包含柠檬酸盐和磷酸盐的抗凝流体的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种抗凝流体，其包含10-40mM柠檬酸盐和0.1-4mM磷酸盐。该抗凝流体在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝。抗凝流体可以在透析治疗中与至少一种治疗流体组合，并且其可以包括在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的系统中。
【专利说明】包含柠檬酸盐和磷酸盐的抗凝流体

【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于透析疗法的抗凝流体。更具体地讲，其涉及一种还包含磷酸 盐的柠檬酸盐抗凝流体。抗凝流体在体外血液治疗中用于局部抗凝。

【背景技术】
[0002] 透析用于治疗肾功能不全的患者。通过转移到外部流体或通过用外部流体替代血 浆液体来实现废物和过量流体从血液中的移除。采用相关透析流体的各种透析技术可能有 所差别。使用何种透析技术，取决于患者的类型。
[0003] 就慢性肾功能不全的患者而言，患者接受约每周三次3-5个小时的透析疗法。透 析疗法通常在透析中心进行，但家庭透析也可以。当进行家庭透析时，患者免于更频繁地进 行透析并且用较长持续时间更温和地治疗，即每周5-7次治疗，每次治疗4-8小时。剂量和 治疗持续时间可以针对患者的需求和需要来调整。
[0004] 就患有急性肾功能不全的患者而言，全天治疗以及在一些情况下数周的连续治疗 (连续性肾脏替代治疗（CRRT))是指定治疗。
[0005] 连续性肾脏替代治疗（CRRT)也可通过使用可穿戴人工肾系统来用于治疗慢性肾 功能不全。这种系统公开在例如US 2008/058696中。
[0006] 在透析治疗中，将患者血流的一部分引入到包含半透膜的体外血液回路中，在其 中进行废物的移除，并随后将清洗过的血液回引至患者。半透膜具有血液侧和透析液侧。
[0007] 当通过转移到外部流体来实现废物的移除时，废物和过量流体通过穿过半透膜壁 扩散进入半透膜的透析液侧流动的透析流体中而转移。在废物从血液中穿过半透膜壁并且 转移进入透析流体的同时，溶质和营养物质可以以与透析流体相反的方向扩散，穿过半透 膜并且进入血液中。该技术称为血液透析。
[0008] 当通过用外部流体替代血浆液体进行废物的移除时，借助于穿过半透膜的对流将 血浆液体的一部分从血液中移除，并且将外部流体（也称为输注流体、替代流体或取代流 体）加入至血流。该技术称为血液滤过。
[0009] 最后，废物的移除也可通过血液透析和血液滤过的组合来实现，从而通过穿过半 透膜的扩散和对流的组合提供废物的移除，并且通过血流中的输注和通过从透析流体穿过 半透膜并且进入血液的扩散来添加溶质和营养物质。该技术称为血液透析滤过。
[0010] 对于所有上述公开的技术共同的是，血液从患者连续抽取进入体外血液回路中， 在其中发生移除，并且将"清洗的"血液返回到患者。当将血液从其血管内正常环境中移除 时，引发凝血级联反应，并且为了不让凝固的血液阻塞体外血液回路，必须提供抗凝措施。
[0011] 透析治疗期间使用的流体，即透析流体、输注流体（也称为替代流体或取代流体） 在下文中已被给定综合性术语"治疗流体"。
[0012] 所有上述透析技术中使用的治疗流体主要含有电解质，如钠、镁、钙、钾、酸/碱缓 冲体系，和任选的葡萄糖或葡萄糖类化合物。通过选择治疗流体中的所有组分来控制血液 内电解质的水平和酸碱平衡。
[0013] 治疗流体目前常常由不同类型的浓缩物制备。其可以是不同浓度水平的液体浓缩 物，其中将酸/电解质部分在使用前与缓冲剂部分分离。
[0014] 治疗流体可以由用于床边使用的袋中0. 5-8L的浓缩体积制备，或由也用于床边 使用的罐中5-20L的体积制备。治疗流体也可以由中心槽中300-1000L体积的浓缩物制备。
[0015] 浓缩物也可以作为干粉浓缩物提供，以溶解和稀释至确定浓度。
[0016] 当使用碳酸氢盐作为治疗流体中的缓冲组分时，碳酸氢盐也可以作为用于在线制 备含饱和碳酸氢盐的浓缩物的干浓缩物来提供。含饱和碳酸氢盐的浓缩物随后与酸/电解 质浓缩物混合并且进一步用纯化水稀释以产生在线制备的治疗流体。
[0017] 该治疗流体也可提供于袋中。在一些情况下，治疗流体提供在多隔室袋中，其中在 一个隔室中含有酸/电解质部分，并且在另一个隔室中含有缓冲剂部分，并且其中将两部 分以保持治疗流体无菌的方式在使用前混合以提供即用型治疗流体。另外，治疗流体可以 提供在单隔室袋中。
[0018] 当开始透析治疗时，需要透析的患者常常为高血磷。然而，在透析治疗期间，从患 者中移除磷酸盐并且如果无抵消作用，患者将转为低血磷。为了抵消治疗期间这种磷酸盐 的损失，已开发了含磷酸盐的透析流体并且投放市场。因此，患者血清磷酸盐水平的易变性 以及低磷血症的发生率已显著降低。
[0019] 透析患者的抗凝目前常常通过肝素注射或通过使用柠檬酸盐输入体外血液的局 部抗凝来提供。
[0020] 含柠檬酸盐的流体此前已知。含柠檬酸盐的替代流体在W02007/059145A2中有所 描述。
[0021] 在US2008/0015487A1中描述了包含柠檬酸盐和磷酸盐的替代流体。然而，由于柠 檬酸盐的低含量，该流体被认为不适于作为抗凝流体。
