专利名称：用(s)－奥昔布宁和(s)－去乙基奥昔布宁治疗尿失禁的制作方法
技术领域：
本发明涉及用光学纯(S)-奥昔布宁(Oxybutynin)(S-OXY)和(S)-去乙基奥昔布宁(S-DEO)治疗尿失禁的方法和剂型。
背景技术：
外消旋的奥昔布宁(OXY)用于治疗肠蠕动过强和由于迫肌不稳定性引起的尿失禁。外消旋的奥昔布宁对平滑肌直接施予抗痉作用并抑制乙酰胆碱对平滑肌的作用。它对兔迫肌的抗胆碱活性只有阿托品的五分之一，但抗痉活性为其4至10倍。它在有烟碱受体存在下对毒蕈碱受体具有相当的选择性，其结果是观察不到对骨骼神经肌接点或自律神经节的阻断作用。
外消旋奥昔布宁能舒张膀胱平滑肌，并且对具有不随意的膀胱收缩特性病人的膀胱内压测量研究表明，外消旋奥昔布宁可以增加膀胱的容量，减少迫肌的不随意收缩频率并延迟开始排泄的要求。所以它对于治疗和预防尿失禁和经常随意排尿都是有用的。外消旋奥昔布宁对膀胱的效用在于抗毒蕈碱样直接解痉和对迫肌平滑肌局部麻醉的综合。因为外消旋药物的抗毒蕈碱样活性，口腔干燥(口干)和瞳孔放大(瞳孔舒张)是很常见的副作用，这些现象涉及乙酰胆碱能毒蕈碱样受体。事实上，至少一位研究者提到“不可避免的瞳孔放大、口腔干燥、心动过速等”是伴随使用外消旋奥昔布宁产生的(Lish等人，Arch.Int.Pharmacodyn.156,467-488(1965),481)。抗胆碱能副作用的高发生率(40至80％)常导致减少剂量或中断治疗。
对单独对映体的药理学研究提出R-对映体是有效的对映体。Noronha-Blob等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.256,562-567(1991))得出的结论是，外消旋奥昔布宁的胆碱能拮抗作用(在体外由它对M1、M2和M3受体亚型的亲和力，而在体内由其各种生理反应来测定)可以主要地归结于(R)-对映体的活性。他们发现，对所有的生理反应外消旋奥昔布宁和其对映体的强度排列顺序是相似的，即(R)-奥昔布宁强于或等于外消旋奥昔布宁，而比(S)-奥昔布宁要强的多，(S)-奥昔布宁比(R)-奥昔布宁要弱1至2个数量级。本发明概述出乎意料地发现，实质上光学纯的奥昔布宁(S)-对映体和其去乙基代谢物的(S)-对映体对治疗尿失禁提供优良的治疗作用。
光学纯的(S)-奥昔布宁(S-OXY)和(S)-去乙基奥昔布宁(S-DEO)提供这种治疗，并且大大地减低了那些与使用外消旋奥昔布宁有关的、并主要由抗胆碱能活性所产生的不良反应。这些不良反应包括，但不局限于，口腔干燥、瞳孔放大、困倦、恶心、便秘、心悸和心动过速。给药(S)-奥昔布宁或S-DEO使外消旋奥昔布宁的心血管副作用减轻，例如心动过速和心悸，是特别具有治疗价值的。
这些组合物和方法的活性化合物是奥昔布宁和去乙基奥昔布宁的光学异构体。外消旋奥昔布宁的制备在英国专利说明书940,540中已经叙述。在化学上，活性化合物为(1)α-环己基-α-羟基苯乙酸4-(二乙氨基)-2-丁炔基酯，也称为苯基环己基甘醇酸4-(二乙氨基)-2-丁炔基酯，在下文中称为奥昔布宁的S-对映体，和(2)α-环己基-α-羟基苯乙酸4-(乙氨基)-2-丁炔基酯，在下文中称为去乙基奥昔布宁的S-对映体。由USAN委员会对外消旋奥昔布宁盐酸盐定的同属名为氯化奥昔布宁，它以商品名Ditropan出售。
奥昔布宁具有S绝对立体化学的异构体(登记号119618-22-3)为右旋光性的，如式Ⅰ所示
去乙基奥昔布宁的S对映体如式Ⅱ所示
已有人描述过(S)-奥昔布宁的合成(Kachur等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.247,867-872(1988))，但现在(S)-奥昔布宁并无商品供应。所有报道的临床结果都是由外消旋混合物得到的，虽然单独的对映体在豚鼠和大鼠的药理学已被叙述过(见Kachur等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.247,867-872(1988)和Noronha-Blob等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.256,562-567(1991))。我们已在PCT申请WO96/23492中描述了(S)-去乙基奥昔布宁的合成及药理学。
