专利名称：：用于治疗高眼压的单硝酸异山梨酯衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及通式(I)的二脱水己糖醇单硝酸酯的二硫化物、硫化物、亚砜和砜衍生物，其互变异构体、药物可接受的盐、前药和溶剂化物在预防和/或治疗高眼压介导的眼科疾病中的用途。
背景技术：
：青光眼是眼睛的变性疾病，其中眼内压过高以致不能发挥正常的眼功能。压力升高是因为水性流体从眼内的流出受到削弱。因此，可以发生对视神经乳头的损伤并导致视觉功能的不可逆损失。若不进行治疗，青光眼最终可以导致失明。形态或功能方面不同的若干青光眼类型的典型特征是眼内压(IOP)升高，即眼内压升高但不发生视神经乳头损伤或特征性青光眼视野缺损的疾病状态，其被认为是与该疾病的病理过程有因果关系。某些患有青光眼视野缺损的患者具有相对较低的IOP。这些正常张力或低张力青光眼患者也能够受益于降低或控制IOP的药剂。若青光眼或高眼压被早期检测并迅速用有效降低升高的眼内压的药物进行治疗，则能够逐步改善视觉功能的损失或其进行性恶化。目前对青光眼的治疗集中在通过降低所产生的水性流体的量或通过用机械或其它方式来增强流体流出眼睛来降低眼内的压力。然而，目前可用的药物不增强或恢复自然流出通路的功能。青光眼患者还会遭受下列情况流向视神经和神经组织的血流减少，神经组织对损伤的抵抗减弱，以及包围和支撑视神经的结締组织的依从性。目前的治疗未解决任何这些因素。只有一种药剂，美金刚胺，已被证明是可以增加神经组织对损伤的相对抵抗(即神经保护)的药剂。在某些研究中已将他汀类(statins)的^f吏用与患与年龄相关的黄斑变性的风险的降低相关联。在该疾病状态中暗示过量的总胆固醇或LDL胆固醇的范围内，他汀类的使用会降4氐患该疾病状态的风险，或者至少延迟该疾病状态的发作。很多他汀类还抑制rho激酶的活性，已显示该抑制可以增强房水外流[Raoetal.,Invest.Ophthalmol.&Vis.Sci.42:1029-1037(2001)]。可能还存在帮助解释这些化合物的保护性关联的未发现的或间接的效果。最近，发现钾通道阻断剂可降低眼睛内的眼内压并从而提供另一种治疗高眼压以及与其相关的变性眼疾病状态的方法。钾通道的阻断能够减少流体分泌并且在某些情况下增加平滑肌收缩并且会被期望可以降低IOP并在眼内具有神经保护效果[US5,573，758和US5,925,342;Moore,etal.，Invest.5"c/.,38，1997;WO89/10757、WO94/28900和W096/33719]。此外，F系列前列腺素化合物(PGF)与抗菌肽的联合已被用于治疗增加的眼内压，例如由青光眼和高眼压的降低引起的增加的眼内压[US2006264353]。尽管已开发了不同的降低眼内压(尤其青光眼)的疗法，很多个体在用现存的青光眼疗法进行治疗时的响应并不是很好。在与诸如心血管疾病的由NO通道缺陷介导的不同的病理学疾病状态相关的很多研究中已使用或评价了二脱水己糖醇单硝酸酯的二硫化物、硫化物、亚砜和砜衍生物[WO00/20420和WO2005/037842]。然而，所有这些研究均未确认这些化合物能够有效地治疗青光眼和/或降低眼内压。发明概述本发明人已惊奇地发现，通式(I)化合物，尤其是2-乙酰基硫代异山梨醇-5-单硝酸酯，对于眼科疾病、更确切的说是青光眼，具有潜在的治疗效果。这些化合物的新用途是基于通过在受到诸如眼内压力等的不同刺激的动物中进行的体内实验获得的结果，其中观察到通式(I)化合物的给药显著降低了副作用。此外，在高眼压的治疗中，结果指出，所用的通式(I)化合物的浓度甚至能够比常规药物所用的浓度低io倍。因此，这些化合物在降低由不同刺激造成的高眼压中具有很高的效力。