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用于防治牙石的焦磷酸二酯的制作方法
专利名称:用于防治牙石的焦磷酸二酯的制作方法
背景技术:
本发明涉及含有一种或多种磷酸酯衍生物和载体物质的组合物,其形式适于口服或局部使用。这些组合物最好含有安全有效量的一种或多种有效成分,如那些具有营养、医疗、抗菌、药用、和/或美容功效的物质和那些常用于保健产品中的物质。
现在,多种香精、清凉剂和甜味剂被用于消费品和保健产品中。这些组合物的诸如口味、气味、口感和回味等美学品质对被消费者接受是十分重要的。气味难闻、回味不佳或其它美学品质不良的产品会在一开始或在一段时间之内限制其被消费者接受,由此限制了消费者的使用和听从治疗安排。
消费者可接受及顺从性的另一方面是消费者对功效的感觉。如果在咽下、服用或吐出后有一种感觉信号提醒消费者产品在起作用,就较易增加消费者对产品的满意程度。
已发现,含有香精、清凉剂和/或甜味剂成份的磷酸酯衍生物可以被掺入口服或局部使用的组合物中以提供令人愉快的美学品质和较高的消费者接受性。还发现,这些口服或局部使用的组合物可以被配制成含有安全有效量的一种或多种有效成分。这些组合物可以提供持久的清凉剂、香精和/或甜味剂作用,这取决于具体被使用的衍生物。这些磷酸酯衍生物还可以提高组合物的美学品质并向使用者提供一种感觉信号。
还发现,一类独特的磷酸酯衍生物,1,2-二取代焦磷酸二氢酯及其盐,可用于口服组合物而得到几种可能的优点防治牙石,改善口味(凉爽和/或芳香)和/或抗菌效果(参见本文中标题为“口服组合物中的焦磷酸二酯”一节和实施例V等)。
本文所用的百分比和比值都按重量计,所有的测定均在25℃进行,除非另作说明。
发明概要本发明涉及一种防治牙石的组合物,它含有按重量计的以下成分(a)约0.001%至约20%的一种或多种结构式如下的化合物; 其中的R和R′各自选自清凉剂、甜味剂、抗菌剂和香精;而且当R或R′是氢时,每一个R”各自选自R和R′、粘合基团、M+、M++、C+和氢;X,X′,和X″各自选自氧、氮和硫;n是一个大于或等于1的整数;M+和M++是生理上有关的金属阳离子;C+是一个有机阳离子;(b)约80%至约99.999%的某种载体物质;而且,组合物的形式适于口服。
发明的具体描述本发明涉及含有一种或多种磷酸酯衍生物和载体物质的组合物,其形式适于口服或局部使用。这些组合物最好还含有安全有效量的一种或多种有效成分。
“有效成分”一词在此指效果大于赋形剂的一种物质,如具有营养、治疗、药用、抗菌和/或美学功能的物质,和那些常用于保健产品中的物质。
“适于口服或局部使用”一词在此指适于方便地给予组合物的任何制剂,可以是通过有意识地吞下、咀嚼、咽下、含在口腔中任意一段时间,通过直接或间接敷贴或吸入鼻道而与如鼻粘膜、口腔粘膜或咽粘膜等体内粘膜接触,或为了治疗或美容以外的原因敷贴在皮肤表面。
“安全有效量”一词在此指当以本发明的方法使用时可提供所需的益处而没有不良副作用(如毒性、刺激性或过敏反应),相当于有一个适当的效益/风险比的足量物质。具体的安全有效量随如接受治疗的具体情况,情况的严重程度,疗程,病人的身体情况,同时进行的治疗的特性(如果有的话)和所用的特定制剂和可选用的成分这些因素而不同。
用于本组合物的成分和使用的优选数量将在后文中详细加以描述。
磷酸酯衍生物本发明的组合物含有一种或多种磷酸酯衍生物。这些化合物可以通过将至少一种清凉剂、甜味剂或香精成分磷酸化配制而成。这些化合物还包括将至少一种清凉剂、甜味剂或香精成分通过一个磷酸酯桥与一种粘合成分连接。另外,可以以焦磷酸酯和三磷酸酯基团来代替磷酸酯基团。清凉剂、香精或粘合剂成份也可通过两个官能团或结合位置与磷连接。而且,上述磷酸酯衍生物可以通过库仑相互作用与包括聚合物在内的带电化合物或物质结合。
本组合物可以通过磷酸酯衍生物本身的作用表现出所需的清凉剂、香精和/或甜味剂的品质。通过被磷酸酯酶分解后由分子中释放清凉剂、香精和/或甜味剂,组合物可能提供一种持久的作用。
“清凉剂成份”一词在此指具有一个可与磷(V)原子形成酯、酰氨基或硫代酯的羟基、氨基或硫醇基官能团的清凉剂化合物。优选的清凉剂成分选自l-醇、d-醇、3-l-氧基丙-1,2-二醇(“TK-10”)、薄荷酮缩甘油(“MGA”)和乳酸l-酯。
“香精”一词在此指具有一个可与磷(V)原子形成酯、酰氨基或硫代酯基的羟基、氨基或硫醇基官能团的香精化合物。优选的香精化合物选自水杨酸甲酯、丁子香酚、香草醛、百里酚、肉桂醛缩甘油(“CGA”)和里哪醇。
“甜味剂成分”一词在此指具有一个可与磷(V)原子形成酯、酰氨基或硫代酯的羟基、氨基或硫醇基官能团的甜味剂化合物。优选的甜味剂成分选自糖精、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖和新橙皮苷二氢查尔酮。