本发明涉及的一个方面是治疗尿失禁并避免伴随的不良反应的方法，其包括对需要这种治疗的人给以治疗有效剂量的实质上不含相应R-对映体的(S)-奥昔布宁、(S)-去乙基奥昔布宁或它们的药用可接受的盐。
本发明涉及的另一方面为包括实质上不含相应R立体异构体的(S)-奥昔布宁、(S)-去乙基奥昔布宁或它们的药用可接受的盐和药用可接受的载体的药物组合物。在此所用的术语“实质上不含其R-对映体”和“实质上不含相应的R-对映体”意指组合物中含至少90重量％的(S)-奥昔布宁或(S)-去乙基奥昔布宁和10重量％或更低的(R)-奥昔布宁或(R)-去乙基奥昔布宁。在一个更优选的实施例中，此组合物含有至少99重量％的S-对映体和1重量％或更少的R对映体。
此实质上光学纯的(S)-奥昔布宁或(S)-去乙基奥昔布宁可以经非胃肠道、直肠、膀胱内、透皮、口服或气雾给药。口服和透皮给药是优选的，给药速率为每天约0.1mg至约1g。
本发明涉及的再一方面是片剂、弹性软明胶胶囊剂或透皮给药装置形式的药物单剂量剂型，该药物剂型包括治疗有效量的实质上不含相应R立体异构体的(S)-奥昔布宁、(S)-去乙基奥昔布宁或它们的药用可接受的盐和药用可接受的载体。片剂和弹性软明胶胶囊剂可用本领域已知的常规方法来制备，而各单剂量中(S)-奥昔布宁、(S)-去乙基奥昔布宁或它们的药用可接受的盐的量优选为约0.1mg-500mg，更优选为约25mg-250mg，最优选为约100mg-200mg。在透皮给药装置中加入渗透促进剂，可以提高透皮给药。
本发明的详细说明奥昔布宁和DEO的S对映体可由中间体苯乙醇酸拆分、然后酯化得到。OXY酯化反应可按Kachur等人所描述的方法进行(op.cit.)，或是用PCT申请WO96/23492中描述的改进方法。替代的方法是，OXY和DEO的S-对映体可由外消旋的奥昔布宁或DEO用通常的方法拆分，例如与手性酸形成非对映体盐经分步结晶得到。其他为本领域技术人员所熟知的标准拆分方法包括，但不局限于，简单结晶法和在手性基质上色层分析法也可以使用。
其中使用的外消旋、双标度的以及标度的或对映体纯化合物的图形表示系取自Maehr.J.Chem.Ed.62,114-120(1985)。实体的或虚线的楔形(如式Ⅰ所示)用于标注手性元素的绝对构型，楔形外形和虚线标注对映体纯的中间体化合物的绝对构型。
(S)-奥昔布宁或S-DEO在预防或治疗所要处治的急性或慢性疾病时需要的剂量大小将随所要治疗病症的严重性和性质及给药途径而变化。剂量或者给药频率也将随个体病人的年龄、体重和反应而变化。-般来说，(S)-奥昔布宁或S-DEO对此中所描述的病症每日总剂量范围为约0.1mg-约1g，优选为约0.4mg-约600mg，更优选为约100mg-约1g，甚至更优选为约240mg-约750mg，而最优选为约300-600mg，可以单次剂量或分次剂量，优选的为分次剂量。在处理病人时，治疗应该从较低的剂量开始，可能是约80mg，然后依病人的总体反应增加至约600mg/天。
对于年龄超过65岁和那些肾和肝功能有损伤的病人，更进-步推荐在起始时接受低的剂量，并在个体反应和血液浓度的基础上做逐渐的调整。对某些病例，如那些本领域技术人员所了解的，可能需要超出此范围的剂量。更且，需要指出的是，临床医生或治疗医生结合个体病人的反应将会知道何时中断、调整或终结治疗。“治疗有效剂量”和“足够治疗尿失禁但不足以引起不良反应的剂量”的词句是包含在上述的剂量和给药频率范围之中的。
