专利名称：一种稳定的掩味的左西替利嗪药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及ー种稳定的掩味的左西替利嗪药物组合物及其制备方法。
背景技术：
盐酸左旋西替利嗪是高效无镇静副作用的第三代抗组胺药，为第二代抗组胺药盐酸西替利嗪的R型単一光学异构体，其对Hl受体的亲和カ是西替利嗪的两倍，为高选择性外周Hl受体拮抗剂，其制剂的用量为盐酸西替利嗪IOmg的一半。早在2001年盐酸左旋西替利嗪片就先后在德国和英国上市，主要治疗呼吸系统、皮肤和眼睛等处的过敏性疾病，如季节性、常年性变应性鼻炎、眼睛和皮肤瘙痒、慢性特发性荨麻疹、过敏性哮喘等。与西替利 嗪及其他抗组胺药相比，盐酸左旋西替利嗪具有抗组胺活性強、无镇静副作用、安全性好、临床效果好等优点。盐酸左旋西替利嗪适用人群广泛，可用于妊娠期和哺乳期妇女，美国FDA将之划定为孕妇用药的B类(比较安全)，临床用于儿童(包括婴儿)也是安全的。盐酸左旋西替利嗪抗过敏作用强于其他过敏药物是因为其药理机制较为广泛，除具有较强的拮抗Hl受体作用外，还具有其它的抗变态反应机制，与哮喘病相关的药理机制包括抑制气道内以嗜酸细胞为主的炎性细胞的聚集和浸润、抑制肥大/嗜碱细胞的脱颗粒反应、抑制迟发相哮喘反应和增强β 2-肾上腺素能受体激动剂的支气管扩张作用等。目前国内上市的盐酸左旋西替利嗪的ロ服固体制剂有片剂、胶囊和分散片，规格为5mg。但是由于盐酸左西替利嗪具有较强的苦味，要完全遮盖这种苦味有一定的技术难度，目前上市销售的ロ服制剂包括片剂、胶囊、分散片及ロ服溶液，ロ感都不太理想，患者顺应性较差，尤其对于儿童，服用困难。广大患者尤其是儿童患者急需ロ感良好的、可以有效遮蔽药物不良口味的制剂。此外，作为药物制剂必须达到质量稳定的要求。在中国专利公报所公开的有关盐酸左旋西替利嗪的专利申请中有如下五项涉及到盐酸左旋西替利嗪及盐酸西替利嗪ロ服固体制剂。专利CN101669913A公开了ー种盐酸左西替利嗪颗粒及其制备方法和检测方法，该盐酸左西替利嗪颗粒的规格为2. 5mg，采用乳糖作为填充剂。根据主药与辅料的相容性试验，采用了乳糖、预胶化淀粉、糊精等辅料作为稀释剂。专利CN1660098A公开了ー种由盐酸西替利嗪、环糊精或环糊精衍生物和矫味剂三种成分构成的药物组合物，使用环糊精或环糊精衍生物把西替利嗪包合后再使用矫味齐U，制备成的组合物可以添加其他的必要成分制备成患者经ロ服用的液体或固体制剂。专利CN101310711A公开了ー种盐酸左西替利嗪口腔崩解片及其制备方法，主要是由主药和辅料直接压制即得，其处方以重量百分含量计算盐酸左西替利嗪5% 30%、崩解剂I 10%、矫味剂O. 5 10%、润滑剂O. 5 2%、粘合剂O 8%，其余为填充剂。专利CN102038654A公开了ー种盐酸西替利嗪口腔崩解片，包括主药和辅料，主药2 10%，辅料90 98%。其主药为盐酸西替利嗪，辅料包括甘露糖醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠、枸櫞酸、糖精钠、硬脂酸镁、滑石粉、香精。具体エ艺步骤包括原料粉碎、称量混合、制粒、压片或者经原料粉碎、称量、混合后直接压片两种途径。专利CN1875970A公开了ー种盐酸西替利嗪咀嚼片及其制备方法，由盐酸西替利嗪与药学可接受的赋形剂和/或添加剂混合，制成颗粒，干燥，整粒，压制成片剂。上述五项专利中，专利CN101669913A通过相容性实验选择了几种辅料，制备出较稳定的盐酸左西替利嗪颗粒剂，但未涉及掩味技术；专利CN1660098A采用了掩味技术，制备了ロ感较好的盐酸西替利嗪药物组合物，但未对其稳定性进行考察；专利CN101310711A，专利CN102038654A和专利CN1875970A所涉及的均为常规的制剂处方及エ艺。与上述专利相比，本发明的药物组合物采用了掩味剂对盐酸左西替利嗪进行了遮苦处理，并且通过添加稳定剂使制备的ロ服固体制剂达到质量稳定的要求。