“粘合剂成分”一词在此指具有一个可与磷(V)原子形成酯、酰氨基或硫代酯的羟基、氨基或硫醇基官能团的单体、低聚物或高聚物。这些单体、低聚物或高聚物还可以带有另外的羟基、氨基或硫醇基团,它们可以保持未被取代,或通过酯键、酰氨键或硫代酯键与同时与清凉剂、香精或有效成分联结的磷(V)原子连接。优选的化合物选自C12-C18二酰基甘油、部分水解的乙酸乙烯酯/乙烯共聚物、纤维素、几丁质、葡萄糖、葡萄糖胺、硅胶、甘油和甲基·乙烯基醚-马来酸。
“M+”和“M++”在此指生理上有关的金属阳离子。“生理上有关的金属阳离子”在此指对人或低等动物的有机或机体过程有意义的金属阳离子。优选的“M+”是钠和钾。优选的“M++”是钙、锌和镁。
“C+”在此指“有机”阳离子。“有机”阳离子在此指含有带正电的氮、磷、氧或硫原子的阳离子。这种阳离子可以含有多于一个的带正电荷的位置,而且在含氮、磷、氧或硫原子的低聚物或高聚物的情况下,可能存在有多个正电荷中心。优选的“有机”阳离子包括铵离子、以质子化的葡萄糖胺为例的质子化的胺、以质子化的聚氨基葡萄糖为例的部分或全部质子化的含胺高聚物。
本发明的磷酸酯衍生物可由下列结构式表示 在以上结构式中,R选自清凉剂成分、甜味剂成分和香精成分;R′和R″各自选自R、粘合剂成分、M+、M++、C+和氢;X,X′和X″各自选自氧、氮和硫;n是一个1至3的整数。
另外,R′可以与R″相同,其中的R′和R″最好选自钙、锌、锰和镁。
优选的磷酸酯衍生物具有以下结构式 在以上结构式中,R选自l-醇、d-醇、TK-10、MGA、乳酸l-酯、水杨酸甲酯、糖精、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、新橙皮苷二氢查尔酮、丁子香酚、香草醛、百里酚、CGA和里哪醇;R′和R″各自选自R、C12-C18二酰基甘油、部分水解的乙酸乙烯酯/乙烯共聚物、纤维素、几丁质、葡萄糖胺、硅胶、甘油、低级烷基乙烯基醚马来酸、钠、钾、钙、锌、镁、铵、质子化的胺、部分或全部质子化的含胺高聚物和氢。
X,X′和X″各自选自氧、氮和硫;n是一个1至3的整数。
另外,R′可以与R″相同,其中的R′和R″最好各自选自钙、锌、锰和镁。
最优选的的磷酸酯衍生物是单磷酸酯、单磷酸丁子香酚酯、单磷酸百里酚酯、二磷酸酯、焦磷酸二酯和三磷酸酯。“醇”和“基”在此指d型或l型(最优选)或d型和l型的外消旋混合物。
磷酸酯衍生物在本发明中的用量按组合物的重量计约为0.001%至25%,以约0.01%至约15%为佳。
载体物质在配制本发明的组合物时,磷酸酯衍生物将被掺入一种完全惰性或者可能是或含有其他有效成分的载体中。“载体物质”一词在此指一种或多种适合给予人或低级动物的相容的物质。“相容”一词在此指组合物中的成分可以某种方式与磷酸酯衍生物、有效成分混合和互相混合,而在一般使用情况下并无严重降低本组合物的功效的相互作用发生。载体物质还必须具有足够高的纯度和足够低的毒性以使它们适合于被接受治疗的人或低等动物使用。
根据组合物的最终用途,许多种载体都是适用的。可以将磷酸酯衍生物掺入大致可分为口服和局部使用的组合物的一系列组合物中,以上两个用语均指它们可能的最广义。口服组合物不仅包括摄入口中并吞咽的食物和饮料,还包括为营养以外的原因摄入口中的其它经口吸收的组合物。这类组合物包括(但不限于)如片剂、包衣片剂、胶囊(caplets)、水凝胶等固体口服剂型和如糖浆、乳剂和悬浮剂等口服液。口服组合物还包括那些进入口中,但未必咽下的组合物,例如口香糖。
局部使用的组合物包括直接或间接敷贴于如鼻、口或咽的粘膜等机体的内膜或由此而与之接触的组合物。这类组合物包括(但不限于)鼻用喷雾剂、洁齿剂、漱口液、糖锭、起泡剂、凝胶和喉用喷雾剂。局部使用的组合物还可以是为了治疗原因或除美容以外的其它原因而敷贴于机体外表面的组合物。这类组合物包括软膏、洗剂、凝胶和霜剂。本发明的优选组合物是如洁齿剂、漱口液、口服液和鼻用喷雾剂等保健组合物。
本发明组合物最好约占组合物总重的0.1%至99%,以1%至99%为佳。根据预期的最终用途,本发明中合适的载体选自溶剂、悬浮剂、增溶剂、稀释剂、表面活性剂、缓冲液、润滑剂、增稠剂、乳化剂、香精、着色剂、湿润剂、甜味剂、共溶剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、清凉剂、浸润剂、抗氧化剂、稳定剂和造粒剂。
洁齿剂洁齿剂组合物可以是液体、糊剂、粉末或凝胶类型的。这些组合物通常会含有某种极细的磨料或抛光物质,例如沉淀碳酸钙、二氧化硅、硅酸镁、聚偏磷酸钙、氢氧化铝或本专业熟知的其它类似物质。1962年12月25日,Cooley等的美国专利3,070,510中有有关磨料的更具体的描述,在此引作参考。牙膏组合物还另外含有表面活性剂或起泡剂。合适的表面活性剂较稳定并可在较宽的pH范围内产生泡沫,包括无皂阴离子型、非离子型、阳离子型、两性离子型和两性的合成去污剂。这些表面活性剂被揭示于1977年9月27日,Gieske等的美国专利4,051,234中,在此也被引作参考。
洁齿剂组合物中的可选成分包括香精、着色剂、缓冲液、润滑剂、增稠剂、乳化剂或增塑剂和湿润剂。洁齿剂载体物质通常约占洁齿剂总重的约50%至94%,以约60%至80%为佳。