可以用任何适宜的给药途径以提供病人有效剂量的(S)-奥昔布宁或S-DEO。例如，可使用口服、直肠、非胃肠道(皮下、肌内、静脉)、透皮、气雾和类似的形式给药。而且，可以直接经尿道向膀胱内给药，如Massad等人对外消旋奥昔布宁所描述的那样[J.Urol.148,595-597(1992)]。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、透皮给药系统等。
本发明的药物组合物包括(S)-奥昔布宁和S-DEO作为有效的成分，或是其药物可接受的盐，也可包含药物可接受的载体和任选的其它治疗成分。
术语“药物可接受的盐”或“其药物可接受的盐”是指由药物学上可接受的无毒性酸制备的盐。适宜与本发明化合物加成的药物可接受的酸包括乙酸、苯磺酸(besylate)、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙烷磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。盐酸是特别有用的，并且事实上，下面所叙述的研究中使用的是盐酸盐。
本发明的组合物包括混悬剂、溶液剂、酏剂、或固体剂型。载体如淀粉、糖、和微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、结合剂、崩解剂等，适用于口服固体制剂的情况(例如粉末、胶囊，和片剂)，同时口服固体制剂比口服液体制剂更优选。片剂和胶囊由于它们容易给药，代表一种更有利的口服单剂量剂型，在这种情况下要用固体药用载体。如果需要，片剂可用标准的水溶液或非水溶液法包衣。
在优选实施方案中，可使用本领域已知的常规方法(见Ebert,Pharm.Tech.,1(5):44-50(1977))将本发明药物组合物成型为弹性软明胶胶囊单剂量剂型。弹性软明胶胶囊具有软的、小球状的明胶壳，该壳的厚度比硬明胶胶囊的厚一些，其中，添加甘油、山梨醇或类似的多元醇可使明胶塑化。胶囊壳的硬度根据明胶的类型以及增塑剂和水的用量而变化。软明胶壳可包括防腐剂如羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯以及山梨酸，以防止霉菌的生长。活性成分可溶解或悬浮在液态载体中，如植物油或矿物油，二元醇如聚乙二醇和丙二醇，甘油三酯，表面活性剂如多乙氧基醚，或者以上物质的组合。在本发明之弹性软明胶胶囊单剂量药物剂型中，(S)-奥昔布宁或S-去乙基奥昔布宁的量优选为约0.1mg-约500mg，更优选为约25mg-约250mg，而最优选为约100mg-200mg。
除上述常规剂型外，本发明化合物还可按本领域技术人员已知的其它控释方法和给药装置给药。
适用于口服给药的本发明药物组合物可为单粒的单剂量形式如胶囊剂、扁囊剂、片剂，每粒中都含有预先测定量的有效成分，如粉末或颗粒，或者其中活性成分溶解或悬浮在液态载体中的弹性软明胶胶囊剂，或者在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液，或水包油的乳剂或油包水的液体乳剂。这些组合物可以用任何的药学方法制备，但所有的方法都包括把活性成分与构成一种或多种必要成分的载体缔合的步骤。一般情况下，此组合物是如下制备的把活性成分与液状载体或细微分散的固体载体或两者均有均匀地和紧密地混合，然后，如果需要，把产物做成需要的形状，正如已知的外消旋混合物那样。
OXY和DEO两者的S对映体惊人的实用性是由下列的研究确立的。
奥昔布宁对映体(R)-和(S)-奥昔布宁与人M1、M2、M3和M4毒蕈碱受体亚型的结合蛋白源实验是在由杆状病毒感染的SF9细胞以表达人重组M1、M2、M3和M4毒蕈碱亚型而制备的膜上进行的。结合分析表1