因此，本发明涉及通式(I)化合物或其互变异构体、药物可接受的盐、前药或溶剂化物作为活性成分在制备用于预防和/或治疗由高眼压介导的眼科疾病的药物组合物中的用途H0、N02(I)其中n是选自0、1和2的整数；X是-S(O)m-、-(CK))-或单键，其中m是选自O、l和2的整数,前提是当X是-(CK))-时n是0;R是氢或基团Ra，其中Ra选自C"6坑基;<:2.6烯基；C3，8环烷基；Q.8环烷基，其中一个CH2基团被0、S、NH或NCH3替换；(:4.8环烯基；苯基；p比咬基；硫代苯基；亚硝'酰基；S-半胱氨酰基；S-谷胱苦肽基；以及i:，三--Hb/R——X9其中11*选自氢、Cw烷基、C2-6烯基、Q.s环烷基、<:4_8环烯基、乙酰氧基、羟基、ON02和囟素；并且其中Ra被独立选自下列基团的一至三个基团任选取代d-6烷基、<:2.6烯基、C3,8环烷基、<:4.8环烯基、乙酰氧基、羟基、ono2和卣素。在具体的实施方案中，所述眼科疾病是青光眼、黄斑水肿、与年龄相关的黄斑变性或糖尿病性视网膜病变。在优选的实施方案中，所述眼科疾病是青光眼。另一方面，本发明涉及用于治疗或预防由高眼压介导的眼科疾病的上文所定义的通式(I)化合物。最后，另一方面，本发明涉及预防和/或治疗由高眼压介导的眼科疾病的方法，所述方法包括向需要该方法的患者给予治疗有效量的上文所定义的通式(I)化合物或其互变异构体、药物可接受的盐、前药或溶剂化物。发明详述在本发明所用的通式(I)化合物的上述定义中，下列术语具有所指明的含义本文所用的"d-6烷基"是指直链或支链的烃链基团，其由碳和氢原子组成，不含有不饱和，具有一至六个碳原子，并且通过单键与分子其余部分连接，例如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等等。本文所用的"C2.6烯基"是指直链或支链的由碳和氢原子组成的链烯基部分，具有一至六个碳原子和至少一个双键，当可适用时，该双键可为E或Z立体化学，例如乙烯基、烯丙基、l-丁烯基和2-丁烯基、以及2-曱基-2-丙烯基。本文所用的"C3-8环烷基"是指由碳和氢原子组成的脂环基团，其具有三至八个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。因此，本文所用的术语"。3.8环烷基，其中一个CH2基团被0、S、NH或NCH3替换"是指具有三至八个碳原子的脂环基团，其中一个CH2基团净皮O、S、NH或NCH3替换，例如四氢吡喃、四氢吹喃、p比p各烷、旅咬和四氢p塞吩。本文所用的"C4-8环烯基"是指由碳和氢原子组成的脂环基团，其具有四至八个碳原子，如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。本文所用的"卣素"是指氟、氯、溴或碘，其中优选溴。优选地，R表示氢、Cw烷基、C2-6烯基、C3-s环烷基、C4-8环烯基、(CL6烷基)C3.8环烷基、(Ci-6烷基)C4.8环烯基、苯基或(d—6烷基)苯基，其中尤其优选CL6烷基。还优选通式(I)中m和n中一个或两个是0。还优选X表示单键或-S-。尤其优选在通式(I)化合物中，RXS(O)n-和ON02相对于环平面互为反式，体尤其优选的通式(I)化合物是2-硫代异山梨醇5-单硝酸酯；5，5，-二硝酸-2，2，-二硫代二异山梨醇酯；2-曱基硫代异山梨醇5-单硝酸酯；2-[(R)-曱基亚磺酰基]异山梨醇5-单硝酸酯;2-[(S)-曱基亚磺酰基]异山梨醇5-单硝酸酉旨;2-曱基亚磺酰基异山梨醇5-单硝酸酯；2-曱基磺酰基异山梨醇5-单硝酸酯；S-亚硝基-2-硫代异山梨醇5-单硝酸酯；2-(四氢吡喃-2-基-硫代)异山梨醇5-单硝酸酯；2-(异山梨醇基-2，-二硫代)异山梨醇5-单硝酸酯；以及2-(5，-乙酰氧基异山梨醇基-2，-二硫代)异山梨醇5-单硝酸酯。此外，尤其优选使用2-乙酰基硫代-异山梨醇-5-单硝酸酯、其互变异构体、药物可接受的盐、前药或溶剂化物作为活性成分制备用于预防和/或治疗由高眼压介导的眼科疾病的药物组合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>在具体实施方案中，所述眼科疾病是青光眼。除非另外指明，本发明中所用的化合物还旨在包括那些仅在存在一个或多个同位素富集的原子上不同的化合物。例如，具有本发明的结构，但氢被氘或氚替换或者碳被"C-或"C-富集的碳或"N-富集的氮替换的化合物在本发明的范围内。