)-2，3-二氢-N，N-二甲基-1H-茚-2-甲胺盐酸盐mp192-193°Anal.Calcd for C18H19Cl2NO·HClC＝58.00;H＝5.41;N-3.76FdC＝58.11;H＝5.49;N＝3.68顺-6-氯-2，3-二氢-1-(2-甲氧苯氧基)-N，N-二甲基-1H-茚-2-甲胺马来酸盐mp141-143°Anal.Calcd.for C19H22ClNO2·C4H4O4C＝61.67;H＝5.85;N＝3.13FdC＝61.39;H＝5.97;N＝3.01顺-2，3-二氢-N，N-二甲基-1-(2-甲基苯氧基)-1H-茚-2-甲胺草酸盐顺-2，3-二氢-N，N-二甲基-1-苯氧基-1H-茚-2-胺顺-2，3-二氢-1-(3，4-二甲氧苯氧基)-N，N-二甲基-1H-茚-2-甲胺顺-5-(4-氟苯氧基)-5，6，7，8-四氢苯并环庚烯-6-甲胺顺-1-(3-氯苯氧基)-2，3-二氢-3，3-N，N-四甲基-6-甲氧基-1H-茚-2-甲胺实例2顺式及反式-1，2，3，4-四氢-1-(2-甲氧苯氧基)-N，N-二甲基-2-萘甲胺搅拌8.21g(0.04mol)反-1，2，3，4-四氢-2-(N，N-二甲基氨基甲基)萘-1-醇、11.54g(0.044mol)三苯膦、5.46g(0.044mol)2-甲氧基苯酚和100ml苯的混合物，用时约45分钟滴加7.83g(0.004mol)95%重氮二甲酸二乙酯在25ml苯中的溶液。2小时后，过滤混合物，用3%冷盐酸提取。酸提取液用稀NaOH液碱化，并将分离出的油状物提取到乙醚中。除去溶剂，残油进行硅胶色谱分离。
用1∶1乙醚-氯仿洗脱，得反式异构体一1.20g，Bp135-38°/0.4mm.
Anal.Calcd for C20H25NO2C＝77.13;H＝8.09;N-4.50FdC＝77.15;H＝8.21;N＝4.56用乙醚洗脱，得顺式异构体2.64g，Bp135-40°/0.4mmAnal.Calcd.for C20H25NO2C＝77.13;H＝8.09;N＝4.50FdC＝77.02;H＝8.05;N＝4.52。
实例3顺式和反式-2，3-二氢-1-(2-甲氧苯氧基)-N，N-二甲基-1H-茚-2-胺草酸盐用油浴60℃加热1.0gNaH(50%油悬浮液)和25mlDMSO的混合物半小时。将混合物冷却，加入2.22g(0.013mol)顺-2，3-二氢-2-N，N-二甲基氨基-1H-茚-1-醇。搅拌10分钟后，加入3.3g(0.026mol)2-氟苯甲醚，混合物于90°加热21小时。冷却后，把混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。蒸发后剩余的油状物，进行硅胶色谱分离。用乙酸乙酯洗脱，得反式异构体，在乙醚中将其变为草酸盐(0.72g，m.p.172-173°)。
Anal.Calcd.for C18H21NO2·C2H2O4C＝64.33;H-6.21;N＝3.75FdC＝64.23;H＝6.29;N＝3.72顺式异构体用9∶1乙酸乙酯-CH3OH洗脱，并在乙醚中将其转变为草酸盐(0.92g，m.p.149-150°)FdC＝64.16;H＝6.27;N＝3.80前面反应式中的原料，即适当取代的氨基酮(2)及芳基氟/芳醇，都容易由通常使用的反应剂得到;需要时可以用本技术领域中的普通人员所熟知并了解的标准合成路线、方法和技术对这些反应剂进行修饰。
例如，制备n为0的式(Ⅰ)化合物所用的适宜氨基醇中间体，可按同Huebner等人所述(见丁.Org.Chem.35，1149(1970))相似的方法制得。
