专利名称：含有二氢吡啶类钙拮抗剂和苯氧芳酸类药物的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有二氢吡啶类钙拮抗剂和苯氧芳酸类药物的组合物，以及该组合物在用于制备治疗患有或易于患有代谢综合征的生命体的药物中的用途，属于药学领域。
背景技术：
钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，能抑制跨膜Ca2+内流和/或细胞内的Ca2+释放，降低细胞内游离Ca2+浓度及其利用率，抑制ATP酶的活性，降低心肌收缩力，使肌细胞松弛、血管扩张，降低外周血管阻力，从而使血压降低。临床上钙拮抗剂用于治疗心绞痛、高血压、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等。此外还可用于原发性肺动脉高压、缺血性脑卒中、肥厚性心肌病等，是一类应用广泛的心血管药物。二氢吡啶类钙拮抗剂为选择性Ca2+通道阻滞药，其主要的作用部位在电压依赖型通道(PDC)、电压调控型通道(VOC)和受体激动型通道(ROC)外侧的膜孔蛋白(二氢吡啶类点位)以及L型PDC的αl亚单位(二氢吡啶类敏感型)，其作用结果是使钙通道免被激活或闸门不能打开，减少开放的钙通道数目，阻滞Ca2+进入细胞内，而相应在心脏、肾脏、血管、平滑肌等表现出Ca2+通道阻滞作用。二氢吡啶类钙拮抗剂包括硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼卡地平(nicardipine)、拉西地平(lacidipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、非洛地平(felodipine)、尼伐地平(nilvadipine)、伊拉地平(isradipine)、巴尼地平(barnidipine)、西尼地平(cilnidipine)、尼鲁地平(niludipine)、阿折地平(azelnidipine)等。美国专利4572909公开了氨氯地平及其相关的二氢吡啶化合物，它们是有效的抗局部缺血药和抗高血压药。美国专利4879303公开了氨氯地平苯磺酸盐。氨氯地平苯磺酸盐目前以商品名NORVASC出售。尼卡地平、尼卡地平盐酸盐是有效的二氢吡啶类钙拮抗剂。巴尼地平、巴尼地平盐酸盐是有效的二氢吡啶类钙拮抗剂。硝苯地平具有如下结构式。

苯氧芳酸类药物是一类常用降血脂药。这类药物能降低极低密度脂蛋白(VLDL)的合成，增加脂蛋白脂酶活性，促进VLDL的分解代谢而降低甘油三酯(TG)，还能促进载脂蛋白A-I和载脂蛋白A-II的合成使高密度脂蛋白(HDL)含量增加。苯氧芳酸类药物口服后，能明显降低病人血浆TG、VLDL、中间密度脂蛋白(IDL)含量，而使HDL升高。苯氧芳酸类药物对单纯高甘油三酯血症患者的低密度脂蛋白(LDL)无明显影响，但对单纯高胆固醇血症患者的LDL可使之下降15％。此外，该类药物还有抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆粘度、增加纤溶酶活性等作用。该类药物降低血浆TG、VLDL、IDL的作用与增加脂蛋白脂酶活性、促进TG代谢有关，也与减少VLDL在肝脏中合成与分泌有关。该类药物升高HDL作用是降低VLDL的结果。正常时VLDL中的甘油三酯与HDL中的胆固醇酯有相互交换作用，VLDL减少，交换作用减弱，胆固醇酯留于HDL中，使HDL升高。苯氧芳酸类药物包括氯贝丁酯(clofibrate)、利贝特(lifibrate)、双贝特(simfibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、克利贝特(clinofibrate)、比尼贝特(binifibrate)、依托贝特(etofibrate)、美替贝特(metibride)、吉非贝齐(gemfibrozil)、益多酯(etofylline Clofibrate)、依托贝特(eeclofibrate)、氯烟贝特(ronifibrate)、苄氯贝特(beclofibrate)。氯贝丁酯在商业上以氯贝丁酯胶囊、氯贝丁酯铝、氯贝丁酯镁、氯贝丁酯钙等销售，它们都是以氯贝丁酯为活性成分的有效的调血脂药物。氯贝丁酯是最早应用的一种苯氧芳酸类药物，其降低TG的作用明显，起效快。以氯贝丁酯为母体结构衍生出来的苯氧芳酸类药物则具有各自不同的特点。氯贝丁酯的结构式如下。
