专利名称：冠心生脉制剂及新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，特别涉及一种治疗心气不足，心阴虚弱引起的心血瘀阴，心悸气短，胸闷作痛，自汗乏力，脉微结代；冠心病，心绞痛，心律不齐的中药制剂组方及其制备工艺。
背景技术：
老年冠心病患者多以“心肾气(阳)虚，气虚血涩或阳虚鼓动血脉无力而致瘀塞”即形成“血瘀”之症，临床轻者表现为心绞痛发作，重者表现为急性心肌梗塞，治疗上应以益气生津，活血通脉为其根本大法。
本方中人参大补元气，补脾益肺，生津，安神益智；麦冬养阴生津，润肺清心；五味子收敛固涩，益气生津，补肾宁心。方中药物经改变提取工艺后所制得的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片、胶囊剂、片剂、丸剂的制备工艺，其制得的药丸可用于主治心气不足，心阴虚弱起的心血瘀阴，心悸气短，胸闷作痛，自汗乏力，脉微结代；冠心病，心绞痛，心律不齐。

发明内容
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料和辅料组成人参4.5～209份 麦冬4.5～209份 五味子(醋炙)1.5～70份丹参7～348份 赤芍6～279份郁金39～1837份三七粉0.3～14份优选人参9份麦冬9份五味子(醋炙)3份丹参15份 赤芍12份 郁金79份三七粉0.6份以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒，颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂或丸剂。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤方法a(1)取人参、三七加水煎煮两次，每次3h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.2(60℃)的清膏，加乙醇使含醇量为60％，静置使沉淀，取上清液，滤过，脱色，脱色液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.2(60℃)的清膏，备用；(2)取丹参、麦冬、五味子、郁金、赤芍加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏。
以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊制剂。
方法b(1)取处方量1/4～3/4人参、三七，提取溶剂用量为药材量的13倍，乙醇浓度为30％，提取温度70℃，加热时间40分钟。用乙醇加热回流提取，再用正丁醇萃取或大孔树脂纯化，同法提取2次，平衡操作3份，即得；余下的三七和人参粉碎成细粉，备用；(2)其余药材的提取同上。
以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物，或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤①准备好下述原料活性成分、辅料和/或其它非活性组分；②将上述原料混合均匀；③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2。其中活性成分和可药用的有机溶剂之间的重量配比为每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤，A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。
(3)颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。
(4)咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
颗粒剂、胶囊剂、丸剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
1、对小鼠常压耐缺氧的影响取小鼠40只，体重18～20g，雌雄各半，随机均匀分为4组，分别灌服工艺①浸膏、工艺②浸膏及同体积的生理盐水，每天给药1次，连续给药7天，另1组动物于第7天灌心得安混悬液，分别于给药后1h，将小鼠放入装有10g钠石灰的250ml磨口瓶中，密塞，每瓶放小鼠1只，记录放入瓶中密塞后至小鼠呼吸停止的时间，结果见表1。
2、对用ISOP后小鼠常压耐缺氧的影响小鼠规格、分组及给药均同上，于最后1次给药后每鼠立即腹腔注射盐酸异丙肾上腺素10mg/kg，15分后将小鼠分放入装有10g钠石灰的250ml磨口瓶中，密闭，记录小鼠存活时间，结果见表13、对小鼠亚硝酸钠中毒的影响取体重18～20g小鼠30只，雌雄各半，随机均匀分为3组，分别灌服工艺①浸膏、工艺②浸膏和同体积的生理盐水，每天给药1次，连续给药7天，于最后1次给药后1h，立即腹腔注射亚硝酸钠20mg/kg，以呼吸停止为指标，记录各组小鼠存活时间，结果见表1。
表1对小鼠耐缺氧能力的影响(分)(x±s)

注与生理盐水组比较*P＜0.01从上表可看出浸膏组及心得安组均可明显提高正常小鼠及用ISOP后小鼠常压耐缺氧能力(P＜0.01)，浸膏组尚可明显延长用亚硝酸钠后小鼠存活时(P＜0.01)。
5、对垂体后叶素致大鼠心肌缺血的影响取200g左右大鼠，实验前先测正常心电图，选心电图正常者50只，雌雄各半，随机均匀分为5组，分别灌胃工艺①浸膏，工艺②浸膏，复方丹参片混悬液及同体积生理盐水(2组)，每天给药1次，连续给药7天。除1组生理盐水组不给垂体后叶素作空白对照外，其余4组均于给药后1h每鼠尾静脉注入垂体后叶素lu/kg，于10秒内注完，然后立即描记15秒、30秒、1分、3分、5分、15分∏导联心电图。将J点，S-T段偏移及T波的变化作为判定心肌缺血的指标，结果见表2。
表2对垂体后叶素所致大鼠心肌缺血的影响(单位，只)