漱口液漱口液通常含有某种抗菌剂的水、酒精、酒精-水溶液,它通常被着色或为了可口而加入香精。可选成分包括湿润剂、表面活性剂、甜味剂、乳化剂、氟离子源、防治牙石和抗牙斑剂。可以在使用前的即刻将含有葡萄糖酸亚锡的粉末或片剂溶于水中来形成漱口液产品。
常规的漱口液组合物通常含有约0%至60%的乙醇,0%至20%湿润剂,0%至2%乳化剂,0%至0.5%甜味剂,0%至0.3%香精和余量的水。
口服液口服液包括水性或非水性的溶液、乳剂、拟乳剂、悬浮液和由非泡腾颗粒再生的溶液和/或悬浮液。这些剂型还含有合适的溶剂、乳化剂、缓冲剂、悬浮剂、稀释剂、天然或人工的甜味剂、着色剂和香精。还可以含有如丁基化羟基茴香醚或丁基化羟基甲苯的抗氧化剂和如对羟苯甲酸甲或丙酯,或苯甲酸钠的抗菌剂。1975年9月2日发布的Roberts等的美国专利3,903,297中描述了可用于配制口服剂型的载体和赋形剂的具体实例,在此引作参考。
由于许多有效成分通常以水溶性盐的形式使用,所用它们很容易被掺入常规的水基制剂中。水不溶性或难溶的有效成分,通常是碱形式的,也可以分别利用制剂行业熟练技术人员熟知的分散剂、悬浮剂或乳化剂掺入如分散体、悬浮液、水包油乳剂等口服水基载体。
在制备口服液时,有效成分按常规操作掺入水基口服的载体。“水基口服用的载体”指其中全部或大部分溶剂是水的载体。典型的载体包括简单水溶液、糖浆、分散体和悬浮液、以及以水包油型为例的水基乳剂。最优选的载体是由磷酸酯衍生物和有效成分在含有合适的悬浮剂或增溶剂的水性载体中形成的悬浮液或溶液。合适的悬浮剂包括纤维素、羧甲基纤维素及其盐、瓜尔胶等。合适的增溶剂包括蔗糖溶液、乙醇、诸如山梨醇酐脂肪酸偏酯的聚氧乙烯衍生物(如吐温80)的表面活性剂。M.Pernarowski的“溶液、乳液和悬浮液”(Remington′s Pharmaceutical Sciences,A.Osol编,第15版,1975)中描述了悬浮液系统、悬浮剂和增溶剂、以及使用它们的方法,在此引作参考。虽然本发明的组合物中的水量可根据必需成分和其它可选成分的总重量和总体积在一个较宽的范围内变化,但水的总含量约占组合物总重的20%至75%,以20%至40%为佳。
虽然水本身可构成全部载体,典型的口服制剂还含有包括但不限于乙醇、丙二醇、甘油、山梨醇溶液等在内的共溶剂以帮助水不溶性成分、芳香油等在组合物中增溶和掺入。通常,组合物以含有约5%至25%(体积/体积)的共溶剂为佳,最好含约10%至20%(体积/体积)的共溶剂。
鼻用喷雾剂适合鼻用的载体提供了一种释放入鼻通道的产品。这类载体可以是水溶液或气溶胶并在在此引作参考的Remington′s Pharma-ceutical Sciences(第17版,1985)中有所描述。这种产品的形式包括(但不限于)以滴剂或喷雾剂形式使用的鼻用溶液、鼻用悬浮液、鼻用软膏、鼻用凝胶、或其它适于鼻用的载体。
优选的鼻用剂型是一般在大量的水(最好是纯水)中含有氯化钠的溶液、悬浮液和凝胶。其它成分包括但不限于以氢氧化钠为例的pH调节剂;乳化剂或分散剂;以碳酸氢钠为例的缓冲剂;以苄醇、对羟苯甲酸(甲或丙)酯、氯苄烷铵(洁尔灭)、葡糖酸洗必泰和EDTA二钠为例的抗菌剂;以氯化钠、硼酸、磷酸钾和丙二醇为例的渗透压调节剂;浸润剂;以甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素和carbomer为例的增稠剂;以山梨醇、丙二醇和甘油为例的湿润剂;以山梨醇酐脂肪酸偏酯的聚氧乙烯衍生物为例的表面活性剂;也可以是它们的混合物。
固体口服剂型本发明组合物还可以是固体口服剂型。片剂可以通过压制、研制、冻干、包糖衣、包膜衣或多次压制而成。片剂中可以含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、香精、抗菌剂和助流剂。通常,适于制备单位口服剂型的载体是本专业所熟知的。它们的选择取决于诸如口味、成本和保藏稳定性等次要考虑因素,这些因素对本发明的目的来说并不是至关重要的,而本行业的熟练技术人员可毫无困难地作出这种选择。Marshall的“固体口服剂型”,[Modern Pharma-ceutics,第7卷,Banker和Rhodes编,359-427(1979)]中描述了制造固体口服剂型的技术和组合物,在此引作参考。Remington′sPharmaceutical Sciences(Arthur Osol编),1553-1593(1980)中描述了制造片剂、胶囊和丸剂的技术和组合物。
糖锭和口香糖本发明的其它实例包括糖锭和口香糖。糖锭组合物含有某种糖锭载体(如糖果基质)。1984年9月18日发布的Ryan的美国专利4,472,373和1978年4月11日发布的Grabenstetter等的美国专利4,083,955中描述了这种糖果基质。相同专利中还揭示了含有某种口香糖载体的口香糖组合物,两者均在此引作参考。口香糖载体可以含有例如树胶基质、香精和甜味剂。