术语"药物可接受的盐、溶剂化物、前药"是指当向接受者给药时能够(直接或间接)提供本文所述化合物的任何药物可接受的盐、酯、溶剂化物或任何其它化合物。然而，应当理解，非药物可接受的盐也落在本发明的范围内，因为它们可用于制备药物可接受的盐。盐、前药和衍生物的制备能够通过本领域已知的方法进行。例如，本发明所用的化合物的药物可接受的盐通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这样的盐是通过例如使这些化合物的游离酸或碱的形式与计量量的适当的碱或酸在水或有机溶剂或二者的混合物中反应而制备的。通常，优选诸如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等的非水介质。酸加成盐的实例包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；以及有机酸加成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、曱烷磺酸盐和对曱苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐，例如钠盐、钾盐、4丐盐、铵盐、镁盐、铝盐和锂盐；以及有机碱盐，例如乙二胺、乙醇胺、N,N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡糖胺和碱性氨基酸盐。尤其偏爱的衍生物或前药是当将这样的化合物向患者给药时增加本发明化合物的生物利用度(如通过允许口服给药的化合物更容易被吸收入血液中)的那些衍生物或前药或者是相对于母体物质增强母体化合物向生物腔室(如脑或淋巴系统)输送的那些衍生物或前药。术语"前药"以其最广泛的意义使用并涵盖在体内转化为本发明化合物的那些衍生物。这样的衍生物是本领域技术人员容易想到的，并且根据分子中存在的官能团包括但不限于本发明化合物的下列衍生物酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基曱酸酯以及酰胺。生产特定活性化合物的前药的公知方法的实例是本利益技术人员已知的并且能句多见于，H口Krogsgaard-Larsenetal."TextbookofDrugdesignandDiscovery(药物i殳计和发现教科书)"Taylor&Francis(april2002)。本发明所用的化合物可以是作为游离化合物或作为溶剂化物(如水合物)的晶体形式。本发明所用的通式(I)化合物或其盐或溶剂化物优选为药物可接受的或基本纯的形式。药物可接受的形式是指例如除去诸如稀释剂和载体的通常药物添加剂之外具有药物可接受的纯度水平，并且不包括通常剂量水平下被认为有毒的物质。原料药的纯度水平优选高于50%,更优选高于70%，最优选高于90。/。。在优选的实施方案中，其为高于95%的通式(1)化合物或其盐、溶剂化物或前药。取决于手性中心的存在和/或取决于多重4建的存在(例如Z、E)，由通式(I)表示的本发明所用的化合物能够包括对映异构体。纯的异构体、对映异构体或非对映异构体以及其混合物均在本发明的范围内。本发明所用的通式(I)化合物能够通过现有的合成方法获得。这些方法的某些实例描述于WO2005/037842以及其中的参考文献中。将这些文献的内容的全文以参考的方式并入本文。在本发明的具体实施方案中，在眼科疾病的治疗中所用的通式(I)13化合物被以治疗有效的量与一种或多种药物可接受的载体、佐剂或赋形剂一起配制为合适的药物组合物。药物组合物可以以不同制剂的形式给药。非限制性的实例为口服给药制剂，如片剂、胶嚢、糖浆或混悬剂；眼科给药制剂，如溶液剂、混悬剂、软膏或药膏；以及肠胃外给药制剂，如水性和非水性无菌注射溶液剂或者水性和非水性无菌混悬剂。此外，药物组合物可包括局部组合物，如药膏、软膏或糊剂；或者透皮制剂，如贴剂或膏药。药物组合物还可被配制为用于阴道或直肠给药，如直肠凝胶或栓剂。通常，本发明所用化合物的有效给药量会取决于所选化合物的相对效力、被治疗疾病的严重性以及患者的体重。然而，活性化合物通常会每日给药一次或多次，例如每日1次、2次、3次或4次，通常每曰总剂量为0.01至100mg/kg/曰。