从表2可看出，模型组心肌缺血动物出现率明显高于空白对照组，说明造模型成功。与模型组比浸膏组均可使心肌缺血动物出现率显著降低。
6、毒理研究急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50。
长期毒性试验大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗心气不足，心阴虚弱引起的心血瘀阴，心悸气短，胸闷作痛，自汗乏力，脉微结代；冠心病，心绞痛，心律不齐的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其益气生津，活血通脉等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明滴丸的制备方法处方人参42g 麦冬42g五味子(醋炙)14g丹参70g 赤芍56g郁金367g三七粉2.8g PEG400 110g制成 1000丸制备方法取人参、三七加水煎煮两次，每次3h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.2(60℃)的清膏，加乙醇使含醇量为60％，静置使沉淀，取上清液，滤过，脱色，脱色液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.2(60℃)的清膏，备用；取丹参、麦冬、五味子、郁金、赤芍加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏。将上述所得提取物，加入处方量的PEG400放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。
实施例2本发明软胶囊的制备方法处方人参209g麦冬209g五味子(醋炙)70g丹参348g赤芍279g郁金1837g三七粉14g PEG400 630g制成 1000丸制备方法取人参、三七加水煎煮两次，每次3h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.2(60℃)的清膏，加乙醇使含醇量为60％，静置使沉淀，取上清液，滤过，脱色，脱色液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.2(60℃)的清膏，备用；取丹参、麦冬、五味子、郁金、赤芍加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏。将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并粉碎，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，滴入冷却剂(液体石蜡)中，即得。
实施例3本发明颗粒剂的制备方法处方人参165g麦冬165g 五味子(醋炙)55g丹参276g赤芍221g 郁金1456g三七粉11g制成 1000g制备方法取处方量1/4人参、三七，提取溶剂用量为药材量的13倍，乙醇浓度为30％，提取温度70℃，加热时间40分钟。用乙醇加热回流提取，再用正丁醇萃取或大孔树脂纯化，同法提取2次，平衡操作3份，即得；余下的三七和人参粉碎成细粉，备用；取丹参、麦冬、五味子、郁金、赤芍加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏。与上述药粉及加入阿斯巴坦5.0g、糊精420.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。
实施例4本发明咀嚼片的制备方法处方人参105g麦冬105g五味子(醋炙)35g丹参175g赤芍140g郁金920g三七粉7g制成 1000片制备方法取处方量1/4人参、三七，提取溶剂用量为药材量的13倍，乙醇浓度为30％，提取温度70℃，加热时间40分钟。用乙醇加热回流提取，再用正丁醇萃取或大孔树脂纯化，同法提取2次，平衡操作3份，即得；余下的三七和人参粉碎成细粉，备用；取丹参、麦冬、五味子、郁金、赤芍加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏。与上述药粉及加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇140.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。
权利要求
1.一种中药组合物，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成人参4.5～209份麦冬4.5～209份 五味子(醋炙)1.5～70份丹参7～348份 赤芍6～279份郁金39～1837份三七粉0.3～14份
2.权利要求1的复方制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成人参9份 麦冬9份 五味子(醋炙)3份丹参15份赤芍12份 郁金79份三七粉0.6份
3.权利要求1或2的任何一项中药制剂是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂或丸剂。
4.权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取人参、三七加水煎煮两次，每次3h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.2(60℃)的清膏，加乙醇使含醇量为60％，静置使沉淀，取上清液，滤过，脱色，脱色液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.2(60℃)的清膏，备用；(2)取丹参、麦冬、五味子、郁金、赤芍加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊制剂。方法b(工艺②)(1)取处方量1/4～3/4人参、三七，提取溶剂用量为药材量的13倍，乙醇浓度为30％，提取温度70℃，加热时间40分钟。用乙醇加热回流提取，再用正丁醇萃取或大孔树脂纯化，同法提取2次，平衡操作3份，即得；余下的三七和人参粉碎成细粉，备用；(2)其余药材的提取同上。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60-115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10-5℃。
7.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-200mg，；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
8.权利要求5的中药制剂，其特征在于颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
9.权利要求8的中药制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
10.权利要求1-9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成。其中所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取人参、三七加水煎煮两次，每次3h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.2(60℃)的清膏，加乙醇使含醇量为60％，静置使沉淀，取上清液，滤过，脱色，脱色液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.2(60℃)的清膏，备用；(2)取丹参、麦冬、五味子、郁金、赤芍加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊制剂。方法b(工艺②)(1)取处方量1/4～3/4人参、三七，提取溶剂用量为药材量的13倍，乙醇浓度为30％，提取温度70℃，加热时间40分钟。用乙醇加热回流提取，再用正丁醇萃取或大孔树脂纯化，同法提取2次，平衡操作3份，即得；余下的三七和人参粉碎成细粉，备用；(2)其余药材的提取同上。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60-115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10-5℃。所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
全文摘要
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，特别涉及一种治疗心气不足，心阴虚弱引起的心血淤阴，心悸气短，胸闷作痛，自汗乏力，脉微结代；冠心病，心绞痛，心律不齐的制剂组方及其制备工艺。其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料和辅料组成人参4.5～209份、麦冬4.5～209份、五味子(醋炙)1.5～70份、丹参7～348份、赤芍6～279份、郁金39～1837份、三七粉0.3～14份；优选人参9份、麦冬9份、五味子(醋炙)3份、丹参15份、赤芍12份、郁金79份、三七粉0.6份。该制剂的原料为国家标准冠心生脉丸处方上的药材。本发明通过制备工艺①和②将药材制成包括滴丸和软胶囊制剂在内的各种剂型。
文档编号A61K9/48GK1742986SQ20051010533
公开日2006年3月8日 申请日期2005年9月23日 优先权日2005年9月23日
发明者刘露, 严轶东 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司