流行病学研究发现，许多人同时存在高血压、中心性肥胖、血脂紊乱及高血糖，这些人发生心血管疾病的风险很高。1988年Reaven对此种多个代谢病在一个人体内积聚的情况称之为“X综合征”，以后又有“胰岛素抵抗综合征”等多种名称。1999年世界卫生组织(WHO)建议采用“代谢综合征”(metabolic syndrome，MS)。MS是一组复杂症状组合的表象，这些症状包括肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压、2型糖尿病等(Joost HG，et al.Insulin resistance and metabolic syndrome.Z Kardiol.2000，89(5)377-82.)。MS的核心机制是胰岛素抵抗(IR)。IR指正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态，常伴血中胰岛素浓度代偿性升高。胰岛素生物学效应下降影响糖、脂肪物质代谢的各个环节，造成动脉硬化症和血栓形成。新近观点认为，MS实际上是一种慢性炎症综合征。与动脉粥样硬化过程一样，IR总是以脂肪源性前炎症细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)释放作为始动因子，而随后出现的IR、糖尿病、高血压、脂蛋白异常及最终出现动脉粥样硬化都是一个慢性血管内膜炎症的过程(张苏明等.代谢综合征、胰岛素抵抗与脑血管疾病.中华神经科杂志.2004，37(5)，486-470)。工业化国家患有MS的成年人比例很大，主要是由遗传、激素和生活方式(例如肥胖、缺乏锻炼和一定的营养过剩)导致的。MS的特征是同时存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症，并且常常伴随着血脂异常、原发性高血压、腹部肥胖、糖耐量异常或2型糖尿病，同时发生心血管事件的几率增高。凝血功能障碍、高尿酸血症和微量白蛋白尿也常伴发于MS(Timar O，et al.Metabolic syndrome Xa review.Can J Cardiol.2000，16(6)779-89.)。
代谢综合征是遗传因素和生活方式综合作用的结果，当具有遗传易感性的人群体重增加时，就可能表现出代谢综合征。特别值得关注的是，绝大多数国家，有20％～40％(甚至更多)的人群具有这种遗传易感性。由于使用的诊断标准和调查的人群不同，不同国家和地区代谢综合征的患病率有较大差异(潘长玉等.代谢综合征值得关注的心血管疾病高危因素.中华内科杂志.2004，43(11)，801-802)。关于代谢综合征的诊断，目前主要有1999年WHO和2002年美国国家胆固醇教育计划(NCEP ATPIII)提出的工作定义。此外，由于地区和人种的差异，不同国家和地区的学者也在探讨适合本地区人群的诊断指标。WHO的诊断标准包括血糖异常(空腹血糖受损、糖耐量受损或糖尿病)和/或胰岛素抵抗(由高胰岛素葡萄糖钳夹技术测定的葡萄糖利用率低于1/4百分位点)，并且伴有至少2项代谢异常(1)高血压[≥140/90mmHg(1mmHg＝0.133kPa)]；(2)高甘油三酯(TG，男性或女性≥1.7mmol/L)和/或低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C，男性＜0.9mmol/L，女性＜1.0mmol/L)；(3)中心性肥胖[腰臀围比男性＞0.9，女性＞0.85；或体重指数(BMI)＞30kg/m2]；(4)微量白蛋白尿(尿白蛋白排泄率≥20μg/min或白蛋白/肌酐比值≥30mg/g)。NCEP ATPIII的标准至少包含以下3项代谢异常即可诊断为代谢综合征(1)中心性肥胖腰围男性＞102cm，女性＞88cm；(2)高TG血症TG≥1.69mmol/L；(3)低HDL-C血症男性＜1.04mmol/L，女性＜1.30mmol/L；(4)高血糖空腹血糖≥6.1mmol/L；(5)高血压血压≥130/85mmHg。中华医学会糖尿病学分会于2004年4月也提出了一个我国自己的代谢综合征诊断工作定义，主要包括(1)超重或肥胖BMI≥25kg/m2；(2)高血压收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg；(3)血脂异常高TG血症(TG≥1.7mmol/L)和/或低HDL-C血症(男性＜0.9mmol/L，女性＜1.0mmol/L)；(4)高血糖FBG≥6.1mmol/L或糖负荷后2h血糖≥7.8mmol/L。符合以上4条标准中的3条即可诊断为代谢综合征(潘长玉等.代谢综合征值得关注的心血管疾病高危因素.中华内科杂志.2004，43(11)，801-802；刘国良.代谢综合征再认识及防治新思考.中国实用内科杂志.2004，24(11)，656-658)。