其它载体还可以用除了上述以外的多种载体来配制本发明组合物。可作为载体的物质的实例是如乳糖、葡萄糖和蔗糖等糖类;如玉米淀粉和土豆淀粉等淀粉;如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酸纤维素等纤维素及其衍生物;粉状西黄蓍胶;麦芽;明胶;滑石;硬脂酸;硬脂酸镁;磷酸氢钙;硫酸钙;如花生油、棉籽油、麻油、橄榄油、玉米油和可可油等植物油;丙二醇、甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇等多元醇;琼脂;藻酸;以及其它用于消费品或保健制剂的可相容的无毒物质。
清凉剂也可以作为载体被包含在本发明的组合物内。本发明组合物中的优选清凉剂是以N-乙基对烷-3-羧酰胺(工业上已知为“WS-3”)为例的对烷羧酰胺类,3-l-氧基丙-1,2-二醇(工业上已知为“TK-10”)和它们的混合物。1992年10月15日公开的Upson等的PCT专利申请公报WO92-17164描述了这些清凉剂。1984年7月10日发布的Amano等的美国专利4,459,425也对TK-10进行了描述;1979年1月23日发布的Watson等的美国专利4,136,163也对WS-3和对烷羧酰胺类进行了描述。三项专利公报所揭示的内容都在此被引作参考。
有效成分本发明的组合物还含有安全有效量的一种或多种有效成分。用于这些组合物的有效成分有(但不限于)如碘、磺胺类、汞制剂、双缩二胍类(bisbiguanides)或酚类等抗菌剂;如四环素、新霉素、卡那霉素、甲硝唑或克林霉素等抗生素;如阿司匹林、对乙酰胺基酚、萘普生、布洛芬、氟比洛芬、消炎痛、丁子香酚或氢化可的松等消炎药;如甲氨蝶呤或左旋米唑等免疫抑制剂或刺激剂;如硝酸钾、氯化锶或氟化钠等牙脱敏剂;如薄荷油或叶绿素等气味掩剂;如免疫球蛋白或抗原等免疫药物;如利多卡因或苯佐卡因等局部麻醉剂;如氨基酸、必需脂肪酸、维生素和矿物质等营养剂;如百里酚、α-生育酚和丁基化羟基甲苯等抗氧化剂;如多粘菌素等脂多糖配合剂;如氯苄烷铵和氯化十六烷基吡啶鎓等季铵盐化合物;如樟脑、桉叶油等芳香剂;和如苯甲醛等醛衍生物;如低级烷基乙烯基醚-马来酸或酸酐共聚物及其盐等补齿粘合剂;如醇等具有治疗功效的清凉剂;或以脲过氧化物为例的过氧化物。一般认为在某种治疗形式中,在同一释放系统中这些药物的某种复合形式可被用以获取最优的效果。所以,例如,可以将某种抗菌剂和某种消炎药合并在一个释放系统中以获取联合的效果。优选的有效成分是营养剂、治疗剂、药物和那些常用于保健产品的物质。
含有一种或多种有效成分的本发明的组合物的优选制剂是如洁齿剂和漱口液,以及口服液的咳嗽/感冒制剂等口腔保健制剂。常用于咳嗽/感冒制剂的有效成分包括但不限于如盐酸伪麻黄碱、苯丙醇胺HCl、盐酸伪麻黄碱和盐酸麻黄碱等减充血药;如右美沙芬、氯苯达诺、喷托维林(咳必清)、那可丁、可待因、氢可酮、氢吗啡酮等镇咳药;如对乙酰氨基酚和布洛芬等镇痛药;如愈创木酚甘油醚、愈创木酚盐、萜品醇、氯化铵、N-乙酰半胱氨酸和氨溴醇等祛痰药或粘液溶解剂;如马来酸氯苯那敏、阿扎他啶、琥珀酸多西拉敏、马来酸溴苯那敏和盐酸苯海拉明等抗组胺药;和如阿司咪唑、阿伐斯汀、酮替芬和特非那啶等非镇静性抗组胺药。以下文献中描述了这些及其它成分,在此引作参考1986年10月28日发布的Sunshine等的美国专利4,619,934和1988年11月8日发布的Sunshine等的美国专利4,783,465。可用的还有如茶碱和沙丁胺醇等支气管扩张药;和以咖啡因为例的兴奋剂。
口服剂型的咳嗽/感冒制剂含有安全有效量的一种或多种有效成分。固体口服剂型中以含有约5%至95%为佳,以约10%至95%更好,以25%至95%的有效成分为最好。口服液以含有约1%至50%为佳,以约1%至25%更好,以约3%至10%的有效成分为最好。
口腔保健制剂通常含有作为有效成分之一的可溶性氟离子源。这种可溶性氟离子源的用量足以提供约10至5000ppm的氟离子。优选的氟化物是氟化钠、氟化亚锡、氯化铟和单氟磷酸钠。Norris等1960年7月26日发布的美国专利2,946,735和Widder等1972年7月18日发布的美国专利3,678,154中描述了这类盐及其它。两项专利均在此全部引作参考。
各种聚合物及其混合物也可以用于口腔保健制剂。这些聚合物可以是合成的阴离子型聚羧酸酯及其配合物和/或羧基乙烯基聚合物。Gaffer等的1990年3月6日发布的美国专利4,906,456描述了可用于本发明组合物的聚合物,在此全面引作参考。
焦磷酸盐也是可以被包含在口腔保健制剂中的药效成分。任意一种焦磷酸碱金属盐均可以以其水合或非水合形式被使用。具体的盐包括焦磷酸四碱金属盐、焦磷酸二氢二碱金属盐、焦磷酸氢三碱金属盐及其混合物,其中的碱金属最好是钠或钾。Kirk和Othmer的“化工百科全书”第二版第15卷,Interseience Publisher(1968)中对焦磷酸盐进行了更为详细的描述,在此全面引作参考。可用的焦磷酸盐的量是任意一种有效量而且通常足以为组合物提供至少1.0%的P2O7-4,以约1.5%至6%为佳,以约3.5%至6%更好。如果在形成了成品后能为组合物提供如此浓度的P2O7-4(即在最适pH下的理论量)并有其它形式的焦磷酸根(如HP2O7-3)存在将是令人满意的。