[0022] 柠檬酸盐作为用于透析患者的抗凝剂的使用日益增加。含柠檬酸钠和/或柠檬酸 的流体随后在接近于血液离开患者并且进入体外血液回路的血液通路处输注。柠檬酸盐通 过形成柠檬酸钙络合物来降低血浆内离子化的钙浓度而充当抗凝剂。离子化的钙对凝血级 联反应十分重要。如果离子化的钙的水平大大低于〇. 5mM，则凝血级联反应被阻止。血液中 存在的柠檬酸盐迅速被代谢，理论上由每个柠檬酸盐离子形成三个碳酸氢盐离子。随着柠 檬酸盐浓度在代谢中降低，柠檬酸盐络合物结合的钙被释放并且变回离子化的钙。
[0023] 目前，柠檬酸盐以柠檬酸盐浓度为10_400mM的无菌化预制备抗凝流体袋递送至 诊所。取决于预制备的抗凝流体的柠檬酸盐浓度，可将许多升的该柠檬酸盐输注到患者中 以便在治疗期间提供适当的抗凝。
[0024] 然而，使用许多升的预制备的抗凝流体常常导致这样的情况：当抗凝流体供应过 多的所需治疗剂量时，留给使用其它治疗流体如透析流体和/或添加的输注流体（也称为 替代流体或取代流体）的空间极小。因此，这限制了平衡血液内磷酸盐的正确量以补偿半 透膜中移除的磷酸盐的可能性。解决该问题的一个方式是在抗凝流体中包括磷酸盐。


【发明内容】

[0025] 本发明的一个目的是提供一种在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的抗凝 流体。抗凝流体包含与磷酸盐组合的柠檬酸盐。
[0026] 本发明的抗凝流体提供在整个透析治疗中平衡血液内磷酸盐的量的可能性。
[0027] 在本发明的一个实施方案中，提供了一种在体外血液循环中用于局部朽1檬酸盐 抗凝的抗凝流体，其中该抗凝流体包含10_40mM碱性柠檬酸盐；0_5mM酸性柠檬酸盐；和 0. l-4mM磷酸盐。通常，抗凝流体可以包含柠檬酸盐，含量为15-40mM碱性柠檬酸盐；优选 18-40mM碱性柠檬酸盐；更优选20-40mM碱性柠檬酸盐。
[0028] 在本发明的另一个实施方案中，抗凝流体包含0. l_3mM磷酸盐。更具体地讲，抗凝 流体包含0. 5-2. OmM磷酸盐，优选0. 8-2mM磷酸盐。
[0029] 此外，本发明的一个实施方案是一种抗凝流体，其包含如上所述浓度的柠檬酸 盐和磷酸盐，并且另外还包含0_150mM钠（Na+)。抗凝流体可以包含生理量的钠，例如 130-150mM 钠。
[0030] 在本发明的一个实施方案中，本发明的抗凝流体的pH在6至8之间，优选pH在 6. 5至8之间。更优选地，抗凝流体的pH在7至8之间，例如7. 4,生理pH。
[0031] 本发明的另一个实施方案是一种抗凝流体，其除了碱性柠檬酸盐和磷酸盐之外还 包含 0-1. 5mM 镁、0-4mM 钙、0-5. OmM 钾、O-IlmM 葡萄糖和 0-150mM 钠，例如 130-150mM 钠。
[0032] 本文所定义的抗凝流体包含10_40mM碱性柠檬酸盐；0-5酸性柠檬酸盐；0. l_4mM 磷酸盐；0-1. 5mM 镁、0-4mM 钙、0-5. OmM 钾、O-IlmM 葡萄糖和 0-150mM 钠。
[0033] 本发明涉及一种用作用于透析疗法的多部分流体系统的一部分的抗凝流体，其中 该多部分流体系统包含抗凝流体以及选自透析流体和输注流体的至少一种治疗流体。采用 本发明的抗凝流体，意外地表明可以避免单独的磷酸盐输注，并且磷酸盐水平在整个透析 疗法期间保持平衡。
[0034] 即便也可向治疗流体添加磷酸盐，但抗凝流体中具有磷酸盐仍存在若干优点。相 当大部分的治疗剂量常常经由抗凝流体递送。治疗流体流速的变化对返回到患者的血液中 的磷酸盐水平的影响因此将相当小。因此，可能通过改变治疗流速来改变治疗剂量而不过 多影响磷酸盐平衡。
[0035] 另一个优点在于，抗凝流体常常不像治疗流体那么复杂，其包括更少的组分。因 此，如果磷酸盐包括在抗凝流体中，则不同产物的总数将更少，因为必须提供每种组份具有 许多不同浓度的产物。例如，我们可以有可与许多不同治疗流体一起使用的一种抗凝流体， 其包括镁和葡萄糖各自的2个水平，和钾和钙各自的3个水平。则产物的总数将为2*2*3*3 =36个不同治疗流体和1个抗凝流体。如果我们将2个水平的磷酸盐加入到治疗流体中， 则会多产生36种产物，但如果我们将2个水平的磷酸盐加入到抗凝流体中，则仅多产生1 种产物。
[0036] 另一个优点在于，抗凝流体的流速通常自动适应于血液流速，以便与血液流速无 关地实现相同水平的抗凝。如果将磷酸盐加入到抗凝流体中，磷酸盐发生相同状况，即，在 输注抗凝流体之后，血液中磷酸盐的浓度将相同，与血液流速无关。
[0037] 取决于用于患者的总治疗方案，包括透析的处方以及营养流体，对磷酸盐补充的 需求可能变化。如果磷酸盐在抗凝流体中递送，我们可通过改变血液流速来改变递送至患 者的磷酸盐的量。这会仅少量地改变治疗剂量，因为在CRRT中，治疗的递送剂量主要由治 疗流体的流速确定。与在治疗流体中具有磷酸盐相比，这是本发明的另一个优点。
[0038] 公知的是，抗凝流体中柠檬酸盐水平越高导致该流体的流速越低，以便实现相同 水平的抗凝。因此，为了在使用不同抗凝流体时获得血液中相同水平的磷酸盐，自然要使磷 酸盐水平与柠檬酸盐水平一起改变，使得具有更高柠檬酸盐水平的流体也具有更高磷酸盐 水平。