美国第三次国家健康和营养调查研究(NHANESIII)以NCEP ATPIII的标准在成年美国人中诊断代谢综合征的患病率为23.7％(Ford ES，et al.Prevalence of the metabolic syndromeamong US adultsfindings from the third Natioal Health and Nutrition Examination Survey.JAMA.2002，287356-359.)。随着我国经济的发展，人们的生活水平普遍提高，生活方式逐渐西化，我国也正在步入老龄化社会。对我国人群的代谢综合征流行病学调查显示，代谢综合征的患病率也很高，且随年龄的增加而增大。采用多级分层、随机抽样的流行病学调查的方法进行问卷，调查上海市曹阳社区20岁以上人群代谢综合征及其相关疾病的患病情况，结果，上海市曹杨社区20岁以上人群代谢综合征的患病率为7.72％(姜素英等.上海市曹杨社区20岁以上人群代谢综合征及其相关疾病的流行病学调查.上海医学.2003，263-6)。上海华阳社区调查40岁以上自然人群代谢综合征及有关疾病的患病情况，采用多级分层、随机抽样的流行病学调查方法进行问卷调查，并进行75g葡萄糖耐量试验、空腹血脂谱、BMI、血压及心电图测定。结果，上海华阳社区40岁以上中老年人中代谢综合征患病率为13.06％(吴元民等.上海市华阳社区糖尿病、高血压、血脂紊乱及代谢综合征基线调查.上海医学.2001，24(4)，195-198)。
代谢综合征具有较高的患病率，但目前临床尚没有有效的治疗药物。专利文献中公开的用于制备治疗代谢综合征的药物有PCT专利02820658公开的雌二醇代谢物；PCT专利01814761公开的一种吡唑衍生物；中国专利03133889申请公开的中药药物组合物；PCT专利01821884公开的乳杆菌属菌株尤其是植物乳杆菌299(DSM6595)或植物乳杆菌299v(DSM9843)；PCT专利01813397公开的咪唑衍生物；PCT专利01803904公开的用于传递皮质醇拮抗剂的组合物；PCT专利01805870公开的包含二环[3.2.1]辛烷化学结构或贝壳杉烯的物质；中国专利00127877公开的类固醇脱氢酶。目前，对于表现代谢综合征的患者，在临床实践中采用对症治疗的方法格列酮类、α-糖苷酶抑制剂、磺脲类、双胍类发挥降糖作用；他汀类及贝特类等为目前最有效最常用的降脂调脂药物；血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂、α-受体阻滞剂用于降压(张京春等．代谢综合征与中西医结合综合干预.中国中西医结合杂志.2004，24(11)，1029-1032)。但是，代谢综合征不等同于肥胖、高胰岛素血症、高血压、高血脂等病症的简单组合，患有代谢综合征的患者可能会有肥胖、胰岛素抵抗、血压升高、血脂代谢异常等病理表现，但事实上，代谢综合征各种表象之间具有复杂的内在联系，代谢综合征的治疗不应以其中单个表象为治疗目标。

发明内容
为了解决临床上尚没有一种有效的针对代谢综合征为治疗对象的药物的问题，本发明的目的在于提供一种组合物，该组合物具有用于制备有效治疗代谢综合征的用途。
本发明提供的药物组合物含有药用剂量的二氢吡啶类钙拮抗剂药物中的一个药物或该二氢吡啶钙拮抗剂的可药用盐和药用剂量的苯氧芳酸类药物中的一个药物或该苯氧芳酸药物的可药用盐及可药用载体或赋形剂。
本发明提供的药物组合物中的二氢吡啶类钙拮抗剂包括硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地平、西尼地平、尼鲁地平、阿折地平，优选硝苯地平、氨氯地平、尼群地平，更加优选氨氯地平，更加优选苯磺酸氨氯地平。
本发明提供的药物组合物中的苯氧芳酸类药物包括氯贝丁酯、利贝特、双贝特、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特、克利贝特、比尼贝特、依托贝特、美替贝特、吉非贝齐、益多酯、依托贝特、氯烟贝特、苄氯贝特，优选苯扎贝特、吉非贝齐、益多酯、非诺贝特。
本发明提供的药物组合物优选苯扎贝特和氨氯地平、苯扎贝特和硝苯地平、非诺贝特和氨氯地平、非诺贝特和硝苯地平、吉非贝齐和氨氯地平或吉非贝齐和硝苯地平。