制备n为0、1或2的式(Ⅰ)化合物用的适宜的氨基酮原料可按和US.P.2，947，756中所述相似的方法制得。
在另一个实施方案中，本发明提出了一种为有需要的患者治疗抑郁症的方法，该方法包括给予一种或多种式(Ⅰ)化合物的有疗效的抗抑郁剂量。此外，本发明还提供了为患者需要的突触上对去甲肾上腺素或血清素或两者的摄取之抑制方法，该方法包括给予有疗效抗抑制量的一种或多种式(Ⅰ)化合物。
本领域的技术人员一般都接受下述观点对抑郁症患者给予能抑制突触对去甲肾上腺素摄取的化合物(如去郁敏)和能抑制突触对血清素(5-羟色胺或5-HT)摄取的化合物[如氟苯氧丙胺(fluoxetine)]会产生抗抑郁的作用。
本文所用术语“患者”是指患有抑郁症的温血动物，如哺乳动物。狗，猫，大鼠，小鼠，马，牛，羊及人都被理解为在该词含意范围内的动物的例子。
术语“抑郁症”是指临床特征为精神病综合症的一种疾病或一种不正常状态或情况，例如沮丧情绪，精神性运动阻滞，失眠，丢失体重等类似情况。临床诊断医师根据经验和已知方法，很容易诊断出抑郁症。本领域中的技术人员也了解抑郁症。
据认为对抑制突触上去甲肾上腺素或血清素摄取而有生物效应的化合物与治疗抑郁症患者时起到的疗效之间有一个总的关系。本文所用术语“治疗抑郁症”是指能减缓抑郁症患者一种或多种抑郁症的临床体征和症状的抗抑郁作用。
本发明提供的化合物能够抑制突触对去甲肾腺素和血清素的摄取，因此可用于对抑郁症患者的治疗。尽管式(Ⅰ)化合物都能抑制突触对去甲肾上腺素或血清素的摄取，但是可以证明各个化合物在使用浓度或剂量相同或完全不同时的抑制作用。因此，一些式(Ⅰ)化合物可按突触对去甲肾上腺素的摄取基本被抑制，而突触对血清素的摄取基本不被抑制的剂量治疗抑郁症。相反，一些式(Ⅰ)化合物可按突触对血清素的摄取基本被抑制，而对去甲肾上腺素的摄取基本不被抑制的剂量治疗抑郁症。式(Ⅰ)的其它化合物可按突触对去甲肾上腺素和血清素的摄取基本均被抑制的剂量治疗抑郁症。
采用本领域中普通技术人员了解并熟知的标准方法和技术可容易地测定试验化合物在抑制突触对去甲肾上腺素和血清素摄取时的浓度或剂量。例如，按照Dudley等人的方法[J.Pharmacol.Exp.Ther.217，834-840(1981)]可测定大鼠在一定剂量下的抑制程度。
有疗效的抑制剂量是指该剂量能有效地基本上抑制突触对去甲肾上腺素或血清的摄取，或对两者的摄取。本领域的技术人员，使用常规范围探示技术以及上述试验方法中得到的类似结果能够容易地测出有疗效的抑制剂量。有疗效的抑制剂量一般与有疗效的抗抑郁剂量相同。
由看病的诊断医师(本行业中的技术人员)和通过使用常规技术及在类似条件下得到的观察结果，能够容易地测定出有疗效抗抑郁剂或抑制剂量。在测定有疗效剂量时，诊断医师要考虑多种因素，这些因素包括(但不限定于这些)哺乳动物的种类;其大小，年龄和一般健康情况;所涉及的具体疾病;疾病的严重程度或涉及程度;各个患者的应答性;具体给与的化合物;给与的方式;所用制剂的生物药效率特征;所选择的剂量方案;其它药物的一起使用;及其它有关的情况。
在治疗抑郁症或抑制突触对去甲肾上腺素和/或血清素的摄取时，可以任何使式(Ⅰ)化合物在生物上可行的方式服用有效量的该化合物，其中包括口服和肠胃外服用途径。例如可以经口服，皮下，肌内，静脉内，皮肤，鼻内，直肠及类似方法服用式(Ⅰ)化合物。一般口服较好。
式(Ⅰ)化合物的有疗效抗抑郁或抑制量可以在约0.1mg/公斤体重/天(mg/kg/天)至约100/mg/kg/天的范围内变化。推荐用量可以约为1至10mg/天。