[0039] 取决于与抗凝流体一起使用的治疗流体是否含有磷酸盐，抗凝流体中的磷酸盐浓 度可以优选为不同的。如果治疗流体含有磷酸盐，则抗凝流体中磷酸盐的浓度可能接近于 生理浓度，即〇. 6 - I. 2mmol/L，而如果治疗流体不含有任何磷酸盐，则可以使用抗凝流体中 磷酸盐的较高范围1. 2 - 4mmol/L。
[0040] 采用本发明的抗凝流体，还可能通过增加柠檬酸盐的浓度来限制实现某些抗凝水 平所需的抗凝流体的体积。因此，理想的是将柠檬酸盐浓度增加到超过10mM，优选高于15、 18、20、或 25mM。
[0041] 附图的简要说明
[0042] 图1-8示出在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的不同透析系统。定义
[0043] 术语"透析疗法"是指用于慢性肾功能不全和急性肾功能不全的透析治疗的所有 类型。
[0044] 术语"CRRT"是指连续性肾脏替代治疗并且当使用可穿戴人工肾系统时，该类型治 疗模式在急性肾功能不全的情况下或在慢性肾功能不全的情况下使用。
[0045] 术语"过滤器"是指包含半透膜的单元。该单元还可称为半透膜、透析器、透析过 滤器或透析膜。
[0046] 术语"抗凝流体"是指意图在体外血液回路内提供抗凝效果并且意图在体外血液 回路内输注的流体。
[0047] 术语"抗凝流体源"是指抗凝流体的源。该源可以作为流体浓缩物或以干粉浓缩 物形式来提供。
[0048] 术语"治疗流体"是指用于灌注过滤器的透析流体或者输注流体，即用于预输注或 后输注的流体。因此，治疗流体包括透析流体、输注流体、替代流体和取代流体。
[0049] 术语"治疗流体源"是指治疗流体的源，其可以作为流体浓缩物或以干粉浓缩物的 形式提供。
[0050] 术语"透析流体"是指用于在过滤器的与血液侧相对的透析液侧上用于灌注该过 滤器的流体。
[0051] 术语"输注流体"是指输注到体外血液回路中用于预稀释（即在血液进入过滤器 之前输注到体外血液流中）或用于后稀释（即在血液离开过滤器之后并且在血液返回到患 者之前输注到体外血液流中）的流体。输注流体也常常称为替代流体、取代流体或血液滤 过流体。
[0052] 术语"总钙浓度"是指流体中存在的钙的总量，因此代表作为离子化的、络合物结 合的和蛋白结合的钙存在的钙的总和。
[0053] 术语"柠檬酸盐"是指柠檬酸或任何其盐。盐可以由钠、镁或钾形成。柠檬酸钠可 以作为柠檬酸三钠、柠檬酸氢二钠、或柠檬酸二氢钠存在。
[0054] 术语"碱性柠檬酸盐"在本文中是指柠檬酸盐的三价形式，即C6H5O广的盐。该盐 可以由钠、镁或钾中任一者形成。
[0055] 术语"酸性柠檬酸盐"本文是指柠檬酸或该酸的中间盐形式，即分别为柠檬酸氢盐 和柠檬酸二氢盐。酸性柠檬酸盐可以由钠、镁或钾中任一者形成。
[0056] 术语"磷酸盐"是指磷酸或任何其盐。盐可以由钠、镁、或钾形成。组分可以作为 磷酸盐（Ρ〇Λ)、磷酸氢盐（HPO 42O或磷酸二氢盐（H2PCV)添加。盐的实例为磷酸三钠、磷酸 氢二钠、磷酸二氢钠。
[0057] 本发明的详细说明
[0058] 当患者接受连续透析疗法时，磷酸盐会在半透膜上损耗，并且磷酸盐通过静脉注 射途径的施用必须慎重进行，因为很难确定施用给患者的磷酸盐的正确量。如果施用过多 磷酸盐，则可能发生高磷血症，对患者具有严重后果，例如低钙血症、转移性钙化和低血压， 并且如果施用过少磷酸盐，则低磷血症未被校正。
[0059] 目前用柠檬酸盐作为抗凝剂加入到大体积抗凝流体中的局部抗凝系统限制治疗 流体的可用体积的量。为了在整个肾脏替代治疗期间保护恰当的磷酸盐平衡，需要在尽可 能多的所用流体中平衡磷酸盐的量。通过向至少一种流体（尤其是在抗凝流体内）添加平 衡浓度的磷酸盐，患者中的磷酸盐水平在整个治疗期间被更佳地平衡，并且磷酸盐的静脉 施用因此可以被省略，或至少减少。
[0060] 本发明的抗凝流体包含含量为10-40mM的碱性柠檬酸盐；含量为0-5mM的酸性柠 檬酸盐；和含量为〇. l_4mM的磷酸盐。例如，碱性柠檬酸盐的浓度可以选择为10、12、15、18、 20、22、25、30、35或40mM，这些浓度任选地可与一定量的酸性柠檬酸盐组合，例如与0. 5、1、 I. 5、2、2. 5、3、3. 5、4、4. 5、或5mM的酸性柠檬酸盐组合。
[0061] 磷酸盐可以以0. 1至4mM的量被包括。例如，抗凝流体以0. 1、0. 6、0. 7、0. 8、0. 9、 L 0、1· 1、1· 2、1· 3、1· 4、1· 5、2、2· 5、3、3· 5、或 4mM 的量包含磷酸盐。
[0062] 碱性柠檬酸盐和磷酸盐的浓度可在所述范围内选择，然而，可取的是将高浓度的 碱性柠檬酸盐和高水平的磷酸盐组合，并且以相同方式，在包含较低量的柠檬酸盐的抗凝 流体中包括较低浓度的磷酸盐。抗凝流体的实例包含与ImM磷酸盐组合的IOmM碱性柠檬 酸盐，或与4mM磷酸盐组合的40mM碱性柠檬酸盐。
[0063] 此外，本发明的实施方案是一种抗凝流体，其包含如上所述浓度的柠檬酸盐和磷 酸盐,并且另外还包含0-150mM钠（Na+)。抗凝流体可以包含生理量的钠。
[0064] 本发明的抗凝流体的pH在6至8之间，优选pH在6. 5至8之间。更优选地，抗凝 流体的pH可以在7至8之间，例如7. 4,即生理pH。该pH可通过添加合适的酸，例如盐酸 (HCl)来调整。