口腔制剂中还可以含有抗牙斑的和抗牙龈炎的药效成分。这些有效成分包括季铵化合物或如洗必泰之类双缩胍类以及氟化亚锡和葡萄糖酸亚锡形式的亚锡离子。Majeti等1991年4月2日发布的美国专利5,004,597中对含有亚锡离子的口服组合物进行了全面的描述,在此全面引作参考。口腔制剂中还可以含有如二氯苯氧氯酚的消毒剂和如百里酚的抗菌剂。
常用于肠胃道产品的药效成分是那些口服治疗导致上消化道不适的上消化道疾病时安全有效的药物。缓解消化道不适的组合物可以包括抗酸剂、防止酸分泌剂、其它药效成分及其混合物。
抗酸剂包括碳酸铝、氢氧化铝、磷酸铝、碱式碳酸铝、碳酸二羟铝钠、甘氨酸铝镁、氨基乙酸二羟铝、二羟铝氨基乙酸、碳酸钙、磷酸钙、水合硫酸铝镁、铝酸镁、铝硅酸镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁、三硅酸镁、硫糖铝、碳酸氢钠和它们的混合物。防止酸分泌剂包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉唑和它们的混合物。其它有用的药效成分包括以二甲硅油为例的排气剂和如碱式水杨酸铋、铝酸铋、柠檬酸铋、碱式柠檬酸铋、硝酸铋、碱式碳酸铋、碱式棓酸(sub-galate)铋的含铋药物以及它们的混合物。药效成分约占组合物重量的1%至99%,以约25%至60%为佳。
口服组合物中的焦磷酸二酯发明的另一方面内容涉及含有载体和具有以下结构式的特定类型的焦磷酸酯化合物的口服防治牙石的组合物,组合物的形式适合于口服。焦磷酸酯化合物具有以下结构式 其中R和R′各自选自清凉剂成分、甜味剂成分、抗菌剂成分和香精成分;而当R和R′是氢时,每一个R″各自选自R和R′、粘合基团、M+、M++、C+和氢;X,X′和X″各自选自氧、氮和硫;n是一个大于或等于1的整数;M+和M++是与生理有关的金属阳离子;C+是有机阳离子;这些术语已在前文有所描述。
优选的焦磷酸酯衍生物具有以下结构式 在以上结构式中R和R′各自选自l-醇、d-醇、TK-10、MGA、乳酸1-酯、水杨酸甲酯、糖精、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、新橙皮苷二氢查尔酮、丁子香酚、香草醛、百里酚、CGA和里哪醇;每一个R″选自R和R′、C12-C18二酰基甘油、部分水解的乙酸乙烯酯-乙烯共聚物、纤维素、几丁质、葡萄糖胺、硅胶、甘油、低级烷基乙烯基醚马来酸、钠、钾、钙、锌、镁、铵、质子化的胺、部分或完全质子化的含胺聚合物和氢;X,X′和X″各自选自氧(优选)、氮和硫;n是一个2(优选)至3的整数。
“醇”和“基”在此指其d型或l型(优选)或d型和l型的外消旋混合物。
R和R′基团可以彼此相同或不同。R和R′可以有多种组合形式,取决于所需的是清凉、芳香、甜味和/或抗菌作用。R或R′最好是选自醇、水杨酸甲酯、子丁香酚、香草醛、百里酚、肉桂醛缩甘油和里那醇的香精成分。
当R或R′之一是香精或甜味剂或抗菌剂时,另一个R或R′是选自l-醇、d-醇、3-l-氧基丙-1,2-二醇(“TK-10”)、酮缩甘油(“MGA”)和乳酸l-酯的清凉剂成分。
当R或R′之一是香精或清凉剂或甜味剂时,另一个R或R′最好是选自2,4,4′-三氯-2′-羟基二苯醚、2-苯氧乙醇、洗必泰和百里酚的抗菌剂。
当R或R′之一是香精或清凉剂或甜味剂时,另一个R或R′可选择且最好是抗菌成分,它可选自2,4,4′-三氯-2′-羟基二苯醚;2-苯氧乙醇;二-D-葡萄糖酸1,1-亚己基双[5-(对氯苯基)缩二胍];以及百里酚。最好是2,4,4′-三氯-2′-羟基二苯醚。
当R或R′之一是香精或抗菌剂或清凉剂时,另一个R或R′可选择选自糖精、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖和新橙皮苷二氢查尔酮的甜味剂。
本发明也包括一个R基团兼具抗菌剂和香精或清凉剂的作用的情况。
混合焦磷酸二酯在此也被包括在内,即,化合物中含有一个是清凉剂的R基团和一个是香精的R基团。由此,混合焦磷酸酯具有三项功能防治牙石,有芳香和清凉作用。或者,一个R基团可以是香精或清凉剂而另一个R基团是安全的含羟基的抗菌基团。如果包括了一个抗菌基团,仅将此一种药效成分包括在口服组合物中就可以获得三项功能口味良好(含清凉剂/香精),防治牙石和抗菌作用。不受理论束缚,该化合物据信能够减少牙齿上牙斑的形成和/或降低牙龈炎的发生率和/或严重程度和/或防止或减轻口臭。进一步不受理论束缚,据信防治牙石的作用是通过本发明的化合物或由口腔中的磷酸酯酶分解本发明的化合物时释放出的无机焦磷酸根达到的。
特别是以百里酚作为R基团之一时,除了防治牙石以外还同时提供了芳香作用和轻度抗菌作用。如果此时另一个R基团是清凉剂,则据信可获得第四项功能(凉爽的口感)。