可以以任何形式给与本发明化合物，获得所需效果。本发明化合物在液体时一般是游离胺。该化合物可以单独服用，或与药用载体或赋形剂组合成药物组合物形式服用。组合物的比例及其性能由所选择的化合物的溶解度和化学性质，所选择的给药途径及标准药物实践而定。本发明化合物本身有效时，也可以其酸加成盐(这些盐是可药用的)的形式配制和服用，这样做的目的是为了得到稳定性，容易结晶，增加溶解度等类似情况。
在另一个实施方案中本发明提供了一种药物组合物，其中含有存在于混合物中或与一种或多种药用载体或赋形剂联用的治疗有效量的式(Ⅰ)化合物。术语“治疗有效量”是指适宜的有疗效的抗抑郁的或抑制的量。
药物组合物可按药物领域中已熟知的方法制备。载体或赋形剂应是能做为活性组份媒介或介质的固体，半固体或液体物质。合适的载体或赋形剂是本领域中已知的。该药物组合物可适于口服或肠胃外服用，可以片剂，胶囊剂，栓剂，溶液，悬浮液等用于患者。
本发明化合物可以与(例如)惰性稀释剂或可食载体一起口服，也可以包上胶囊或压制成片。对于口服治疗，该化合物可以与赋形剂掺混，以片剂，锭剂，胶囊剂，剂，悬浮液，糖浆，糯米纸囊剂，口香糖等形式使用。这些制剂应至少含4%本发明化合物(即活性组份)，但是其含量也可以根据具体剂形变化。适宜的含量可以是制剂单位的4%至约70%(重量)。存在于组合物中本发明化合物的量应满足适宜的剂量。根据本发明所制备的较好的组合物和制剂应使一个口服剂量单位形式含5.0～300mg本发明化合物。
片剂，丸剂，胶囊剂，锭剂等类似制剂也可以含一种或多种下列辅药粘结剂，如微晶纤维素，黄蓍树胶或明胶;赋形剂，如淀粉或乳糖;崩解剂，如藻酸，伯拉摩胶(Primogel)玉米淀粉等类似物;润滑剂，如硬脂酸镁或斯帝塔(Sterotex)，滑脱剂，如胶体二氧化硅;甜味剂，如蔗糖或糖精;或调味剂，如薄荷，水扬酸甲酯或橙子香料。剂量单位形式为胶囊剂时，除上述类型的物质外，还可含液体载体，如聚乙二醇或脂肪油。其它的剂量单位形式可以含其它能改变剂量单位外形的各种材料，例如包衣。因此，片剂或丸剂的包衣可以用糖，紫胶或其它肠溶包衣剂。糖浆里除含本发明化合物外，还可含做为甜味剂的蔗糖，及某些防腐剂，染料，着色剂和调味剂。用于制备上述各种组合物的材料应是药物纯的，并且其使用量是无毒的。
如果治疗时采用肠胃外服药，可以将本发明化合物混配成溶液或悬浮液。这些制剂至少含0.1%重量的本发明的化合物，但也可以在0.1%至约50%重量范围内变化。这类组合物中本发明化合物的存在量应满足合适的药量。按本发明制备出的较好的组合物和制剂应使一个胃肠外剂量单位含5.0～100mg本发明化合物。
溶液或悬浮液也可以含一种或多种下列辅剂无菌稀释液，如注射用水，盐溶液，固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它缓冲溶剂;抗菌剂，如苄醇，对羟苯甲酸甲酯;抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂，如乙二胺四乙酸;缓冲剂，如乙酸酯，柠檬酸酯或磷酸酯;及调节张力的试剂，如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂可包装在由玻璃或塑料制成的安瓿，一次性注射器或多次剂量小瓶内。
如同任一组结构相关的化合物具有特定的通性一样，式Ⅰ化合物在临床应用中有其较好的基团和构型。
一般优选的是对突触对去甲肾上腺素和血清素摄取以实质上等效抑制剂的形式而起作用的式(Ⅰ)化合物。以基本相同浓度或以基本相同剂量抑制突触对去甲肾上腺素和血清素摄取的那些抑制剂，为实质上等效抑制剂(即对突触对去甲肾上腺素和血清素的摄取有疗效的抑制剂量基本上是相等的)。