[0065] 本发明的另一个实施方案是一种抗凝流体，其除了碱性柠檬酸盐和磷酸盐之外还 包含0-1. 5mM镁、0-4mM钙、0-5. OmM钾、O-IlmM葡萄糖和0-150mM钠。本文定义的抗凝流 体包含10-40mM碱性柠檬酸盐；0-5酸性柠檬酸盐；0. l-4mM磷酸盐；0-1. 5mM镁、0-4mM钙、 0-5. OmM钾、0-1 ImM葡萄糖和0-150mM钠。抗凝流体可以为生理流体。
[0066] 本发明涉及一种用作用于透析疗法的多部分流体系统的一部分的抗凝流体，其中 该多部分流体系统包含抗凝流体和选自透析流体和输注流体的至少一种治疗流体。
[0067] 在本发明的一个实施方案中，抗凝流体用作用于透析疗法的多部分流体系统的一 部分。该多部分流体系统包含抗凝流体和选自透析流体和输注流体的至少一种治疗流体。
[0068] 在多部分流体系统的一个实施方案中，抗凝流体包含10_40mM柠檬酸盐和 0. 1-2. OmM 磷酸盐。
[0069] 与本发明的抗凝流体组合的治疗流体可以是商业上可得的治疗流体。一个实例是 Hemosol B0。这是含有钠 HOmM ;钙I. 75mM ;镁0. 5mM ;钾OmM ;碳酸氢盐32mM ;乳酸盐3mM ; 葡萄糖OmM ;和氯化物109. 5mM的治疗流体。
[0070] 另外，含有磷酸盐的治疗流体可以与本文所述的抗凝流体组合。
[0071 ] 适于用作治疗流体的医疗溶液描述于W02006/041409A1中。本文所述即用 型溶液之一包含以下：钠 HOmM;钙1.25mM;镁0. 6mM;钾4mM;碳酸氢盐30mM;磷酸盐 (ΗΡ0广)I. 2mM ;葡萄糖 5. OmM ;和氯化物 115. 9mM。
[0072] 所述的另一种即用型治疗流体含有以下：钠 HOmM ;钙I. 5mM ;镁0. 5mM ;钾OmM ;碳 酸氢盐35mM ;磷酸盐（HPO42-) I. 2mM ;葡萄糖OmM ;和氯化物107. 2mM。另一种治疗流体包含 钠 HOmM ;钙 I. 25mM ;镁 0. 6mM ;钾 4mM ;碳酸氢盐 OmM ;乳酸盐 35mM ;磷酸盐（HPO42-) I. 2mM ; 葡萄糖5. OmM ;和氯化物145. 9mM。另一种治疗流体包含钠140mM ;钙I. 25mM ;镁0. 6mM ;钾 4mM ;碳酸氢盐6. 6mM ;磷酸盐（HPO42O I. 2mM ;葡萄糖5. OmM ;和氯化物114. 9mM。
[0073] 根据本发明的一个实施方案，所述抗凝流体可以与包含0_5mM总钙、O-SmM柠檬酸 盐和0. 1-2. OmM磷酸盐的至少一种输注流体一起使用，前提条件是该输注流体在总钙浓度 为OmM时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸盐浓度为OmM时包含钙。
[0074] 根据本发明的另一个实施方案，所述抗凝流体可以与包含0_5mM总钙、O-SmM柠檬 酸盐和0. 1-2. OmM磷酸盐的透析流体一起使用，前提条件是该输注流体在总钙浓度为OmM 时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸盐浓度为OmM时包含钙。
[0075] 根据本发明的抗凝流体的一个实例包含10_40mM柠檬酸盐和0. 1-2. OmM磷酸盐， 并且在透析治疗期间与一种或多种治疗流体一起使用。
[0076] -种或多种治疗流体可以包含0-5mM总钙、0-8mM柠檬酸盐和0. 1-2. OmM磷酸盐。
[0077] 在本发明的一个实施方案中，所述抗凝流体包含0. 5-2. OmM磷酸盐，优选 0. 6-1. 5mM磷酸盐，更优选0. 8-1. 2mM磷酸盐。在本发明的另一个实施方案中，所述抗凝 流体或抗凝流体包含10_40mM柠檬酸盐，优选15-40mM柠檬酸盐，更优选20-30mM柠檬酸 盐。在一个实施方案中，所述抗凝流体还可以包含I. 5-4mM总钙，优选2-3mM总钙，更优选 2. 2-2. 4mM 总隹丐。
[0078] 在本发明的另一个实施方案中，所述抗凝流体还包含0-1. 5mM镁、0-5. OmM钾、 0-1 ImM葡萄糖、130-150mM钠。抗凝流体还可以包含氯离子，例如，含量O-HOmM的氯化物。
[0079] 此外，抗凝流体可以与两种输注流体一起使用，第一输注流体包含0_5mM总钙、 0-8mM柠檬酸盐和0. 1-2. OmM磷酸盐，前提条件是该输注流体在总钙浓度为OmM时包含柠檬 酸盐，或在柠檬酸盐浓度为OmM时包含钙；且第二输注流体包含0. 1-2. OmM磷酸盐。在一个 实施方案中，所述第二输注流体还包含〇_5mM总钙、0-8mM柠檬酸盐，前提条件是该第二输 注流体在总钙浓度为OmM时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸盐浓度为OmM时包含钙。