本发明提供的药物组合物中的二氢吡啶类钙拮抗剂是钙拮抗剂的一种，临床上用于治疗心绞痛、高血压、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等。本发明提供的药物组台物中的苯氧芳酸类药物是临床常用的降脂药物，同时还有抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆粘度，增加纤溶酶活性等作用。在临床实践或者是已经发表的科研文献中，我们尚没有发现二氢吡啶类钙拮抗剂或苯氧芳酸类药物单药应用用于治疗代谢综合征。在实验中，我们惊奇地发现，药用剂量的二氢吡啶类钙拮抗剂和药用剂量的苯氧芳酸类药物组成的组合物对治疗代谢综合征有令人惊奇的效果。在该组合物对代谢综合征的作用机制的研究中，我们认为本发明提供的组合物不是二氢吡啶类钙拮抗剂和苯氧芳酸类药物药效的简单相加，而是通过两类药物活性成分与生命体相互作用而发挥药效的。
因此，本发明还涉及含有二氢吡啶类钙拮抗剂和苯氧芳酸类药物的组合物在制备治疗患有或易于患有代谢综合征的生命体的药物中的用途。在本应用中的药物组合物含有药用剂量的二氢吡啶类钙拮抗剂药物中的一个药物或该二氢吡啶钙拮抗剂的可药用盐和药用剂量的苯氧芳酸类药物中的一个药物或该苯氧芳酸药物的可药用盐及可药用载体或赋形剂。其中，二氢吡啶类钙拮抗剂包括硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地平、西尼地平、尼鲁地平、阿折地平，优选硝苯地平、氨氯地平、尼群地平，更加优选氨氯地平，更加优选苯磺酸氨氯地平。苯氧芳酸类药物包括氯贝丁酯、利贝特、双贝特、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特、克利贝特、比尼贝特、依托贝特、美替贝特、吉非贝齐、益多酯、依托贝特、氯烟贝特、苄氯贝特，优选苯扎贝特、吉非贝齐、益多酯、非诺贝特。本发明涉及的药物组合物优选苯扎贝特和氨氯地平、苯扎贝特和硝苯地平、非诺贝特和氨氯地平、非诺贝特和硝苯地平、吉非贝齐和氨氯地平或吉非贝齐和硝苯地平。
根据本发明，应当清楚代谢综合征与高血压、高血糖、高血脂、肥胖、糖耐量异常等疾病的区别，本发明中公开的药物组合物的应用是用于制备治疗患有或易于患有代谢综合征的生命体的药物，代谢综合征是多种病变表象的疾病，因而对于包含代谢综合征表象的疾病，根据本发明提供的组合物所制备的药物也同样具有治疗作用。
根据本发明，药物组合物中两种活性成分是同一个组合物中的基本组分，其中一种活性成分来自于二氢吡啶类钙拮抗剂中的一个药物或其可药用盐，另一个活性成分来自于苯氧芳酸类药物中的一个药物或其可药用盐，该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂等剂型，应该特别指出的是，将含有苯氧芳酸类药物和二氢吡啶类钙拮抗剂药物的药物组合物制成片剂或胶囊。
术语“可药用载体或赋形剂”是指在本领域已知的、可在片剂、丸剂、胶囊等中充当充填剂或载体原料的那些物质。通常这些物质是获得卫生行政机构批准用于此目的的，而且作为药学试剂它们是无活性的。《药学赋形剂手册》(A.Wade和P.J.Weller主编，第二版，美国药学会、华盛顿和药学出版社，伦敦出版，1994年)编辑了可药用载体和赋形剂。特别是，乳糖、淀粉、纤维素衍生物等等，以及它们的混合物可用作本发明组合物活性组分的载体。所述的赋形剂和辅料包含(但不限于)淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物。应理解，制作过程中所用的药用辅料和制备方法都是本领域技术人员公知和熟悉的。
术语“药用剂量”是本领域的常用术语，是指以疾病的治疗为目的而使用的药物的剂量，作为公开的常识，二氢吡啶类钙拮抗剂和苯氧芳酸类药物的药用剂量是现有技术，每个药物具体的剂量，可以参考药学常用参考书，例如《新编药物学》、《新编医院药物大全》、《临床用药指南》、《临床用药双向指南》、《临床实用新药手册》、《新药临床应用手册》、《新编临床用药手册》等。
本发明所指的生命体是指对拥有生命的个体的一种描述，尤其指哺乳动物，特别指人类本发明的优点是本发明提供了含有二氢吡啶类钙拮抗剂和苯氧芳酸类药物的组合物。该药物组合物改变了组合物的组成成分的药物用途，为代谢综合征提供了一种有效的治疗方案。
下面结合具体实施方式
对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施例方式