温育后，分析物在真空下经GF/B玻璃纤维过滤器(Whatman)快速过滤，并以冰冷的缓冲液用Brandel细胞收集器洗涤。结合的放射活性用液体闪烁计数器(LS6000,Beckman)以液体闪烁鸡尾酒(Formula99,Dupont NEN)测定。实验方案化合物对每种受体以10种浓度作双份测定来得到竞争曲线。每一次实验中，研究的受体参比化合物也同时用8种浓度双份测定以得到竞争曲线来证实此实验。分析和结果的表达每种受体的特异性放射配体的结合是以总结合与在有过量未标记的配体存在下测定的非特异性结合的差值来确定。以非线性回归分析得到的竞争曲线来测出IC50值(抑制特异性结合50％时所需要的浓度)。这些参数为用SigmaplotTM软件做曲线拟合得到的。R-和S-OXY的IC50见表2。
表2R-奥昔布宁和S-奥昔布宁对人毒蕈碱受体亚型M1-M4的结合
这些结果表明S-OXY比R-OXY对毒蕈碱受体亚型的亲和力要弱。(R)-和(S)-奥昔布宁对钙通道的结合结合分析结合分析用下列方法进行表3
验条件为表4
在温育后，分析物在真空下经GF/B或GF/C玻璃纤维过滤器(Whatman)快速过滤，并用Brandel细胞收集器以冰冷的缓冲液洗涤。结合的放射活性用液体闪烁计数器(LS6000,Beckman)以液体闪烁鸡尾酒(Formula 989,Dupont NEN)测定。实验方案化合物在10-5M浓度对每种受体测定两次。每次实验，参比化合物对研究的受体也同时用8种浓度测定两份以得到竞争曲线来证实此实验。分析和结果的表达每种受体的特异性放射配体的结合是以总结合与在有过量未标记的配体存在下测定的非特异性结合的差值来确定。表5中给出的为特异性结合抑制百分数的平均值。IC50值(抑制特异性结合50％所需的浓度)系由它们的竞争曲线的非线性回归分析测出的。这些参数为用SigmaplotTM软件作曲线拟合得到的。
表5R-奥昔布宁与S-奥昔布宁对钙通道的结合[地尔硫卓和维拉帕米对钙通道受体的结合抑制(以％表示)]<
>这些结果表明S-OXY对钙进入的阻滞活性与R-OXY相似。
去乙基奥昔布宁对映体外消旋奥昔布宁的主要代谢物为RS-去乙基奥昔布宁(DEO)。DEO的R和S对映体在我们的研究之前未曾被叙述过，而且R-和S-DEO单独对映体的解痉和钙进入阻滞活性也是未知的。我们合成了这些对映体，并以受体结合模型和膀胱功能研究了这些对映体的抗毒蕈碱的、解痉的和钙进入阻滞效用。我们发现每种对映体的代谢物均保留了它们的“母体”奥昔布宁对映体的有关药理情况。毒蕈碱受体亚型结合由每种化合物(R-、S-和RS-DEO)三种浓度诱导的特异性放射性配体的抑制百分数为用克隆的人毒蕈碱受体亚型(M1-M4)以如上所述的奥昔布宁对映体描述的方法来测定的。下列的表(表6和表7)给出对每种亚型的抑制百分数。而且，测定的人受体亚型M1和M2的IC50值在表6中给出。
表6
表7
<p>这些结果表明S-DEO对毒蕈碱受体亚型的亲和力弱于R-或消旋的DEO。钙通道结合由各种化合物(R-、S-和RS-DEO)诱导的特异性放射配体结合的抑制百分数为用L-型钙通道的地尔硫卓和维拉帕米部位测定的。结果示于表8。
表8
这些结果表明S-DEO具有的钙进入阻滞活性与R-和外销旋DEO的相似。抗毒蕈碱/解痉活性的功能特性研究R-、S-和RS-奥昔布宁(OXY)和R-、S-与RS-DEO的体外对膀胱功能模型的作用。如下所述，分离出的豚鼠膀胱平滑肌的膀胱条被安置在一个组织浴中，并用毒蕈碱样激动剂氯化氨甲酰胆碱或是增加内部钾的浓度使其收缩。
膀胱条。实验是使用类似于Kachur等人(1988)以及Noronha Blob和Kachur(1991)所叙述的方法进行的。组织条(约10mm长、1.5mm宽)从雄性体重400-600g的Hartley豚鼠(Elm Hill繁殖实验室，Chelmsford,MA)体内分离出。组织悬浮于具有下列组成并通氧的缓冲液中mM:NaCl,133；KCl,4.7；CaCl2,2.5；MgSO4,0.6；NaH2PO4,1.3；NaHCO3,16.3；和葡萄糖，7.7。它们维持在37.5℃。收缩用等容换能器(FT-10型)和墨水多种描记器(7型)(Astro-Med,Inc.Grass Instrument Div.,West Warwick,RI)记录。所有组织每次的静止张力均维持在0.5g。