[0080] 另外，根据本发明的甚至另一个实施方案，抗凝流体可以与包含0-5mM总钙、 0-8mM柠檬酸盐和0. 1-2. OmM磷酸盐的至少一种输注流体以及包含0. 1-2. OmM磷酸盐的透 析流体一起使用，前提条件是该输注流体在总钙浓度为OmM时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸 盐浓度为OmM时包含钙。在一个实施方案中，所述透析流体还包含0_5mM总钙、0-8mM柠檬 酸盐，前提条件是该透析流体在总钙浓度为OmM时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸盐浓度为OmM 时包含钙。
[0081] 根据本发明的一个实施方案，抗凝流体可以与包含2_8mM朽1檬酸盐的至少一种输 注流体一起使用。
[0082] 根据本发明的另一个实施方案，抗凝流体可以与包含2_8mM柠檬酸盐的透析流体 一起使用。
[0083] 根据本发明的另一个实施方案，抗凝流体可以与包含2_8mM柠檬酸盐和 0. 1-2. OmM磷酸盐的至少一种输注流体一起使用。
[0084] 根据本发明的另一个实施方案，抗凝流体可以与包含2_8mM柠檬酸盐和 0. 1-2. OmM磷酸盐的透析流体一起使用。
[0085] 根据本发明的一个实施例，抗凝流体可以与包含2-8mM柠檬酸盐和0. 1-2. OmM磷 酸盐的至少一种输注流体；以及包含2-8mM柠檬酸盐和0. 1-2. OmM磷酸盐的透析流体一起 使用。
[0086] 根据本发明的一个实施方案，抗凝流体可以与包含l_5mM总钙的至少一种输注流 体一起使用。
[0087] 根据本发明的另一个方面，抗凝流体可以与包含l_5mM总钙的透析流体一起使 用。
[0088] 抗凝流体也可以与包含2-8mM柠檬酸盐和l-5mM总钙的至少一种输注流体一起使 用。
[0089] 抗凝流体也可以与包含2-8mM柠檬酸盐和l-5mM总钙的透析流体一起使用。
[0090] 抗凝流体也可以与包含2_8mM柠檬酸盐和l_5mM总钙的至少一种输注流体；以及 包含2-8mM柠檬酸盐和l-5mM总钙的透析流体一起使用。
[0091] 在一个实施方案中，抗凝流体可以包含0. 5-2. OmM磷酸盐，优选0. 6-1. 5mM磷酸 盐，更优选0.8-1. 2mM。
[0092] 在一个实施方案中，抗凝流体可以包含10_40mM柠檬酸盐，优选15_40mM柠檬酸 盐，更优选20-30mM柠檬酸盐。在一个实施方案中，所述抗凝流体可以包含I. 5-4mM总钙， 优选2-3mM总钙，最优选2. 2-2. 6mM钙。
[0093] 在一个实施方案中，抗凝流体可以还包含0-1. 5mM镁、0-5. OmM钾、O-IlmM葡萄糖 和130-150mM钠。另外，O-HOmM氯化物可以包括在抗凝流体中。
[0094] 附图的详细描沭
[0095] 图1至8示出不同的透析系统，其中可以使用抗凝流体。图1中示出在体外血液 回路中用于柠檬酸盐抗凝的第一系统，其包含被设置成与用于从患者抽取血液的血管通路 (未示出）连接的动脉血线1和被设置成与用于将血液回送至患者的血管通路（未示出） 连接的静脉血线2。该系统包含：具有透析液侧和血液侧的过滤器3,所述血液侧与动脉血 线1和静脉血线2为流体联通；过滤器前输注线4,其与过滤器3上游的动脉血线1连接， 用于将包含15_40mM柠檬酸盐的抗凝流体5输注到动脉血线1中的血液内；和过滤器后输 注线6,其与过滤器3下游的静脉血线2连接，用于将包含I. 5-8mM柠檬酸盐和彡IOmM碳酸 氢盐的输注流体7输注到静脉血线2中的血液内。提供流出物袋8,其与过滤器3的透析液 侧为流体联通，以收集从经过过滤器3的血液中抽取的血浆水（超滤液）。
[0096] 图2中示出图1中系统的另一个实施方案，其中过滤器3的透析液侧另外与包含 1. 5-8mM柠檬酸盐和> IOmM碳酸氢盐的透析流体源9为流体联通。
[0097] 图3中示出在体外血液回路中用于柠檬酸盐抗凝的第二系统。该系统包括被设置 成与用于从患者抽取血液的血管通路连接的动脉血线1和被设置成与用于将血液回送至 患者的血管通路连接的静脉血线2。该系统还包含：具有透析液侧和血液侧的过滤器3,所 述血液侧与动脉血线和静脉血线为流体联通，并且所述透析液侧与包含I. 5_8mM柠檬酸盐 和> IOmM碳酸氢盐的透析流体源9为流体联通；以及用于用过的透析流体和从经过过滤器 3的血液中抽取的血浆水（超滤液）的流出物袋8。该系统还包含过滤器前输注线4,其与 过滤器3上游的动脉血线1连接，用于将包含15-40mM柠檬酸盐的抗凝流体5输注到动脉 血线中的血液内。
[0098] 图4中示出本发明的在体外血液回路中用于柠檬酸盐抗凝的系统的第三实施方 案。该系统包括被设置成与用于从患者抽取血液的血管通路连接的动脉血线1和被设置成 与用于将血液回送至患者的血管通路连接的静脉血线2。该系统还包含具有透析液侧和血 液侧的过滤器3,所述血液侧被设置成与动脉血线和静脉血线为流体联通。第一过滤器前输 注线4与过滤器3上游的动脉血线1连接，用于将包含15-40mM柠檬酸盐的抗凝流体5输 注到动脉血线1中的血液内。第二过滤器前输注线10与过滤器3上游的动脉血线1连接， 用于将包含I. 5-8mM柠檬酸盐和> IOmM碳酸氢盐的输注流体11输注到动脉血线1中的血 液内。在此同样提供流出物袋8,其与过滤器3的透析液侧为流体联通，用于接收从经过过 滤器3的血液中抽取的血浆水（超滤液）。
[0099]图5中为图4中所示第三系统的另一个实施方案，其还包含与过滤器3下游的静 脉血线2连接的过滤器后输注线6,其用于将包含I. 5_8mM朽1檬酸盐和> IOmM碳酸氢盐的 输注流体7输注到静脉血线2中的血液内。
