专利名称：醋氨酚、假麻黄碱、扑尔敏和可有可无的美沙芬的旋转制粒及包衣的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有一种以上有效药物的，有好的味道及口感的咀嚼片。
为病人提供的口服药剂有多种形式，如液态溶液，乳剂或悬浮剂或固态形式，如胶囊或片剂(在这里，“片剂”指任意成型和压制的固体剂型，包括包衣片)。以片剂或胶囊形式服用的药剂通常是整个吞咽的。因此不必考虑在配制剂型时活性成分的不良味道，除非为防止在服用时药剂在口中短时间内产生明显的不良口味而采取的措施。这类措施包括在片剂表面使用适当薄的和迅速溶解的包衣，使用明胶胶囊剂型或简单地将片剂压结实以使其在口中的短时间内不开始碎裂。
对于吞咽整个片剂和胶囊有困难的儿童尤其是婴儿，老人和其他许多人来说最好以液态形式或固态咀嚼片形式提供药物。甚至对于可以制成液体的药物，为方便起见，也最好以固态咀嚼片形式提供。
咀嚼片形式的常见问题是在咀嚼时活性成分经常表现出其不良的味道。在一些情况下，片剂中活性药物味道可以通过在片剂中加矫味剂来掩盖。
对于儿童型含醋氨酚(对乙酰氨基酚或“APAP”)的片剂采用了不同的处理方法。可购得的APAP的儿童型片剂是用乙基纤维素将APAP颗粒包衣。尽管在压片时乙基纤维素包衣有些破损并在咀嚼时包衣的破损又增加了一些，当片剂在口中时，APAP的主要部分仍由包衣保护(这样就对味道不起作用了)。APAP从包衣破损处的颗粒中和穿过包衣渗透出来而变得有效(尽管乙基纤维素在水性液体中不溶，但水渗透通过包衣)。
在1991年12月24日出版的Edward，J.Roche的美国专利No.5075114(在此，引入供参考)描述了用流化床包衣方法给压成颗粒状的活性醋氨酚包衣来制备咀嚼片。设想组合盐酸假麻黄碱、马来酸扑尔敏、氢溴酸美沙芬、苯海拉明的盐酸盐或枸橼酸盐、酯氨酚、布洛芬和萘普生中的两种或多种，但也建议使用不同的包衣以使一种药物比另一种更缓慢释放，每种药物的颗粒需要是分离的，包衣为颗粒总干重的约5％到约28％并包括一种聚合物混合物。
在1993所11月9日出版的Edward，J.Roche等人的美国专利No.5260072(在此引入供参考)描述了旋转制粒法和味道掩盖包衣，这种包衣包含醋酸纤维素或醋酸丁酸纤维素及聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种。设想包含两种或多种药物，但也需要用于每种药物的包衣是不同的，并建议每种药物的颗粒是分散的。
在1993年12月13日由Michael R.Hoy等人提出的通常已知的相关系列申请No.08/166111(在此一并引入供参考)描述了含有用包括纤维素乙酸酯和甲基氨基乙基甲丙烯酸树脂中性的甲基丙烯酸酯(优选的代表性化合物是EudragitRE-100)的聚合物混和物包衣的旋转颗粒的咀嚼片。描述的包衣方法是流化床包衣法。设想要包括两种或多种药物，但没有描述实施例。
对于包含一种以上的活性成分而又不以味道为代价的咀嚼法仍是需要的。这对于儿童尤为重要。
一方面，本发明涉及包含一种固体止痛药和至少一种溶于水的其它药物的咀嚼片。止痛药和其它药物用粘合剂一起制成粒状而形成包含全部活性成分的颗粒。颗粒用味道掩盖成分包裹。片剂包含包衣的颗粒、甜味剂、调味剂和可有可无的其它赋形剂。
另一方面，本发明涉及包含一种因体止痛药和至少一种溶于水的其它药物的咀嚼片，它是通过用粘合剂将固体止痛药和水溶性药物混合成粒状，用味道掩盖成分包衣，然后与甜味剂、调味剂和可有可无的其它赋形剂混合压制的方法来制备的。
第三方面，本发明涉及制备包含一种以上药物的咀嚼片的方法。根据本发明的方法，一种固体止痛药与至少一种其它的水溶性药物及一种粘合剂混合成粒状。然后颗粒用味道掩盖成分包衣，再与甜味剂、调味剂和可有可无的其它赋形剂混合并压片。
现在将具体描述本发明的最优选的实施方案。这里也涉及本发明其它优选的组合物，工艺和方法的实例。根据本发明，片剂的制备是将一种固体止痛药和一种或多种水溶性活性成分及一种粘合剂制成颗粒，用味道掩盖成分将所得的活性颗粒包衣，然后将包衣的颗粒与其它诸如甜味剂、调味剂、填充剂等赋形剂混合，再压成片剂形式。由包衣提供的味道掩盖有助于减少在片剂中用来掩盖药物的不愉快味道而使用的其它调味剂和甜味剂的用量。