此外，较好的式(Ⅰ)化合物中，R2是甲基，R3是羟基或者R2和R3分别是甲基。n等于1的化合物一般较好。R1是-CH2-或-CH2CH2-的化合物较好。P和q是零的化合物一般也较好。对P是1的化合物，Y较好是氯。对q是1的化合物，X较好是CF3，甲氧基和氯。
下列化合物是本发明特别推荐的例子2，3-二氢-1-(2-甲氧基苯氧基)-N，N-二甲基-1H-茚-2-甲胺，2，3-二氢-N-甲基-2-[4-三氟甲基)苯氧基]-1H-茚-2-甲胺盐酸盐。
在本发明另一个实施方案中，对需治的患者治疗抑郁症的方法提出一种改进。它包括抑制抑郁症患者的突触对去甲肾上腺素和血清素的摄取。这个改进的治疗方法是通过服用对突触上去甲肾上腺素和血清素的摄取都能起抑制作用的治疗有效抑制剂量的化合物，或者通过联合使用治疗有效制剂量的，能对突触对去甲肾上腺素的摄取起抑制剂作用的化合物(a)和能对突触上血清素摄取起抑制剂作用的化合物(b)进行治疗。
如上所述，一般认为在抑制突触对去甲肾上腺素的摄取(如去郁敏)或突触对血清素的摄取(如氟苯氧丙胺)能起生物效应的化合物，与治疗抑郁症患者所起的疗效之间有一种关联。在突触间隙中去甲肾上腺素或血清素摄取的抑制被认为影响β-肾上腺素能受体的瀑布式调节作用，而此作用与用于治疗抑郁症的化合物的临床效果的发生关系密切。本申请人惊奇地发现，抑制抑郁症患者的突触对去甲肾上腺素和血清素的摄取对μ-肾上腺素能受体的瀑布式调节作用起到有利的协同作用。因此认为，这种治疗是抑郁症治疗中的一个重大改进。
在下述一种治疗的一个4天和14天疗程之后，测量大鼠大脑皮层膜的μ-肾上腺素能受体的数目a)盐水对照[腹膜内注射(i.p)]b)去郁敏(5mg/kg/天，i.p.)c)氟苯氧丙胺(10mg/kg/天，i.p.)或(10mg/kg，每日二次，i.p.)d)去郁敏(5mg/kg/天，i.p.)氟苯氧丙胺(10mg/kg/天，i.p.)或(10mg/kg，每日二次，i.p.)将Sprague-Dawley雄性大白鼠(175-200g)随机分配，按指出的内容进行上述四项治疗中的一项，疗程为4天或14天。最后一次治疗后24小时，将动物处死，剥离大脑皮层膜。用Bylund和Snyder的方法[Mol.Pharmacol.12，568(1976)]，通过测定[3H]二氢烯丙心安([3H]-DHA)所结合的量，测算出这些膜的β-肾上腺素能受体数。表1中的结果表明，用去郁敏和氟苯氧丙胺组合处理比单独用去郁敏或氟苯氧丙胺处理得到的对β-肾上腺素能受体的瀑布式调节作用大得多。此外，组合由处理产生了对瀑布式调节的协同作用，而这个作用比起预期的去郁敏和氟苯氧丙胺对β-降肾上腺素能受体的瀑布式调节所产生的仅限于叠加的作用大得多。
按照本行中熟练的技术人员了解并熟知的标准技术和方法，如Dudley等人描述的方法[J.Pharmacol.Exp.Ther.217，834(1981)]，可以容易地鉴别出对突触对去甲肾上腺素的摄取起抑制剂作用和/或对突触上血清素的摄取起抑制剂作用的化合物。这些化合物的有疗效抑制量可按上述方法测定。这里使用的术语“联合治疗”是指在基本同一时间服用对突触对去甲肾上腺素摄取起抑制剂作用的化合物和对突触上血清素摄取起抑制剂作用的化合物。
表1用去郁敏和氟苯氧丙胺组合处理对大鼠皮层β-受体的效应处理 [3H]-DHA %对照特异结合(毫沙摩尔/mg蛋白质)A)盐水41.8±1.4-去郁敏35.9±1.2＊86氟苯氧丙胺37.9±1.891去郁敏+氟苯氧丙胺26.5±1.2＊+64B)盐水54.6±3.1-去郁敏49.2±2.490氟苯氧丙胺51.8±1.795去郁敏+氟苯氧丙胺40.0±0.9＊73A)按标明的内容服用去郁敏(5mg/kg，i.p.)和氟苯氧丙胺(10mg/kg，i.p.)14天。每组六只动物。数值指平均±SEM。