[0100] 图6中为图4中所示第三系统的另一个实施方案，其中过滤器3的透析液侧与包 含I. 5-8mM柠檬酸盐和> IOmM碳酸氢盐的透析流体源9为流体联通。
[0101] 图7中为图6中所示系统的另一个实施方案。该系统还包含与过滤器3下游的静 脉血线2连接的过滤器后输注线6,其用于将包含I. 5_8mM朽1檬酸盐和> IOmM碳酸氢盐的 输注流体7输注到静脉血线2中的血液内。
[0102] 图8中为上文所述示系统的另一个实施方案，其还包含控制单元12,其适应于相 对于血液流速来控制抗凝流体流速。这种控制单元可以提供在图1至图7的不同实施方案 中所示的所有系统中。通过具有这种控制单元12,该系统监测和确保血液内柠檬酸盐的量 足以在体外血液回路内保持抗凝。
[0103] 如果在选自透析流体、输注流体和抗凝流体的至少一种流体中存在l_5mM总钙， 则本发明的系统不需包含与过滤器3下游的静脉血线2连接的任何过滤器后输注线来输注 包含>6mM总钙的流体。
[0104] 在本发明的系统中，泵被设置成泵送血液（泵13)通过体外血液回路，泵送抗凝流 体（泵14)进入体外血液回路，泵送输注流体（泵15a和15b)进入体外血液回路，泵送透 析流体（泵16)进入过滤器3的透析液侧，和泵送血浆液体（超滤液）和任选的用过的透 析流体（泵17)从过滤器3的透析液侧进入流出物袋8。
[0105] 本发明的实施方案是包含柠檬酸盐和磷酸盐的抗凝流体。
[0106] 抗凝流体包含10-40mM柠檬酸盐，和0. 1至4mM磷酸盐。 实施例
[0107] 以举例而非限制的方式，以下实施例辨识包含柠檬酸盐和磷酸盐的多种抗凝流 体。另外，示出包括抗凝流体的多部分流体系统。
[0108] 抗凝流体包含浓度为10_40mM的碱性柠檬酸盐，浓度为0-5mM的酸性柠檬酸盐，浓 度为0. 6-4mM的磷酸盐，和浓度为0-150mM的钠（Na+)。
[0109] 抗凝流体的pH为6至8。
[0110] 实施例1 :
[0111] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0112] 碱性柠檬酸盐（mM) : 10
[0113] 磷酸盐（mM) : 0.8
[0114] 钠（Na+) (mM) : 140
[0115] 实施例2 ：
[0116] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0117] 碱性柠檬酸盐（mM): 12
[0118] 磷酸盐（mM): 0.8
[0119] 钠（Na+) (mM) : 140
[0120] 实施例3 ：
[0121] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0122] 碱性柠檬酸盐（mM): 15
[0123] 磷酸盐（mM): 0.8
[0124] 钠（Na+) (mM) : 140
[0125] 实施例4 ：
[0126] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0127] 碱性柠檬酸盐（mM): 18
[0128] 磷酸盐（mM): 0.8
[0129] 钠（Na+) (mM) : 140
[0130] 实施例5 ：
[0131] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0132] 碱性柠檬酸盐（mM): 20
[0133] 磷酸盐（mM): 0.8
[0134] 钠（Na+) (mM) : 140
[0135] 实施例6 ：
[0136] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0137] 碱性柠檬酸盐（mM): 22
[0138] 磷酸盐（mM): 0.8
[0139] 钠（Na+) (mM) : 140
[0140] 实施例7 ：
[0141] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0142] 碱性柠檬酸盐（mM) : 25
[0143] 磷酸盐（mM): 0.8
[0144] 钠（Na+) (mM) : 140
[0145] 实施例8 ：
[0146] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0147] 碱性柠檬酸盐（mM) : 30
[0148] 磷酸盐（mM): 0.8
[0149] 钠（Na+) (mM) : 140
[0150] 实施例9 ：
[0151] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0152] 碱性柠檬酸盐（mM): 10
[0153] 磷酸盐（mM): 0. 6
[0154] 钠（Na+) (mM) : 140
[0155] 实施例10 ：
[0156] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0157] 碱性柠檬酸盐（mM): 12
[0158] 磷酸盐（mM): 0. 6
[0159] 钠（Na+) (mM) : 140
[0160] 实施例11 ：