在每次实验中从一个膀胱分离出多至7条，悬浮在各自的组织室中，并在进行实验前于浴溶液中平衡一小时。
氯化氢甲酰胆碱诱导的收缩。一系列的实验集中在奥昔布宁的抗胆碱作用上。在这些实验中，为了评价每个组织的可行性并做为参比的结构，每个组织条对暴露于组织介质中的最初应答均被记录，该组织介质中的NaCl用KCl代替，制成137.7mM KCl浓度的介质。然后接着放回到标准的介质中，然后暴露于渐进增加浓度的氯化氨甲酰胆碱的介质中，每次只暴露于一个浓度中，直至记录到峰值应答。然后把一条不做处理和/或一条暴露于17mM乙醇中做为对照组织，其余的肌条每次暴露在一种浓度的拮抗剂中一小时。当被测物质的溶解度不佳，贮备液需用乙醇配制时，则使用乙醇的对照，组织浴试验的结果17mM乙醇是有效的浓度。最后，第二次记录对增加浓度的氯化氨甲酰胆碱随后暴露在137.7mM KCl的应答。
钾诱导的收缩。第二系列实验集中于被试物质的解痉作用。记录在介质中顺序增加钾浓度的收缩应答。
数据分析。测定拮抗剂是否能降低激动剂的峰值应答，每一个肌条在第二次测定中峰张力的扩展是用第一次浓度-效应测定中峰张力扩展的百分数来表示的。然后，对每种拮抗剂得到的数据都用单向变动分析(ANOVA)法分析处理-相关差。因为每一个膀胱条仅研究一种浓度的拮抗剂，Arunlakshana和Schild(1959)方法以改进的形式用于估算pA2和Schild回归斜率。首先由第二套浓度-效应数据估算每一条膀胱肌激动剂产生半数最大应答的浓度(EC50)。EC50是由药物浓度的对数与包含半数最大应答水平的应答，线性拟合的线性回归得到的。对每一条药物处理的肌条要计算“浓度比值”(CR)，其算法为处理过的组织的EC50除以未处理过组织的EC50。对每次实验，其中两条或更多的肌条暴露在同种药物但不同的浓度中，这个比值减1的对数，[也就是Log(CR-1)]与拮抗剂的浓度对数做图，此拮抗剂是肌条曾暴露其中产生“Schild点”的。Log(CR-1)与拮抗剂浓度对数之回归分析来估算pA2和回归线的斜率。最后，实验按药物分组并计算pA2和斜率的平均值±S.E.。用标准方法由其S.E.估算斜率的95％置信限(CL)。对于那种只有一条肌条暴露在给定的药物中的实验，则以(拮抗剂的浓度)/CR-1)计算pKD，同时KD的负对数与pA2值联合产生pA2值的扩展组。
外消旋奥昔布宁和DEO及它们各自的对映体对氯化氨甲酰胆碱诱导的收缩的效用总结于下列的表9中。给出的值为Schild分析的总结，它给出pA2值[平均值±SE]和斜率[平均值±SE]
表9
这些结果表明S-OXY和S-DEO两者均为比R-和外消旋OXY和R-与外消旋DEO弱的膀胱毒蕈碱受体拮抗剂。
外消旋奥昔布宁和其对映体对钾诱导的收缩效用总结于下列表10中(给出的数值为暴露在化合物中60min后由137.7mMK+诱导的收缩大小除以暴露在药物中以前诱导的收缩大小)表10
*与未处理的组织相应值差异显著(P＜0.01)
这些结果表明奥昔布宁和它的对映体与去乙基奥昔布宁和它的对映体为等强度的膀胱平滑肌解痉剂。
已知膀胱的排空是由胆碱能机制所调控的，而在患有尿失禁病人中所见的膀胱不稳定性与非胆碱能收缩有关。Andersson等人[Neurourol.Urodyn.5,579-586(1986)]在动物中表明，抗阿托品迫肌对钙拮抗剂是高度敏感的。
上述(R)-和(S)-奥昔布宁与钙拮抗剂地尔硫卓和维拉帕米受体部位的受体结合亲和力研究可以得出结论，即(S)-奥昔布宁和(S)-去乙基奥昔布宁具有对不随意排尿的治疗作用，同时(不像R-异构体和外消旋体)对正常排泄机制的作用很小。当与相应的R-异构体和外消旋体比较时，S-OXY和S-DEO两者也具有显著低的抗胆碱能副作用。避免由外消旋奥昔布宁抗胆碱能作用产生的心血管副作用是特别注目的。我们的结论是，S-奥昔布宁和S-去乙基奥昔布宁对治疗人尿失禁是有效的药物，比外消旋体或纯R-对映体的副作用大大降低。