这类化合物可以在不带有不良口味的条件下提供抗牙石作用。含有焦磷酸酯的口服组合物可能带有苦味。而如本发明这样能防治牙石同时具有良好口味(或口味有所改善)的焦磷酸酯是令人惊奇而且是有益的。
该化合物的另一优点是单独一种化合物就可提供多种功效防治牙石,改善口味(凉爽和/或芳香和/或甘甜)和/或具抗菌作用。
也相信,凉爽、芳香、抗菌和防治牙石这四项功效中的一项或多项可以令人惊奇地持续作用。在此“持续”是指这四项功效中的一项或多项可在口服或使用含有本发明焦磷酸二酯的口服组合物后保持一段时间。所以,停留在口腔中的化合物,例如粘附于牙斑本身或牙齿上,将继续被通常存在于唾液和牙斑中的磷酸酯酶分解。随着化合物被分解,清凉、香精、牙石防治和/或抗菌作用将以一个较低但可察觉的水平得以持续。这也可以被称为“长效”作用,例如“长效凉爽作用”。磷酸酯酶指酸性或碱性磷酸酯酶或焦磷酸酯酶。
焦磷酸酯化合物在组合物中的重量含量以约0.01%至15%为佳,以约0.05%至10%更好,以约0.5%至5%为最佳。载体在组合物中的重量含量以约85%至99.99%为佳,以约90%至99.05%更好,以约95%至99.5%为最佳。
本发明中的口服组合物最好是牙膏(最优选)、漱口液或洁齿液。本发明的洁齿组合物中最好含有氟化钠。添加的成分对于口服必须是安全的。“安全”指以本发明中的方式使用时,无不良副作用(如毒性、刺激性或过敏反应),相当于有一个合适的效益/风险比。
优选的焦磷酸二酯选自焦磷酸二氢1,2-双酯、焦磷酸二氢1,2-双百里酯、焦磷酸二氢1,2-双香草酯、焦磷酸二氢1,2-双丁子香酯、焦磷酸二氢1,2-双(水杨酸甲酯)酯和它们的混合物。更为优选的是焦磷酸二氢1,2-双-[3-甲基-6-异丙基环己]酯(或焦磷酸二氢1,2-双酯);和焦磷酸二氢1,2-双百里酯。最优选的是焦磷酸二氢1,2-双-[3-甲基-6-异丙基环己]酯。
“混合焦磷酸二酯”也是优选的,其中包括焦磷酸二氢1-百里酯-2-酯;焦磷酸二氢1-(3-1-氧基丙基-1,2-二醇)酯-2-百里酯;焦磷酸二氢1-(2,4,4′-三氯-2′-羟基二苯醚)酯-2-丁子香酯;焦磷酸二氢1-丁子香酯-2-百里酯和焦磷酸二氢1-酯-2-(水杨酸甲酯)酯。其中,更为优选的是焦磷酸二氢1-百里酯-2-酯和焦磷酸二氢1-(3-1-氧基丙-1,2-二醇)酯-2-百里酯。
适用于口服组合物的其它成分也可以包括在本发明的组合物中。这些已在前文中有所描述。会干扰或妨碍本发明的化合物的作用的成分最好不要包括在内。
在此所用的最优选的化合物是焦磷酸二氢1,2-双-[3-甲基-6-异丙基环己]酯或焦磷酸二氢1,2-双-(1R)-酯C20H40O7P2(在此称为“BMPP”)。该化合物在Milobedzki和Janczak,Roczniki Chem.,11(1931)840和Jacobsohn,Comptes Rendu Soc.Biol.,104(1930)432;Biol.J.,230(1931)304中有述,在此引作参考。
已发现,在本发明中,当含有醇的BMPP被以例如漱口液形式摄入口腔后,最初带有甜味而后具有令人惊奇的持久的(例如多至一小时或更久)凉爽效果。这种味道十分令人惊奇,因为焦磷酸酯和醇被认为是有着令人不快的口味的。BMPP据信还可减轻和/或防止牙石的形成。
可通过利用二环己基碳二亚胺(“DCC”)的脱水反应进行磷酸酯即单磷酸酯(“MMP”)的偶合来合成BMPP。本发明中的其它化合物也可以利用脱水反应来制得。或者,可以令MMP跟MMP制备过程中形成的中间体反应来合成BMPP。
在此还包括了一种将上述口服组合物涂敷于牙珐琅质来减少牙石的方法。还包括一种通过将上述口服组合物涂敷于牙珐琅质在口腔和毗邻部位产生持久的凉爽、甘甜、芳香或抗菌效果的方法。还包括一种通过将上述口服组合物涂敷于牙珐琅质来减轻或防止牙斑或牙龈炎或口臭的方法。
以下实施例将进一步描述和说明本发明范围内的实施方法。这些实施例仅以说明为目的而不应被视为对本发明的限定,因为在不背离本发明主旨和范围的条件下还可能有许多改动。若非另作说明,百分比均按重量计。
实施例I牙膏组合物由以下成分制备以本发明为根据的牙膏组合物成分 重量%单磷酸丁子香酯0.300纯水 10.422山梨醇60.565氟化钠0.243糖精 0.130着色剂0.500二氧化硅 20.000薄荷香精 0.500Carbopol934 0.300黄原胶0.475磷酸钠1.450磷酸二氢钠0.590烷基硫酸钠溶液(27.9%的水溶液)4.000二氧化钛 0.525将山梨醇加入水中并搅拌。将各种盐、单磷酸丁子香酯、氟化钠、糖精、磷酸钠、磷酸二氢钠溶解,然后加入着色剂。将pH调至7.0。另外混合二氧化硅、Carbopol和黄原胶,然后将此混合物慢慢加入组合物中,同时不断地搅拌。加烷基硫酸钠。加入薄荷香精。再混合10分钟。