以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围，具体的实验方法可参考药物制剂常用参考书，如《药剂辅料应用与制备》、《药剂学》、《生物药剂学与药物动力学》等。
实施例1 制备复方氧氯地平苯扎贝特片(1000片量)配方氨氯地平5g苯扎贝特200g乳糖160g微晶纤维素 50g羧甲基淀粉钠20g低取代羟丙基纤维素 20g聚维酮水溶液适量硬脂酸镁1％制备方法将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取5g氨氯地平(使用苯磺酸氨氯地平，其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯地平的分子量进行换算)、200g苯扎贝特按照等量递增法混合均匀，加入160g乳糖、50g维晶纤维素和10g羧甲基淀粉钠，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，调节片重为425mg，用压片机压制成1000片。制备过程中注意避光，制成的片剂需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方片剂中每片含氨氯地平5mg、苯扎贝特200mg，其质量比为1∶40。
实施例2 制备复方氨氯地平非诺贝特片(1000片量)配方氨氯地平5g非诺贝特200g乳糖160g微晶纤维素 50g羧甲基淀粉钠20g低取代羟丙基纤维素 20g聚维酮水溶液适量硬脂酸镁1％制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含氨氯地平5mg、苯扎贝特200mg，其质量比为1∶40。
实施例3 制备复方氨氯地平吉非贝齐片(1000片量)配方氨氯地平5g吉非贝齐400g乳糖160g微晶纤维素 50g羧甲基淀粉钠30g低取代羟丙基纤维素 20g聚维酮水溶液适量硬脂酸镁1％制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含氨氯地平5mg、吉非贝齐400mg，其质量比为1∶80。
实施例4 制备复方硝苯地平苯扎贝特片(1000片量)配方硝苯地平10g苯扎贝特200g乳糖160g
微晶纤维素 50g羧甲基淀粉钠20g低取代羟丙基纤维素 20g聚维酮水溶液适量硬脂酸镁1％制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含硝苯地平10mg、苯扎贝特200mg其质量比为1∶20。
实施例5 制备复方硝苯地平非诺贝特片(1000片量)配方硝苯地平10g非诺贝特100g乳糖160g微晶纤维素 50g羧甲基淀粉钠20g低取代羟丙基纤维素 20g聚维酮水溶液适量硬脂酸镁1％制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含硝苯地平10mg、苯扎贝特100mg，其质量比为1∶10。
实施例6 制备复方硝苯地平吉非贝齐片(1000片量)配方硝苯地平10g吉非贝齐400g乳糖160g微晶纤维素 50g羧甲基淀粉钠20g低取代羟丙基纤维素 20g聚维酮水溶液适量硬脂酸镁1％制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含硝苯地平10mg、吉非贝齐400mg，其质量比为1∶40。
实施例7 制备复方氨氯地平非诺贝特胶囊(1000粒量)
配方氨氯地平5g非诺贝特250g乳糖100g微晶纤维素 60g羧甲基淀粉钠20g低取代羟丙基纤维素 10g聚维酮水溶液适量硬脂酸镁1％制备方法将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取5g氨氯地平(使用苯磺酸氨氯地平，其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯地平的分子量进行换算)、100g非诺贝特按照等量递增法混合均匀，加入100g乳糖、60g维晶纤维素、20g羧甲基淀粉钠和10g低取代羟丙基纤维素，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入空心胶囊即得。制备过程中注意避光，制成的胶囊需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的胶囊中每片含氨氯地平5mg、非诺贝特250mg，其质量比为1∶50。