实施例实施例1口服配方胶囊剂成分 胶囊中的量(mg)A B CS-DEO50100200乳糖 230 280330玉米淀粉656565硬脂酸镁5 5 5压缩重量350 450600将S-DEO、乳糖和玉米淀粉混合至均匀，然后在所得粉末中添加硬脂酸镁，过筛，接着使用常规机器填入合适尺寸的两个硬明胶胶囊中。改变填充重量以及必要时改变胶囊尺寸，由此可制备其它剂量。
因为本发明化合物的至少一种晶形是针状的，所以在使用干粉末技术时有必要研磨或粒化活性成分，以提供自由流动的粉末用于成片或包胶。
实施例2口服配方片剂成分 每片中的量(mg)ABCS-OXY 50 100 200乳糖205 245 245玉米淀粉30 50 50水(每千片)*300ml500ml500ml玉米淀粉60 100 100硬脂酸镁555压缩重量350 500 600*在制造过程中水蒸发。
将S-OXY与乳糖混合至形成均匀混合物。少量的玉米淀粉与水混合，以形成玉米淀粉糊。将该淀粉糊与上述均匀混合物一起混合，直至形成均匀的湿物质。在所得的湿物质中加入剩余的玉米淀粉，并混合至得到均匀的颗粒。由合适的研磨机器中通过，然后使用1/4英寸不锈钢筛网将颗粒过筛。在合适的干燥炉中干燥经研磨的颗粒，直至达到所希望的含水量。在合适的研磨机器中研磨经干燥的颗粒，混入硬脂酸镁，然后将所得混合物压制成所希望形状、厚度、硬度和崩解度的片剂。其他强度的片剂可由改变活性成分与赋形剂的比例或片剂的最后重量而制备。
权利要求
1.一种治疗尿失禁并避免伴随产生的不良作用的方法，其包括对需要这种治疗的哺乳动物给药每日约100mg-约1g以下化合物实质上不含其R对映体的(S)-奥昔布宁、(S)-去乙基奥昔布宁或它们的药物可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中，(S)-奥昔布宁、(S)-去乙基奥昔布宁或它们的药物可接受的盐的给药量为每日约240mg-约750mg/天。
3.如权利要求2所述的方法，其中，(S)-奥昔布宁、(S)-去乙基奥昔布宁或它们的药物可接受的盐的给药量为每日约300mg-约600mg/天。
4.如权利要求1所述的方法，其中，(S)-奥昔布宁、(S)-去乙基奥昔布宁或它们的药物可接受的盐是以非肠道、透皮、直肠、口服或吸入给药。
5.如权利要求4所述的方法，其中，(S)-奥昔布宁、(S)-去乙基奥昔布宁或它们的药物可接受的盐是以透皮或口服给药。
6.一种片剂或弹性软明胶胶囊剂的药物单剂量剂型，其包含药物可接受的载体以及0.1-500mg的以下化合物实质上不含其R对映体的(S)-奥昔布宁、(S)-去乙基奥昔布宁或它们的药物可接受的盐。
7.如权利要求6所述的药物单剂量剂型，其中，(S)-奥昔布宁、(S)-去乙基奥昔布宁或它们的药物可接受的盐的量为约25mg-250mg。
8.如权利要求7所述的药物单剂量剂型，其中，(S)-奥昔布宁、(S)-去乙基奥昔布宁或它们的药物可接受的盐的量为约100mg-200mg。
9.一种透皮给药装置形式的药物剂量剂型，其包含药物可接受的载体以及0.1-500mg的以下化合物实质上不含其R对映体的(S)-奥昔布宁、(S)-去乙基奥昔布宁或它们的药物可接受的盐。
10.如权利要求9所述的药物剂量剂型，其中，所述的药物可接受载体包括渗透促进剂。
全文摘要
揭示一种治疗尿失禁并避免伴随外消旋奥昔布宁产生的不良反应的方法。此方法包括给予100mg－1000mg/天之实质上不含有相应的R对映体的(S)－奥昔布宁、(S)－去乙基奥昔布宁或它们的药物学可接受的盐。也揭示了片剂、弹性软明胶胶囊和透皮装置形式的药物组合物,该组合物包括可接受的载体以及最多至500mg的(S)－奥昔布宁或(S)－去乙基奥昔布宁。
文档编号A61K31/215GK1223575SQ9719581
公开日1999年7月21日 申请日期1997年6月27日 优先权日1997年6月27日
发明者冈纳·阿伯格, 约翰·R·麦卡洛 申请人:塞普拉科公司