实施例II漱口液组合物由以下成分制备以本发明为根据的漱口液组合物成分 重量%单磷酸百里酯 0.300乙醇(190标准强度)16.250吐温80 0.120甘油 10.000纯水 73.1218苯甲酸 0.0045氯化十六烷基吡啶鎓 0.045度米芬 0.005糖精钠 0.060着色剂 0.040苯甲酸钠 0.0537将除单磷酸百里酯外的所有成分加入乙醇并混合5分钟。最后加入单磷酸百里酯并将组合物的pH调至6.0。
实施例III口服液由以下成分制备以本发明为根据的口服液组合物成分 重量%三磷酸酯 0.300蔗糖(极细颗粒) 51.000吐温80 0.020甘油 2.000丙二醇 15.000
二水合柠檬酸钠 0.522柠檬酸 0.338山梨酸钾0.100盐酸右美沙芬0.133愈创木酚甘油醚 1.333香精0.300蒸馏水 18.954乙醇10.000将蔗糖与约1/3量的水混合加热至约60℃直至蔗糖溶解。混入吐温80和甘油。另外将丙二醇、二水合柠檬酸钠、单磷酸酯、柠檬酸和约1/3的水混合在一起。另外将山梨酸钾和约1/3的水混合在一起。加入香精。将蔗糖溶液和丙二醇溶液混合在一起。将此溶液与山梨酸钾溶液混合在一起。最后加入香精溶液。调节水量到合适的体积。将pH调至6.0。混合30至35分钟。
实施例IV咀嚼片由以下成分制备以本发明为根据的咀嚼片组合物成分 重量%碳酸钙和甘露糖醇(重量比为 88.050∶50)粉状甘露糖醇 4.785阿司帕坦(Aspartame)0.178糖精钠 0.092Prosweet 0.3003-l-氧基丙-1,2-二醇 0.300N-乙基对烷-3-羧酰胺 0.025
单磷酸酯(a) 0.300薄荷香精 0.400香草香精 0.300可乐香精 0.070Blue speckles 0.750滑石 2.000硬脂酸镁 2.500(a)如下制备研磨N-乙基对烷-3-羧酰胺以保证它为粉状。不加水,混合除硬脂酸镁外的所有成分,直至混合均匀。加入硬脂酸镁并混合1至2分钟。取要求的量压制成片剂(终含量为550mg/片)。
单磷酸酯的制备在一个以冰/水浴冷却的装有一个机械搅拌器和一个加料漏斗的2L三颈圆底烧瓶中,将153ml三乙胺加入157g醇在186ml磷酰氯形成的悬浮液中。将此搅拌中的悬浮液温热至室温1小时后,再将混合物冷却至0℃,加入500ml乙醚,然后以500ml水小心地水解此混合物。在0℃维持1.5小时后,将混合物温热至室温并放过夜。然后用乙醚萃取水层(3×500ml)并用1N的氢氧化钠溶液(4×1L)萃取混合的乙醚层。再用乙醚(2 ×500ml)反萃取混合的碱性萃取液后,用浓盐酸溶液将碱性溶液酸化至pH0。除去黄色油状生成物并用1L乙醚对残留的水层萃取三次。将油状物溶解于合并的乙醚萃取液中,用硫酸钠干燥此乙醚溶液,过滤混合物,将溶液真空浓缩成稠浆。在真空烘箱中进一步干燥产物后,可利用丙酮/水混合物结晶纯化得白色粉末。
实施例V牙膏组合物由以下成分制备以本发明为根据的牙膏组合物成分 重量%BMPP*1.00纯水 余量山梨醇 60.565氟化钠(1100ppmF-) 0.243糖精 0.130着色剂 0.500二氧化硅 20.00香精 0.500羧甲基纤维素 0.300黄原胶 0.475磷酸钠 1.450磷酸二氢钠 0.590烷基硫酸钠溶液(27.9%的水溶液) 4.000二氧化钛 0.525*=焦磷酸二氢1,2-双-[3-甲基-6-异丙基环己]酯将山梨醇加入水中并混合。将盐、BMPP、氟化钠、糖精、磷酸钠和磷酸二氢钠溶解。调节pH至7.0后加入着色剂。另外混合二氧化硅、羧甲基纤维素和黄原胶,然后边连续搅拌边将此混合物缓慢地加入组合物。加入烷基硫酸钠。加入香精(如薄荷、冬青、水果香精)后再混合10分钟。BMPP的制备1mol单磷酸酯(MMP)与2mol二己基碳二亚胺(DCC)在四氢呋喃(THF)中进行反应。用水水解过量的DCC并过滤去除不溶的二环己基脲副产物。减压除去THF并将产物萃取入乙醚。用无水硫酸钠干燥乙醚,过滤混合物并将溶液减压浓缩成白色固体。在湿的乙酸乙酯中重结晶产物,在真空烘箱中干燥,然后用丙酮洗去所有残留的MMP。
实施例VI漱口液组合物由以下成分制备以本发明为根据的漱口液组合物成分重量%BMPP* 1.00乙醇(190标准强度) 16.250吐温80 0.120甘油10.000纯水余量苯甲酸 0.0045氯化十六烷基吡啶鎓 0.045度米芬 0.005糖精钠 0.060着色剂 0.040苯甲酸钠0.0587*=焦磷酸二氢1,2-双-[3-甲基-6-异丙基环己]酯将除BMPP外的所有成分加入乙醇并搅拌5分钟。最后加入BMPP后将组合物的pH调至6.0。
可以用本发明中的其它焦磷酸二酯化合物代替上述BMPP,如焦磷酸二氢1,2-双百里酯、焦磷酸二氢1,2-双香草酯、焦磷酸二氢1,2-双子丁香酯、焦磷酸二氢1,2-双(水杨酸甲酯)酯。焦磷酸二酯在组合物中的用量可在上述范围内有变化。
实施例VII漱口液组合物由以下成分制备以本发明为根据的漱口液组合物成分 重量%混合焦磷酸二酯*1.0乙醇(190标准强度) 16.250吐温80 0.120甘油 10.000纯水 余量苯甲酸 0.0045氯化十六烷基吡啶鎓 0.045度米芬 0.005糖精钠 0.060着色剂 0.040苯甲酸钠 0.0537*=焦磷酸二氢1-酯-2-(2,4,4′-三氯-2′-羟基二苯醚)酯将除混合焦磷酸二酯外的所有成分加入乙醇并混合5分钟。在最后加入混合焦磷酸二酯后将组合物的pH调至6.5。