本发明的片剂优选含有三种活性成分或药物(止痛药，抗组胺药和减充血剂)及其药学上可接受的盐。除上述以外，片剂还可含有止咳剂及其药学上可接受的盐。
在优选的实例中，本发明的片剂包含作为止痛药的醋氨酚、作为抗组胺药的扑尔敏马来酸盐和作为减充血剂的盐酸假麻黄碱。在更优选的实例中，片剂还包括作为止咳剂的氢溴酸美沙芬。
依据规定的儿童常用剂量强度或成人剂量强度，剂型通常包含约80-500mg醋氨酚，约0.5-2mg扑尔敏马来酸盐，约7.5-30mg盐酸假麻黄碱和约5-15mg可有可无的氢溴酸美沙芬。氢溴酸美沙芬可以其盐的形式或作为10％wt吸附剂来使用。
活性成分可以使用例如旋转制粒机共同成粒，旋转制粒机可生产几乎呈球形的颗粒，由于是在旋转制粒机的流化床上形成旋转颗粒，成粒混合物的致密性使形成的颗粒提高了强度和抗破损性。在制备包含多于一种活性成分的片剂时这种抗破损性是有益的，因为破损的颗粒在形状上又小又不规则，在后序包衣步骤中不易被包裹。这会破坏包衣掩盖味道的性能。然而，其它成粒方法地可使用，诸如顶喷和高速剪切成粒法。形成的颗粒优选在约125-850微米大小的范围内。通常对于剂量形式，这种大小的颗粒易于混合而且均匀。
止痛药和可有可无的止咳剂(均为颗粒形式)在旋转制粒机中流化。然后将包含水溶性活性成分、粘合剂、溶剂(通常是水、乙醇或其混合物)的成粒溶液喷在流化颗粒上并随后干燥形成活性颗粒，成粒溶液中通常含有约1-20％wt的粘合剂。在成粒溶液中适用的粘合剂包括淀粉、预胶凝化的淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰氨、聚乙烯氧代偶氮酮和聚乙烯醇。
形成的颗粒然后用味道掩盖成分包衣，例如在流化床旋转器中包衣。其它包衣方法，诸如Wurster或顶喷流化床包衣法也可使用。在本发明的片剂中，所有的颗粒表面都被相同程度地和均匀彻底地包衣是符合需要的。
包衣颗粒然后被干燥，干燥可在流化床旋转器中进行，或用其它适宜的方法来进行干燥。
成粒和包衣方法在例如如Jones，D.M“Factors to Consider in Fluid-Bed Processing”Pharmaceutical Technology，1985年4月和Jager，F.F等人，“Effect of Material Motion on Agglomeration in theRotary Fluidized-Bed Granulator”Drugs Made inGermany，XXV卷，61—65页(1982)(在此全都引入供参考)公开了。
固体味道掩盖成分通常用于给形成的颗粒包衣。在优选实例中，分别使用纤维素乙酸酯和甲基氨基乙基甲基丙烯酸树脂中性的甲基丙烯酸酯(MM/MAE，即EudragitE-100)以65∶35的比例混合的混合物。通常，以颗粒总重量来计算，包裹颗粒的聚合物约为8-20％。
其它可以使用的包衣材料包括含有纤维素乙酸酯(CA)、或纤维素乙酸丁酸酯(CAB)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纤维素三乙酸酯粉末(CAT)、羟基丙基纤维素(HPC)、羟基乙基纤维素(HEC)和甲基氨基乙基甲基丙烯酸树脂和中性的甲基丙烯酸酯(MM/MAE)，及其混合物的聚合物组合物。
当使用CA或CAB时，优选在包衣混合物中加入PVP以提供生物利用度。CA和CAB极不易溶于水。优选的CA和/或CAB对PVP的比例是约95∶5至60∶40。
那些不溶于水的包衣聚合物可溶于用于包衣的有机溶剂中。多种有机溶剂可以采用。例如，丙酮、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯乙醇等。本技术领域人员可容易地确定适宜的溶剂系统。在包衣溶液中聚合物的比例通常在约5-20％wt的范围。
然后制备包含衣颗粒、甜味剂、调味剂和其它赋形剂的片剂混合物。混合后，在润滑剂(用以在压制片剂的过程中润滑干燥的模具壁和冲头)存在下将片剂压制到约5.0-8.0kp的预定硬度和约0-1％的脆度。
一些成分及其一些典型的替代物如下甘露醇可用作天然甜味剂。它也可以用葡萄糖、果糖、山梨醇、可压缩蔗糖或乳糖替代。
人造甜味剂诸如天冬酰苯丙氨酸甲酯(aspartame)和糖精可以与天然甜味剂联合使用。
任何药学上可接受的调味剂(天然的、人造的或其混合物)适用于这一剂量形式。