发明内容
本发明的目的之ー在于提供一种稳定的掩味的左西替利嗪药物组合物，它含有左西替利嗪、掩味剂和稳定剂。本发明采用β_环糊精作为掩味剂用于遮蔽主药左西替利嗪的苦味，使该药物组合物口味怡人，制备的ロ服固体制剂ロ感佳，有利于提高患者尤其是儿童患者用药的顺应性。本发明采用枸櫞酸钠作为稳定剂，使该药物组合物的稳定性大大提高，所制备的ロ服固体制剂质量稳定，増加了用药的安全性。本发明提供了一种左西替利嗪药物组合物，其组成及重量比如下左西替利嗪I份；掩味剂4 12份；稳定剂O. 5 2份。所述左西替利嗪包括其药学上可接受的盐，包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐和马来酸盐中ー种或几种的混合物，本发明优选盐酸左西替利嗪。所述掩味剂为环糊精或其衍生物，包括环糊精、羟丙基-环糊精、羟こ基环糊精和羟甲基环糊精中ー种或几种的混合物，优选环糊精；按重量计，其用量为主药的4倍 12倍，优选8倍。所述稳定剂为枸櫞酸钠或枸橼酸钾,优选枸櫞酸钠；按重量计,其用量为主药的O. 5倍 2倍。本发明的另一目的是提供了一种左西替利嗪药物组合物的制备方法，如下称取β -环糊精，加入1-2倍量(V/W)水，搅拌，加入左西替利嗪，再将枸櫞酸钠加入，搅拌均匀，制成稳定的掩味的左西替利嗪药物组合物；本发明的左西替利嗪药物组合物，选择性添加其它药学可接受的辅料，包括稀释剂、甜味剂、崩解剂、香精、润滑剂和粘合剂，可制备为颗粒剂、口腔崩解片和咀嚼片等剂型。由于具有良好的ロ感，质量稳定，药物溶出速度较快，有利于胃肠粘膜的吸收，因此可以提高药物的疗效，上述制剂特别适用于儿童、老人及其它吞咽困难的病人(例如某些肿瘤患者、精神病人)的用药。而且其制备ェ艺简便易行，可使用普通的制药设备实现大規模生产。
具体实施例方式本发明通过以下实施例作进ー步阐述，但本发明的范围并不限于这些实施例。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。实施例I采用本发明的左西替利嗪药物组合物制备成盐酸左西替利嗪颗粒。每袋含盐酸左西替利嗪5mg，1000袋盐酸左西替利嗪颗粒的组成为
盐酸左西替利嗪5g
β-环糊精40g 枸櫞酸钠5g
甘露糖醇200g
蔗糖1240g
阿斯帕坦15g
羟丙甲基纤维素3g
水80ml制备エ艺如下A.将甘露糖醇、蔗糖、阿斯帕坦分别过80目筛备用；配制3%羟丙甲基纤维素的水溶液作为粘合剂备用；B.称取处方量β -环糊精，加入80ml水，搅拌，加入左西替利嗪，再将枸櫞酸钠加入，搅拌均匀，制成稳定的掩味的左西替利嗪药物组合物；C.称取处方量甘露糖醇、蔗糖、阿斯帕坦、羟丙甲基纤维素，混合；D.将B、C混合，过20目筛制粒，湿颗粒于60°C干燥，用16目筛整粒，总混，即得半成品；E.检验合格后分装，包装即得盐酸左西替利嗪颗粒。实施例2使用本发明中未添加掩味剂的药物组合物制备成盐酸左西替利嗪颗粒。每袋含盐酸左西替利嗪5mg，1000袋盐酸左西替利嗪颗粒的组成为
盐酸左西替利嗪5g
枸櫞酸钠5g
甘露糖醇200g
蔗糖1240g
阿斯帕坦15g
羟丙甲基纤维素3g
水80ml