本发明所用化合物还可以与其它药物一起给药以提供联合疗法。其它药物可形成同一组合物的一部分，或者以单独的组合物的形式被提供以便同时或不同时给药。在具体的实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物或其互变异构体、药物可接受的盐、前药或溶剂化物在制备用于治疗和/或预防由高眼压介导的眼科疾病的药物组合物中的用途。在优选的实施方案中，所述眼科疾病是青光眼、黄斑水肿、与年龄相关的黄斑变性或糖尿病性视网膜病变，更优选是青光眼。在受到诸如高眼内压的不同刺激的动物的体内实验已显示通式(I)化合物的给药显著降低副作用。此外，在治疗青光眼的情况下，结果指出，通式(I)化合物所用的浓度甚至能够在比常规药物所用的浓度低10倍。因此，这些化合物在降低由不同刺激引起的青光眼方面具有很高的效力。实施例实施例1.^2-乙疯差磁Y七岸^类雜-5-卓4凝^和2-AW〗-f差亚碌應差7^^z类雜-5-卓潜凝游对,惑才^a-^f^凝谬发'W嫉的名-绘i^席存到的潜果戶斤用的方法是由GabrieleCampana、ClaudioBucolo、GiovannaMurari和SantiSpampinato在Pharmacol.ExpTherapVol.303,Issue3,1086-1094,December2002中所述的方法。以10mg/Kg体重的剂量率对动物肌内注射地塞米松，以避免立即发炎。将动物用氯胺酮(50mg/kgIV)与地西泮联合进行麻醉。赛罗卡因(4%)被用作局部麻醉剂。将与储库连接的插管在30号针的帮助下插入至前房中以便在注射a-糜蛋白酶期间提供25mmHg的静水压。然后在瞳孔附近引入第二个适当形状的30号针。将在0.1ml的无菌盐水中新鲜配制的150单位的a-糜蛋白酶经由插管灌注至后房中。要小心防止a-糜蛋白酶与角膜基质接触。将两个插管小心移除，不要显著损失房水。在手术后立即用Sofmcort(皮质类甾醇)对眼睛进行处理以降低真菌或微生物感染的机会。对所有动物持续观察5天，这5天之后每天用Schiontz型压陷式眼压计使用5.5gm的重量测量眼内压(IOP)，并且通过读数的编辑确定达到IOP的稳定增加所需的最长时间。发现2至3周足以达到IOP的稳定增加。15天后，持续3天在每天早晨(同一时间)测量IOP以确保稳定的IOP。我们的研究中，放弃的标准是从研究中移除那些显示IOP<30mmHg的兔。治疗紧密观察所有动物，观察其是否发展为青光眼。选择显示青光眼的症状，并且眼内压超过30mmHg的30只动物用于本研究。以0.05%重量比的浓度[100mL盐水血清中的0.05g]通过3滴灌注将化合物2-乙酰基硫代异山梨醇-5-单硝酸酯和2-[(R)-曱基亚磺酰基]异山梨醇-5-单硝酸酯(0.05°/。)给予不同的两组兔。为了进行数据比较，广泛用于治疗青光眼的化合物噻吗洛尔(Timoftol⑧)也被以0.5%重量比的浓度给予另一组兔。在3滴灌注后0、1、2小时后进行的眼内压测量结果以mmHg为单位包括在表2中。15<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>这些结果已经指出，通式(I)中包含的化合物2-乙酰基硫代-异山梨醇_5-单硝酸酯和2-[(R)-甲基亚磺酰基]异山梨醇-5-单硝酸酯显著降低眼内压，即使在使用低IO倍的浓度时也显示与用常规化合物所获得的类似结果。权利要求1.通式(I)化合物或其互变异构体、药物可接受的盐、前药或溶剂化物作为活性成分在制备用于预防和/或治疗由高眼压介导的眼科疾病的药物组合物中的用途其中n是选自0、1和2的整数；X是-S(O)m-、-(C＝O)-或单键，其中m是选自0、1和2的整数，前提是当X是-(C＝O)-时n是0；R是氢或基团Ra，其中Ra选自C1-6烷基；C2-6烯基；C3-8环烷基；C3-8环烷基，其中一个CH2基团被O、S、NH或NCH3替换；C4-8环烯基；苯基；吡啶基；硫代苯基；亚硝酰基；S-半胱氨酰基；S-谷胱苷肽基；以及其中R*选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、乙酰氧基、羟基、ONO2和卤素；并且其中Ra被独立选自下列基团的一至三个基团任选取代C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、乙酰氧基、羟基、ONO2和卤素。