[0161] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0162] 碱性柠檬酸盐（mM): 15
[0163] 磷酸盐（mM): 0. 6
[0164] 钠（Na+) (mM) : 140
[0165] 实施例12 ：
[0166] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0167] 碱性柠檬酸盐（mM): 18
[0168] 磷酸盐（mM): 0. 6
[0169] 钠（Na+) (mM) : 140
[0170] 实施例13 ：
[0171] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0172] 碱性柠檬酸盐（mM) : 20
[0173] 磷酸盐（mM) : 0.6
[0174] 钠（Na+) (mM) : 140
[0175] 实施例14 ：
[0176] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0177] 碱性柠檬酸盐（mM) : 22
[0178] 磷酸盐（mM) : 0.6
[0179] 钠（Na+) (mM) : 140
[0180] 实施例15 ：
[0181] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0182] 碱性柠檬酸盐（mM): 25
[0183] 磷酸盐（mM): 0. 6
[0184] 钠（Na+) (mM) : 140
[0185] 实施例16 ：
[0186] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0187] 碱性柠檬酸盐（mM): 30
[0188] 磷酸盐（mM): 0. 6
[0189] 钠（Na+) (mM) : 140
[0190] 实施例17 ：
[0191] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0192] 碱性柠檬酸盐（mM): 15
[0193] 磷酸盐（mM): 1.0
[0194] 钠（Na+) (mM) : 140
[0195] 实施例18 ：
[0196] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0197] 碱性柠檬酸盐（mM): 18
[0198] 磷酸盐（mM): 1.0
[0199] 钠（Na+) (mM) : 140
[0200] 实施例19 ：
[0201] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0202] 碱性柠檬酸盐（mM) : 20
[0203] 磷酸盐（mM) : 1.0
[0204] 钠（Na+) (mM) : 140
[0205] 实施例20 ：
[0206] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0207] 碱性柠檬酸盐（mM) : 22
[0208] 磷酸盐（mM) : 1.0
[0209] 钠（Na+) (mM) : 140
[0210] 实施例21 ：
[0211] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0212] 碱性柠檬酸盐（mM): 25
[0213] 磷酸盐（mM): 1.0
[0214] 钠（Na+) (mM) : 140
[0215] 实施例22 ：
[0216] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0217] 碱性柠檬酸盐（mM) : 30
[0218] 磷酸盐（mM): 1.0
[0219] 钠（Na+) (mM) : 140
[0220] 实施例23 ：
[0221] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0222] 碱性柠檬酸盐（mM) : 35
[0223] 磷酸盐（mM) : 1.0
[0224] 钠（Na+) (mM) : 140
[0225] 实施例24 ：
[0226] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0227] 碱性柠檬酸盐（mM) : 15
[0228] 磷酸盐（mM) : 1. 2
[0229] 钠（Na+) (mM) : 140
[0230] 实施例25 ：
[0231] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0232] 碱性柠檬酸盐（mM) : 18
[0233] 磷酸盐（mM) : 1. 2
[0234] 钠（Na+) (mM) : 140
[0235] 实施例26 ：
[0236] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0237] 碱性柠檬酸盐（mM) : 20
[0238] 磷酸盐（mM) : 1. 2
[0239] 钠（Na+) (mM) : 140
[0240] 实施例27 ：