制备エ艺如下A.将盐酸左西替利嗪、枸櫞酸钠、甘露糖醇、蔗糖、阿斯帕坦分别过80目筛备用；配制3%羟丙甲基纤维素的水溶液作为粘合剂备用；B.称取盐酸左西替利嗪、枸櫞酸钠、甘露糖醇、蔗糖、阿斯帕坦，混合均匀，以粘合剂制软材，过20目筛制粒；C.将湿颗粒于60°C干燥，用16目筛整粒，总混，即得半成品；D.检验合格后分装，包装即得盐酸左西替利嗪颗粒。实施例3 使用本发明中未添加稳定剂的药物组合物制备成盐酸左西替利嗪颗粒。每袋含盐酸左西替利嗪5mg，1000袋盐酸左西替利嗪颗粒的组成为
盐酸左西替利嗪5g
β-环糊精40g
甘露糖醇200g
蔗糖1240g
阿斯帕坦15g
羟丙甲基纤维素3g
水80ml制备エ艺如下A.将甘露糖醇、蔗糖、阿斯帕坦、羟丙甲基纤维素分别过80目筛备用；配制3%羟丙甲基纤维素的水溶液作为粘合剂备用；B.称取处方量β-环糊精，加入80ml水，搅拌后加入左西替利嗪，搅拌均匀，制成混合物备用；C.称取处方量甘露糖醇、蔗糖、阿斯帕坦混合；D.将B、C混合，过20目筛制粒，湿颗粒于60°C干燥，用16目筛整粒，总混，即得半成品；E.检验合格后分装，包装即得盐酸左西替利嗪颗粒。质量评价一、盐酸左西替利嗪ロ感评价按照专利CN101669913A中的实施例I的处方エ艺制备盐酸左西替利嗪颗粒。与本发明实施例I、实施例2进行对比，对其外观、口味、溶化性等指标进行评价。表I盐酸左内替利嗪ロ感评价
权利要求
1.一种稳定的掩味的左西替利嗪药物组合物，其特征是除含有左西替利嗪外还包含掩味剂和稳定剂。
2.根据权利要求I所述的左西替利嗪药物组合物，其特征是所述左西替利嗪包括其药学上可接受的盐，包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐和马来酸盐中一种或几种的混合物，本发明优选盐酸左西替利嗪。
3.根据权利要求I所述的左西替利嗪药物组合物，其特征是所述掩味剂为环糊精或其衍生物，包括β -环糊精、羟丙基-β -环糊精、羟乙基β -环糊精和羟甲基β -环糊精中一种或几种的混合物，优选β_环糊精；按重量计，其用量为主药的4倍 12倍，优选8倍。
4.根据权利要求I所述的左西替利嗪药物组合物，其特征是所述稳定剂为枸橼酸钠或枸橼酸钾，优选枸橼酸钠；按重量计，其用量为主药的O. 5倍 2倍。
5.根据权利要求I所述的左西替利嗪药物组合物，其特征在于其制备方法如下 称取环糊精,加入1-2倍量(V/W)水，搅拌，加入左西替利嗪，再将枸橼酸钠加入，搅拌均匀，制成稳定的掩味的左西替利嗪药物组合物。
6.根据权利要求I所述的左西替利嗪药物组合物，其特征是选择性添加适当的药学适用的辅料，可进一步制备成颗粒剂、口腔崩解片和咀嚼片。
7.根据权利要求6所述药学适用的辅料，包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、香精、甜味剂和润滑剂。
全文摘要
本发明提供了一种稳定的掩味的左西替利嗪药物组合物及其制备方法，该药物组合物包括左西替利嗪、掩味剂和稳定剂，其中左西替利嗪为盐酸左西替利嗪，掩味剂为β-环糊精或其衍生物，稳定剂为枸橼酸钠。此药物组合物选择性添加其它药学可接受的辅料，可进一步制备为颗粒剂、口腔崩解片和咀嚼片，口感良好、吸收快速、质量稳定，制备工艺简便易行，可使用常用的制药设备实现大规模生产，所涉及的药用辅料均易于购买且成本较低。
文档编号A61K31/495GK102860986SQ20121036946
公开日2013年1月9日 申请日期2012年9月28日 优先权日2012年9月28日
发明者赵伟, 王红霞, 康静, 李化淋 申请人:天津市聚星康华医药科技有限公司