2.如权利要求l所述的用途，其中所述眼科疾病是青光眼、黄斑水肿、与年龄相关的黄斑变性或糖尿病性视网膜病变，更优选是青光眼。3.如一又利要求1或2所述的用途，其中m和n中的一个或两个是0。4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的用途，其中X表示单键或-S-。5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的用途，其中R是氢、d-6烷基、C2-6烯基、Cw环烷基、C4-8环烯基、((^_6烷基)<:3-8环烷基、(CL6烷基)C4-8环烯基、苯基或(Cw烷基)苯基。6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的用途，其中R是Cl6烷基。7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的用途，其中所述通式(I)化合物是通式(Ia)或(Ib)化合物8.如权利要求1至7中任一权利要求所述的用途，其中所述通式(I)化合物选自2-硫代异山梨醇5-单硝酸酯；5,5，-二硝酸-2,2，-二硫代二异山梨醇酯；2-曱基硫代异山梨醇5-单硝酸酯；2-[(R)-曱基亚磺酰基]异山梨醇5-单硝酸酯；2-[(S)-曱基亚磺酰基]异山梨醇5-单硝酸酯；2-曱基亚磺酰基异山梨醇5-单硝酸酯；2-甲基磺酰基异山梨醇5-单硝酸酯；S-亚硝基-2-硫代异山梨醇5-单硝酸酯；2-(四氢吡喃-2-基-硫代)异山梨醇5-单硝酸酯；2-(异山梨醇基-2，-二硫代)异山梨醇5-单硝酸酯；以及2-(5，-乙酰氧基异山梨醇基-2，-二硫代)异山梨醇5-单硝酸酯。9.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物是由下式表示的2-乙酰基硫代异山梨醇5-单硝酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>10.用于治疗或预防由高眼压介导的眼科疾病的权利要求1或至9中任一权利要求所定义的通式(I)化合物。11.如权利要求IO所述的化合物，其中所述眼科疾病是青光眼、黄斑水肿、与年龄相关的黄斑变性或糖尿病性视网膜病变，更优选是青光眼。12.预防和/或治疗由高眼压介导的眼科疾病的方法，所述方法包括向需要该方法的患者给予治疗有效量的通式(I)化合物或其互变异构体、药物可接受的盐、前药或溶剂化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中n是选自0、1和2的整数；X是-S(O)m-、-(CK))-或单键，其中m是选自O、l和2的整数,前提是当X是-(C-O)-时n是0;R是氢或基团Ra，其中Ra选自C"6坑基;C2-6蜂基；C3-8环坑基；(:3_8环烷基，其中一个CH2基团被0、S、NH或NCH3替换；c"8环歸基;苯基；吡啶基；硫代苯基；S-半胱氨酰基；S-谷胱苷肽基；以及其中11*选自氢、Q-6烷基、C2-6烯基、Qj-8环烷基、Q-8环烯基、乙酰氧基、羟基、ON02和卣素；并且其中Ra被独立选自下列基团的一至三个基团任选取代d-6烷基、C2.6烯基、C3.8环烷基、C4.8环烯基、乙酰氧基、羟基、ON02和卤素。全文摘要本发明涉及通式(I)化合物或其互变异构体、药物可接受的盐、前药或溶剂化物作为活性成分在制备用于预防和/或治疗由高眼压介导的眼科疾病的药物组合物中的用途。文档编号A61P27/00GK101600425SQ200780044162公开日2009年12月9日申请日期2007年12月27日优先权日2006年12月28日发明者何塞·瑞波利斯莫利纳,弗朗西斯科·普比尔科伊,玛丽萨贝尔·莫瑞尔曼奇尼申请人:雷瑟尔股份有限公司