[0241] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0242] 碱性柠檬酸盐（mM) : 40
[0243] 磷酸盐（mM) : 1. 2
[0244] 钠（Na+) (mM) : 140
[0245] 实施例28 ：
[0246] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0247] 碱性柠檬酸盐（mM) : 18
[0248] 磷酸盐（mM) : 1. 5
[0249] 钠（Na+) (mM) : 140
[0250] 实施例29
[0251] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0252] 碱性柠檬酸盐（mM) : 20
[0253] 磷酸盐（mM) : 1. 5
[0254] 钠（Na+) (mM) : 140
[0255] 实施例30 ：
[0256] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0257] 碱性柠檬酸盐（mM) : 30
[0258] 磷酸盐（mM) : 1. 5
[0259] 钠（Na+) (mM) : 140
[0260] 实施例31 ：
[0261] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0262] 碱性柠檬酸盐（mM) : 40
[0263] 磷酸盐（mM) : 1. 5
[0264] 钠（Na+) (mM) : 140
[0265] 实施例32 ：
[0266] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0267] 碱性柠檬酸盐（mM) : 30
[0268] 磷酸盐（mM) : 2
[0269] 钠（Na+) (mM) : 140
[0270] 实施例33 ：
[0271] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0272] 碱性柠檬酸盐（mM) : 40
[0273] 磷酸盐（mM) : 2
[0274] 钠（Na+) (mM) : 140
[0275] 实施例34 ：
[0276] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0277] 碱性柠檬酸盐（mM) : 30
[0278] 磷酸盐（mM) : 3
[0279] 钠（Na+) (mM) : 140
[0280] 实施例35 ：
[0281] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0282] 碱性柠檬酸盐（mM) : 40
[0283] 磷酸盐（mM) : 3
[0284] 钠（Na+) (mM) : 140
[0285] 实施例36 ：
[0286] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0287] 碱性柠檬酸盐（mM) : 30
[0288] 磷酸盐（mM) : 4
[0289] 钠（Na+) (mM) : 140
[0290] 实施例37 ：
[0291] 根据该实施例的抗凝流体包含以下组分：
[0292] 碱性柠檬酸盐（mM) : 40
[0293] 磷酸盐（mM) : 4
[0294] 钠（Na+) (mM) : 140
[0295] 抗凝流体还可以包含其它组分，如电解质和葡萄糖。以下实施例例示了这种抗凝 流体。
[0296]

【权利要求】
1. 一种在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的抗凝流体，其中所述抗凝流体包含 10-40mM碱性柠檬酸盐；0-5mM酸性柠檬酸盐；和0. l-4mM磷酸盐。
2. 根据权利要求1所述的抗凝流体，其中所述抗凝流体包含15-40mM碱性柠檬酸盐，优 选18-40mM碱性柠檬酸盐，更优选20-40mM碱性柠檬酸盐。
3. 根据权利要求1和2中任一项所述的抗凝流体，其中所述抗凝流体包含0. l-3mM磷 酸盐。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的抗凝流体，其中所述抗凝流体包含0. 5-2. OmM 磷酸盐，优选〇. 8-2mM磷酸盐。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的抗凝流体，其中所述抗凝流体包含0-150mM钠。
6. 根据前述权利要求中任一项所述的抗凝流体，其中所述抗凝流体的pH在6至8之 间，优选pH在6. 5至8之间，更优选在7至8之间。
7. 根据前述权利要求中任一项所述的抗凝流体，其中所述抗凝流体还包含0-1. 5mM 镁、0-4mM 钙、0-5. OmM 钾、0-llmM 葡萄糖和 0-150mM 钠。
【文档编号】A61K33/14GK104334168SQ201480001427
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年4月30日 优先权日:2013年4月30日
【发明者】扬·斯坦贝, A·维斯兰德 申请人:甘布罗伦迪亚股份公司