润滑剂可以是二氧化硅胶体、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸锌、亮氨酸、甘油酯、硬脂的延胡索酸钠或其组合物。
以下描述作为典型的实验室规模制备的组分和配比的实施例。
实施例1制备儿童型含止咳剂的咀嚼片。在表I中系统地阐述了单位重量(mg/片)和每批重量(g/制剂)。在这个实施例中，使用的止痛药是醋氨酚。减充血剂是盐酸假麻黄碱(PE)，抗组胺药是马来酸扑尔敏(CM)。止咳剂氢嗅酸美沙芬以10％wt吸附剂形式使用。
表I
CM溶于纯水中，加入PE再加入HPMC，形成成粒溶液，其中含水约70％wt。然后按醋氨酚和氢溴酸美沙芬吸附物的顺序将其装入Glatt GRG-200旋转制粒机中。成粒溶液被喷到流化的氨酚和氢溴酸美沙芬吸附物颗粒上，按需加入纯化水以达到要求的颗粒尺寸。所成旋转颗粒然后进行干燥和过筛。在不锈钢容器中将MM/MAE溶于丙酮中，然后在该混合物中加入纤维素乙酸酯形成聚合物溶液。MM/MAE与纤维素乙酸酯的比例为35∶65。然后将活性颗粒装入旋转制粒机进行包衣。在包衣过程结束时约12％wt的颗粒被包衣，所用的材料列于表I中，包衣了的颗粒然后进行干燥和过筛。
然后用常规方法进行混合和压片。用一定配比的甘露醇、天冬酰苯丙氨酸甲酯和着色剂制备染料混合物。然后，将染料混合物与包衣了的颗粒、硬脂酸、二氧化硅胶体、剩余的甘露醇、香料和微晶纤维素合并形成最终的混合物。最终混合物然后被压成最终片重为480mg的片剂。这样的片剂直径为13/32英寸，硬度约5-10kp，脆度约0-1％，厚度约4.5-5mm。
实施例2用与实施例1相同的方法进行制备，但使用氢溴酸美沙芬代替10％吸附物。配方见表II。
表II<
>
实施例3用与实施例1相同的方法进行制备，但不使用任何氢溴酸美沙芬。配方见表III。
表III
<p>表III(续)<
本发明并不局限于这里的说明书，实施例和建议应用，并可进行不脱离本发明构思的改进。例如，其它成分可以加入片剂中，包括其它活性成分、各种调味剂、防腐剂和其它药用的赋形剂。
本发明的组合物和方法的在医疗和药学方面的应用可通过任何临床上的、医疗的、药学的方法和本技术领域人员已知或可预知的技术来完成。这样，可以说本发明包括了其提供的改进和变化，这些改进和变化包含在附于后面的权利要求的范围之中。
权利要求
1.一种咀嚼片，包括一种固体止痛药和至少一种水溶性药物，它用包括下列步骤的方法来制备a)将固体止痛药流化；b)将包含所述的至少一种水溶性药物和一种粘合剂的成粒溶液，喷在所述的流化固体止痛药上形成活性颗粒；c)干燥所述活性颗粒；d)用味道掩盖成分将所述活性颗粒包衣形成包衣颗粒；e)将包衣颗粒与甜味剂、调味剂和其它赋形剂混合；和f)压制成片剂。
2.权利要求1的咀嚼片，其中所述的止痛药是醋氨酚。
3.权利要求2的咀嚼片，其中所述的至少一种水溶性活性成分是选自抗组胺药，减充血剂和止咳剂及其组合物。
4.权利要求3的咀嚼片，还包括将固体止咳剂与所述止痛药一起流化的步骤。
5.权利要求4的咀嚼片，包括醋氨酚、扑尔敏、假麻黄碱和美沙芬或它们的盐。
6.权利要求5的咀嚼片，其中所述的醋氨酚剂量约为80-500mg，所述的马来酸扑尔敏剂量约为0.5-2mg，所述的盐酸假麻黄碱剂量为约7.5-30mg，所述的氢溴酸美沙芬剂量约为5-15mg。
7.一种用于制备包括一种固体止痛药和至少一种水溶性药物的咀嚼片的方法，包括下列步骤a)流化固体止痛药；b)将包含所述的至少一种水溶性药物和一种粘合剂的成粒溶液喷在所述流化固体止痛药上形成活性颗粒；c)干燥所述活性颗粒；d)用味道掩盖成分将所述活性颗粒包衣形成包衣颗粒；e)将包衣颗粒与甜味剂、调味剂和其它赋形剂混合；和f)压制成片剂。
8.权利要求7的方法，其中所述止痛药是醋氨酚。
9.权利要求8的方法，其中所述至少一种水溶性活性成分是选自抗组胺药，减充血剂和止咳剂及其组合物。
10.权利要求9的方法，包括醋氨酚、扑尔敏、假麻黄碱和美沙芬或它们的盐。
全文摘要
含有分别味道包衣的颗粒的咀嚼片，它包括一种止痛药和至少一种水溶性药物及其制备方法。
文档编号A61K9/00GK1130061SQ9511312
公开日1996年9月4日 申请日期1995年12月19日 优先权日1994年12月19日
发明者G·M·布克, J·W·施科特 申请人:麦克尼尔-Ppc公司