实施例8 制备复方氨氯地平非诺贝特双层片配方氨氯地平5g非诺贝特200g乳糖120g微晶纤维素 80g羧甲基淀粉钠20g低取代羟丙基纤维素 10g聚维酮水溶液适量硬脂酸镁1％制备方法将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取5g氨氯地平(使用苯磺酸氨氯地平，其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯地平的分子量进行换算)，加入40g乳糖、40g维晶纤维素、10g羧甲基淀粉钠和5g低取代羟丙基纤维素，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，得到颗粒A；取100g非诺贝特，加入80g乳糖、40g维晶纤维素、10g羧甲基淀粉钠和5g低取代羟丙基纤维素，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，得到颗粒B；将干燥后的颗粒A、B分别与硬脂酸镁混合均匀，半成品分别进行检测，测定含量后，分别装入饲料斗中，用双层片压片机压制成1000片。制备过程中注意避光，制成的片剂需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方片剂中每片含氨氯地平5mg、非诺贝特200mg，其质量比为1∶40。
实施例9 制备复方氨氯地平非诺贝特渗透泵控释片胶囊氨氯地平普通片层的组成氨氯地平5mg淀粉20mg羧甲基淀粉钠20mg磷酸氢钙40mg硬脂酸镁1％非诺贝特渗透泵控释片的组成1、片芯组成(1)含药层非诺贝特300mg聚氧乙烯90g滑石粉 0.8g硬脂酸镁1g(2)助推层的组成聚氧乙烯50g羟丙甲纤维素5g氯化钠 20g氧化铁红1g聚维酮(K30) 20g硬脂酸镁1g2、半透膜包衣液组成(每1000片用)醋酸纤维素 22.5g聚乙二醇(PEG4000) 1.0g
丙酮∶水805ml3、防潮包衣液组成羟丙甲纤维素20g1，2-丙二醇 10ml滑石粉 10g二氧化钛10g乙醇∶水500ml制备工艺1.含药层将非诺贝特和聚氧乙烯混合均匀，加入10％聚维酮溶液制软材，用20目筛制粒，于40℃干燥12小时，用18目筛整粒，然后加入硬脂酸镁混合均匀，得颗粒A，测定颗粒A的非诺贝特含量后，备用。
2.助推层将过80目筛的聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、氯化钠、聚维酮K30和氧化铁红按处方量混合均匀，加入10％聚维酮溶液制软材，用20目筛制粒，于40℃干燥12小时，用18目筛整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，得颗粒B，备用。
3.压片与包衣用上述A、B颗粒压制双层片心后，用半透膜包衣液进行包衣，包衣后的产品在40℃下干燥48小时，然后在片剂的浅黄色的含药层表面打成0.8mm的小孔，最后用防潮包衣液进行包衣，再于40℃下干燥12小时，即得非诺贝特缓释片。
4.将非诺贝特控释片与氨氯地平普通片装入胶囊即得复方氨氯地平非诺贝特缓释双层片剂。
实施例10 氨氯地平吉非贝齐组合物对代谢综合征大鼠的作用链脲佐菌素溶液称取600mg链脲佐菌素临用前溶于200ml柠檬酸溶液中，配成3mg/ml的溶液。
高热量饲料的配制(每5kg的成分)胆固醇50g、猪油250g、花生油250g、蛋黄粉250g、他巴唑1g、蔗糖100g、普通饲料4.1kg，另取500g淀粉用沸水冲成糊状，混匀。用铲刀分成块状后，85℃烘干即可。
取自发性高血压大鼠，观察一周，血压稳定后开始实验。随机选取10只大鼠作为正常对照，其余大鼠尾静脉快速注射链脲佐菌素溶液(30mg/kg)，辅以基础饲料喂养，2周后眶后采血测定空腹血糖值，筛选血糖值超过11.1mmol/L的大鼠制成高血压高血糖大鼠用于后续的实验。
将高血压高血糖大鼠随机分为模型组、氨氯地平组、吉非贝齐组、氨氯地平+吉非贝齐组，见表1，每日分别灌胃给予等量生理盐水、氨氯地平0.5mg/kg、吉非贝齐60mg/kg、氨氯地平0.5mg/kg+吉非贝齐60mg/kg，另以自发性高血压大鼠做空白对照组，给予生理盐水，灌胃容量为1mL/100g，每日一次。除空白对照组喂普通饲料外，其余各组均喂以高热量饲料，实验期间动物饮水及饲料不加限制，连续给药6周后，测取大鼠血压，同时眼眶采血测血糖值；之后禁食12h，测大鼠体重后采血测甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)。每组10只大鼠测得的上述结果以(平均值±标准差)(X±S)表示，统计学检验方法采用t检验。