可用本发明中的其它焦磷酸二酯化合物代替以上的焦磷酸二酯化合物,如焦磷酸二氢1-百里酯-2-酯;焦磷酸二氢1-(3-l-氧基丙-1,2-二醇)酯-2-百里酯;焦磷酸二氢1-(2,4,4′-三氯-2′-羟基二苯醚)酯-2-丁子香酯;焦磷酸二氢1-丁子香酯-2-百里酯和焦磷酸二氢1-酯-2-(水杨酸甲酯)酯。
权利要求
1.一种防治牙石的口服组合物,其特征在于,它含有按组合物重量计的(a)0.001%至20%的一种或多种结构式如下的化合物 其中的R和R′各自选自清凉剂、甜味剂、抗菌剂和香精,当R或R′是氢时,每一个R″各自选自R和R′、粘合基团、M+、M++、C+、和氢;X、X′和X″各自选自氧、氮和硫;n是一个大于或等于2的整数;M+和M++是生理上有关的金属阳离子;C+是有机阳离子;(b)80%至99.999%的某种载体;另外,组合物是适合于口服的剂型。
2.根据权利要求1所述的组合物,其特征还在于,其中的焦磷酸酯化合物具有以下结构式 其中的R和R′各自选自1-醇;d-醇;l-醇;d-醇;3-l-氧基丙-1,2-二醇;酮缩甘油;乳酸l-酯;水杨酸甲酯;糖精;甘露糖醇;山梨糖醇;葡萄糖;蔗糖;果糖;新橙皮苷二氢查尔酮;子丁香酚;香草醛;百里酚;肉桂醛缩甘油和里哪醇;每一个R″选自R和R′、C12-C18二酰基甘油、部分水解的乙酸乙烯酯-乙烯共聚物、纤维素、几丁质、葡萄糖胺、硅胶、甘油、低级烷基乙烯基醚马来酸、钠、钾、钙、锌、镁、铵、质子化的胺、部分或全部质子化的含胺聚合物和氢;X、X′和X″各自选自氧、氮和硫;n是一个2至3的整数。
3.根据任一前述权利要求所述的组合物,其特征还在于,其中的R或R′是选自水杨酸甲酯、子丁香酚、香草醛、百里酚、肉桂醛缩甘油和里哪醇的香精。
4.根据任一前述权利要求所述的组合物,其特征还在于,其中的焦磷酸酯化合物选自焦磷酸二氢1,2-双酯、焦磷酸二氢1,2-双百里酯、焦磷酸二氢1,2-双香草酯、焦磷酸二氢1,2-双丁子香酯、焦磷酸二氢1,2-双(水杨酸甲酯)酯和它们的混合物。
5.根据任一前述权利要求所述的组合物,其特征还在于,其中的焦磷酸酯化合物是焦磷酸二氢1,2-双酯或焦磷酸二氢1,2-双百里酯。
6.根据任一前述权利要求所述的组合物,其特征还在于,其中的另一个R或R′是选自2,4,4′-三氯-2′-羟基-二苯醚、2-苯氧基乙醇、洗必泰和百里酚的抗菌剂。
7.根据任一前述权利要求所述的组合物,其特征还在于,它含有0.01%至15%,以0.05%至10%为佳的焦磷酸酯化合物和85%至99.99%,以90%至99.05%为佳的载体材料。
8.根据任一前述权利要求所述的组合物,其特征还在于,它含有0.5%至5%的焦磷酸二氢1,2-双酯。
9.根据任一前述权利要求所述的组合物,其特征还在于,它含有某种焦磷酸酯化合物的钙盐或钠盐。
10.根据任一前述权利要求所述的组合物,其特征还在于,其中的另一个R或R′选自2,4,4′-三氯-2′-羟基二苯醚、2-苯氧基乙醇、二D-葡糖酸1,1-亚己基二[5-(对氯苯基)缩二胍]和百里酚。
11.根据任-前述权利要求所述的组合物,其特征还在于,它含有焦磷酸二氢1-百里酯-2-酯或焦磷酸二氢1-(3-1-氧基丙-1,2-二醇)酯-2-百里酯。
12.根据任一前述权利要求所述的组合物,其特征还在于,其中组合物的剂型是漱口液、牙膏或液体洁齿剂。
13.根据任一前述权利要求所述的组合物,其特征还在于,其中的另一个R或R′是选自l-醇、d-醇、3-l-氧基丙基-1,2-二醇、酮缩甘油和乳酸l-酯的清凉剂。
14.根据任一前述权利要求所述的组合物,其特征还在于,其中的另一个R或R′是选自糖精、甘露糖醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖和新橙皮苷二氢查尔酮的甜味剂。
15.一种通过将根据任一前述权利要求所述的口服组合物涂敷于牙珐琅质来减少牙石的方法。
16.一种通过将根据任一前述权利要求所述的口服组合物涂敷
16.一种通过将根据任一前述权利要求所述的口服组合物涂敷于牙珐琅质来减轻或防止牙斑或牙龈炎或口臭的方法。
17.一种通过将根据任一前述权利要求所述的口服组合物涂敷于牙珐琅质来在口腔或毗邻部位产生持久的凉爽、甘甜、芳香或抗菌作用的方法。
全文摘要
本发明描述了一种防治牙石的口服组合物,它含有载体材料和具有香精、着色剂、甜味剂和/或抗菌剂成分的1,2-取代焦磷酸二氢酯化合物。
文档编号A61K8/60GK1131388SQ94193415
公开日1996年9月18日 申请日期1994年9月7日 优先权日1993年9月17日
发明者D·G·A·纳尔逊, J·C·海斯, D·J·斯图尔特, M·J·艾斯 申请人:普罗克特和甘保尔公司
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