B)按标明的内容服用去郁敏(5mg/kg，i.p.)和氟苯氧丙胺(10mg/kg，每日二次，i.p.)4天。每组六只动物。数值指平均±SEM。
＊对盐水P＜0.05
+对去郁敏P＜0.05下面的例子是根据本发明在联合治疗中能与突触去甲肾上腺素摄取抑制剂一起使用的对突触上血清素摄取的抑制剂氟苯氧丙胺，托马西汀(tomoxetine)，雪他罗潘(citalopram)，齐密立定(zimelidine)，吡咯西汀(piroxitine)和氯哌三唑酮等类似物。
下面的例子是根据本发明在联合治疗中能与对突触血清素摄取抑制剂一起使用的突触去甲肾上腺素摄取的抑制剂去郁敏，去甲替林(nortryptaline)等。
当然，一些化合物(如本发明的一些化合物)即对突触对去甲肾上腺素的摄取起抑制作用，也对突触上血清素的摄取起抑制剂作用。应理解服用这类起两种抑制剂作用的化合物也在本发明范围之内。较好的是服用对突触对去甲肾上腺素和血清素的摄取基本起等效的抑制剂作用的化合物。
在治疗抑郁症时，为了实现上述改进，可按上面对本发明化合物描述的同样方式令患者服用一种或多种对突触对去甲肾上腺素和血清素的摄取起抑制剂作用的化合物。
权利要求
1.制备下式化合物及其与酸加成盐的方法
式中R1为C1-C3亚烷基，n、p、q各独立地为0、1或2，Y、X各独立地代表低级烷基、低级烷氧基、羟基、CF3、卤素、或当p或q为2且各个Y或各个X在相邻芳基碳原子上时，这两个X或Y基团可一同构成亚甲二氧基，R2，R3各独立地代表H、低级烷基、芳烷基，或R2与R3与同它们相连的氮原子一起构成吡咯烷基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪基或4-甲基哌嗪基，该方法包括，将苯并环烷胺-1-醇的适当取代的钠衍生物与适当取代的芳基氟化物反应。
2.权利要求1的方法，其中的苯并环烷胺-1-醇是2，3-二氢-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-茚-1-醇，芳基氟化物是2-氟苯甲醚。
3.权利要求1的方法，其中的苯并环烷胺-1-醇是2，3-二氢-2-(N-甲基氨基甲基)茚-1-醇，芳基氟化物是4-氟-三氟甲基苯。
4.制备下式化合物及其与酸加成盐的方法
式中R1为C1-C3亚烷基，n、p、q各独立地为0、1或2，Y、X各独立地代表低级烷基、低级烷氧基、羟基、CF3、卤素、或当p或q为2且各个Y或各个X在相邻芳基碳原子上时，这两个X或Y基团可一同构成亚甲二氧基，R2，R3各独立地代表H、低级烷基、芳烷基，或R2与R3与同它们相连的氮原子一起构成吡咯烷基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪基或4-甲基哌嗪基，该方法包括，将苯并环烷胺-1-醇的适当取代的钠衍生物与适当取代的芳醇在三苯膦及重氮二甲酸二乙酯存在下反应。
全文摘要
本发明提供了一类芳氧基二氢茚胺的新化合物，这类化合物可用作抗抑郁剂和突触对去甲肾上腺素和血清素摄取的抑制剂。本发明还提供了改进治疗抑郁症的方法，该方法包括抑制突触上血清素和肾上腺素的摄取。
文档编号A61P25/26GK1033043SQ8810647
公开日1989年5月24日 申请日期1988年8月13日 优先权日1987年8月14日
发明者朱尔斯·弗里德曼, 马克·W·达德利 申请人:默里尔多药物公司