表1 氨氯地平吉非贝齐组合物对代谢综合征大鼠的作用(X±S，n＝10)

#P＜0.05，与空白对照组比较；##P＜0.01，与空白对照组比较；*P＜0.05，与模型组比较；▲P＜0.05，与氨氯地平组或吉非贝齐组比较；▲▲P＜0.01，与氨氯地平组或吉非贝齐组比较。
结果表明，模型组大鼠血糖、TG、血压、体重明显升高，HDL明显降低，表明模型组大鼠具备代谢综合征的诊断指标，模型组大鼠是患有代谢综合征的大鼠。氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂，吉非贝齐是苯氧芳酸类降脂药物，两药单独应用对于患有代谢综合征的大鼠的血糖异常状态具有微弱的改善作用，而氨氯地平吉非贝齐两药联合后能够显著降低代谢综合征大鼠的高血糖值；吉非贝齐显著改善代谢综合征大鼠的TG和HDL，氨氯地平则没有明显作用，两药联合降低TG的作用要强于吉非贝齐单药应用的作用效果；氨氯地平吉非贝齐的组合物显著降低代谢综合征大鼠的血压值，其效果显著优于氨氯地平单药或吉非贝齐单药应用的效果；氨氯地平组或吉非贝齐组的代谢综合征大鼠体重与模型组的代谢综合征大鼠体重相比没有变化，但氨氯地平与吉非贝齐的组合物则发挥了显著的降低代谢综合征大鼠体重的作用，表明两药联合有改善代谢综合征大鼠的肥胖症状。以上结果，明显表明氨氯地平吉非贝齐组合物是治疗代谢综合征大鼠的有效药物。
实施例11 硝苯地平苯扎贝特组合物对代谢综合征大鼠的作用试验准备、试验方法、检测项目及检测方法、统计学检验方法同实施例10。药物分组及给药剂量见表2。
表2 硝苯地平苯扎贝特组合物对代谢综合征大鼠的作用(X±S，n＝10)

#P＜0.05，与空白对照组比较；##P＜0.01，与空白对照组比较；*P＜0.05，与模型组比较；▲P＜0.05，与硝苯地平组或苯扎贝特组比较；▲▲P＜0.01，与硝苯地平组或苯扎贝特组比较。
结果表明，模型组大鼠血糖、TG、血压、体重明显升高，HDL明显降低，表明模型组大鼠具备代谢综合征的诊断指标，模型组大鼠是患有代谢综合征的大鼠。硝苯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂，苯扎贝特是苯氧芳酸类降脂药物，苯扎贝特对于患有代谢综合征的大鼠的血糖异常状态具有改善作用，硝苯地平对于患有代谢综合征的大鼠的血糖异常状态没有显著的改善作用，而硝苯地平苯扎贝特两药联合后能够显著降低代谢综合征大鼠的高血糖值，达到单药应用所不能达到的效果；苯扎贝特显著改善代谢综合征大鼠的TG和HDL，硝苯地平则没有明显作用，两药联合降低TG的作用要强于苯扎贝特单药应用的作用效果；硝苯地平苯扎贝特的组合物显著降低代谢综合征大鼠的血压值，其效果显著优于硝苯地平单药或苯扎贝特单药应用的降压效果；硝苯地平组或苯扎贝特组的代谢综合征大鼠体重与模型组代谢综合征大鼠体重相比没有变化，但硝苯地平与苯扎贝特的组合物则发挥了显著的降低代谢综合征大鼠体重的作用，表明两药联合有改善代谢综合征大鼠的肥胖症状。综合实施例11和实施例12，可以进行常规推断，二氢吡啶类钙拮抗剂和苯氧芳酸类药物组成的组合物能够用于提供针对代谢综合征的有效治疗。
实施例12 苯磺酸氨氯地平与非诺贝特联合治疗对代谢综合征病人血压、血脂、空腹血糖、纤维蛋白原和血小板功能作用依据2004年中华医学会内分泌代谢学会关于代谢综合征的诊断标准，入选48例代谢综合征病人，男性25例，女性23例，平均年龄54.5+/-7.7岁。随机分为3组，分别为苯磺酸氨氯地平(络活喜，辉瑞制药有限公司(大连)生产)治疗组(12例，男7，女5，平均年龄53.1+/-8.2)、非诺贝特治疗组(14例，男7，女7，平均年龄54.5+/-7.7)和氨氯地平+非诺贝特治疗组(12例，男7，女5，平均年龄54.0+/-8.3)，三组间性别、年龄、体重指数(BMI)、动脉血压、血糖、血脂和血液流变学指标无显著性差别(P＞0.05)。所有患者均在医院门诊根据医生诊断，处方治疗。氨氯地平5mg，每日早晨口服；非诺贝特胶囊(力平脂，法国利博福尼制药有限公司生产)200mg，每日晚口服。常规化验和测定患者治疗前和治疗后8周空腹血糖(FPG)、血甘油三脂(TG)、动脉收缩期血压(SBP)、纤维蛋白原(FIB)和血小板活性(血小板聚集率％)指标(表3)。测得的上述结果以(平均值±标准差)(X±S)表示，统计学检验方法采用t检验。
表3氨氯地平与非诺贝特联合治疗对代谢综合征患者血压、血脂、空腹血糖、纤维蛋白原和血小板功能作用(X±S)

*P＜0.05，与同一组治疗前比较；#P＜0.05，分别与氨氯地平组、非诺贝特组治疗后比较。结果提示，氨氯地平+非诺贝特治疗8周后血糖、纤维蛋白原和血小板功能指标与氨氯地平组、非诺贝特组比较均有显著的改善(P＜0.05)。纤维蛋白原水平增高和血小板聚集性增强是代谢综合征患者常见的病理改变，也是此类患者心、脑血管并发症增加的原因之一。因此，该临床观察强烈支持本发明所涉及的药物组合物对代谢综合征具有良好的治疗效果。
权利要求
1.一种组合物，含有1)药用剂量的二氢吡啶类钙拮抗剂或其可药用盐；2)药用剂量的苯氧芳酸类药物或其可药用盐；及3)可药用载体或赋形剂。
2.根据权利要求1中所述的组合物，其特征在于所述的二氢吡啶类钙拮抗剂药物选自硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地平、西尼地平、尼鲁地平和阿折地平中的一个。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于所述的二氢吡啶类钙拮抗剂药物选自硝苯地平、氨氯地平和尼群地平中的一个。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于所述的氨氯地平为苯磺酸氨氯地平。
5.根据权利要求1中所述的组合物，其特征在于所述的苯氧芳酸类药物选自氯贝丁酯、利贝特、氯贝丁酸铝、双贝特、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特、克利贝特、比尼贝特、依托贝特、美替贝特、吉非贝齐、益多酯、依托贝特、氯烟贝特和苄氯贝特中的一个。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于所述的苯氧芳酸类药物选自苯扎贝特、吉非贝齐、益多酯和非诺贝特中的一个。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其特征在于所述的二氢吡啶类钙拮抗剂为苯磺酸氨氯地平，所述的苯氧芳酸类药物为苯扎贝特。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其特征在于所述的二氢吡啶类钙拮抗剂为硝苯地平，所述的苯氧芳酸类药物为苯扎贝特。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其特征在于所述的二氢吡啶类钙拮抗剂为苯磺酸氨氯地平，所述的苯氧芳酸类药物为非诺贝特。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其特征在于所述的二氢吡啶类钙拮抗剂为硝苯地平，所述的苯氧芳酸类药物为非诺贝特。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其特征在于所述的二氢吡啶类钙拮抗剂为苯磺酸氨氯地平，所述的苯氧芳酸类药物为吉非贝齐。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其特征在于所述的二氢吡啶类钙拮抗剂为硝苯地平，所述的苯氧芳酸类药物为吉非贝齐。
13.权利要求1至12任何一项所述的组合物的制药剂型包括普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂。
14.权利要求1至13所述的组合物在制备治疗患有或易于患有代谢综合征的生命体的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于所述的代谢综合征含有肥胖、血压异常、血脂异常、糖耐量异常或血糖异常中的三种表象或大于三种表象。
全文摘要
本发明涉及含有二氢吡啶类钙拮抗剂和苯氧芳酸类药物的组合物，属于药学领域。组合物包含药用剂量的苯氧芳酸类药物或其可药用盐、药用剂量的二氢吡啶类钙拮抗剂或其可药用盐及可药用载体或赋形剂。本发明还涉及该组合物在制备治疗患有或易于患有代谢综合征的生命体的药物中的用途，为代谢综合征提供了一种有效的治疗方案。
文档编号A61K9/20GK1827170SQ20051005123
公开日2006年9月6日 申请日期2005年3月2日 优先权日2005年3月2日
发明者戴成祥, 于多, 秦献辉, 林雅军, 李华, 王文艳, 王燕, 王滨燕, 陈光亮, 徐希平 申请人:北京华安佛医药研究中心有限公司