专利名称：用于预防神经管畸形的叶酸增补剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂，具体是涉及一种用于预防神经管畸形的叶酸增补剂。
神经管畸形(主要包括无脑畸形和脊柱裂)是最常见的出生缺陷，大约占出生缺陷的1/3。我国是世界上神经管畸形的高发国，每年至少有8-10万病例发生，是造成孕妇流产、围产儿和婴儿死亡及患者终身残疾的主要原因之一。
近20多年来，人们对神经管畸形的病因和预防措施进行了大量的研究。本发明人发现，妇女体内叶酸缺乏是导致神经管畸形的重要病因。我国育龄妇女体内叶酸水平普遍偏低，其中大约有30％的育龄妇女婚前体内叶酸缺乏。并由于我国居民膳食结构和烹调习惯的影响，加之孕期母体和胎儿对叶酸的需要量增加，我国育龄妇女普遍缺乏叶酸。
叶酸早已用于临床，主要用于抗贫血症。常用的口服片剂规格为5mg。如果5mg规格的叶酸片剂给育龄妇女或怀孕前后服用会造成不良后果，如导致严重的神经系统损伤，诱发惊厥发作，严重的会影响孕妇锌的代谢而造成锌缺乏，使胎儿发育迟缓，低出生体重儿增加，导致围产儿死亡增加。
本发明的目的在于研制一种适于育龄妇女或妇女怀孕前后早期服用的，安全有效的预防神经管畸形的叶酸增补剂。
本发明提供了一种叶酸增补剂(斯利安片)，其待征是由含小剂量叶酸作为活性成份与药用载体组成的，其中可以含小剂量叶酸为0.01-0.40％与含药用载体为99.99-99.60％的任意比例组成100％的组成。
本发明所用的药用载体可以为药物制剂常用的药用载体。
本发明的叶酸增补剂作了妇女妊娠前后服用(斯利安片)预防脊柱裂和无脑畸形(SBA)干预效果的评价研究，其结果如下一、对比方法本研究采用了两种对比方法，以比较和评价“斯利安片”预防SBA的效果。
(一)前后对比法。对研究人群的SBA和其他严重出生缺陷进行监测，然后观察和比较它们的发生率变化趋势，评价“斯利安片”预防SBA的效果。
(二)对照组对比法。在人群中开始推广“妇女增补叶酸预防神经管畸形”措施后，比较“服药组”和“未服药组”妇女生育婴儿中的SBA发生率，评价“斯利安片”预防SBA的效果。二、研究设计
(一)研究现场确定。在北方的河北省和南方的江苏和浙江省，选择有较完善婚姻登记制度和妇幼保健工作开展比较好的21个县、市作为研究现场。北方地区的神经管畸形发生率为5‰-6‰，南方地区的神经管畸形发生率为1‰左右。现场人员统一进行培训、考核。正式研究开始前进行预试验研究。
(二)研究的样本量。为了获得有意义的结果，设计北方神经管畸形高发地区需观察20,000名妇女；南方神经管畸形低发地区需观察120,000名妇女。α＝0.05，β＝0.10。
(三)围产保健监测。在研究现场建立围产保健监测。对每一名参加募集服药的妇女建立《围产保健册》，记录一般情况、婚前体检情况、末次月经日期、孕前体检情况、产前情况、产时情况和产后情况。对所有募集的妇女追踪观察她们的妊娠结局。
(四)出生缺陷监测。在研究现场建立出生缺陷监测，监测所有妊娠结局中的SBA和其他严重出生缺陷。以县、市为单位按月报告所有的分娩情况，对所有包括SBA的出生缺陷病例进行登记，并拍摄彩色照片，全部资料汇至北京医科大学，由儿科专家进行诊断。
(五)实验室检查。对募集妇女，用滤纸片收集指尖血制成血样标本。血样采集时间为婚前体检和孕早期体检时，共2次。用干酪样乳酸杆菌微生物法检测叶酸水平，分析服药的依从性，以证实预防效果。一、“斯利安片”预防SBA的效果将募集妇女分为“良好”、“其他”和“未服”三组进行统计分析“斯利安片”预防SBA的效果。“良好”组是指按要求服用“斯利安片”的妇女，她们从怀孕前开始至怀孕后3个月末每日坚持服药。“未服”组是指因各种原因没有服用“斯利安片”的妇女。“其他”组是指开始服药，但中途停药或其他原因停药的妇女。
从表1和表2分析可以看出，“良好”组与“未服”组比较，北方妇女的SBA预防率为78％，南方的SBA预防率为44％。
表1北方服药预防SBA的效果服药情况未发生SBA发生SBA 发生率相对危险度 预防率人数人数 (‰) (％)良好15092130.9 0.2278其他 6754111.6 0.3961未服 3179134.1 1.00--*只包括在计划怀孕时加入研究的妇女“良好”与“未服”组间进行Mantel-Haenszel X2检验，X2值为16.96双侧检验 P＜0.0001相对危险度P＜0.211(95％CI＝0.098，0.455)表2 南方16县市服药预防SBA的效果服药情况未发生SBA发生SBA 发生率 相对危险度 预防率人数 人数(‰)(％)良好70654 37 0.5 0.56 44其他56865 39 0.7 0.78 22未服27578 26 0.9 1.00 --“良好”与“未服”组间进行Mantel-Haenszel X2检验，X2值为4.79双侧检验P＝0.03相对危险度＝0.556(95％ CI＝0.34，0.92)二、叶酸水平检测结果北方188例募集妇女和南方184例募集妇女在婚前采血和孕早期采血，全血叶酸水平检测结果见表3。配比差异分析表明，募集妇女基本上按要求服用了“斯利安片”，全血叶酸水平有较好的依从性，孕早期全血叶酸水平较婚前全血叶酸水平有较大幅度的提高，北方妇女和南方妇女体内叶酸水平分别增加了179ng/g·Hb和334ng/g·Hb。
表3 服药妇女的全血叶酸水平(ng叶酸盐/g血红蛋白)配比研究结果北方(N＝188) 南方(N＝184)平均值标准差平均值 标准差婚前采血615 373 836 464孕早期采血 794 3551170 678配比差异179 463 334 698(95％cl，112-245)(95％cl，232-435)三、结论
本研究对中国妇女妊娠前后服用0.4mg叶酸增补剂预防SBA人群干预效果评价获得了两个最基本的结果，一是北方人群中SBA发生率从1994年下半年开始大幅度降低；二是北方和南方的服药组妇女与未服药组妇女的比较，SBA发生率的降低是明显的、由于南方是SBA的低发区，口服小剂量叶酸增补剂降低的SBA发生率比北方SBA的高发区SBA发生率降低得要小。上述结果表明，人群中妇女增补0.4mg叶酸对于预防SBA的初发效果是肯定的。
本发明的叶酸制剂作为妇女妊娠前后单纯服用0.4毫克叶酸的小剂量增补剂，可以预防一般人群中SBA的初发。其服用方法是，育龄妇女从计划怀孕时起至怀孕后3个月末每日服用一片“斯利安片”。“斯利安片”预防SBA的效果十分明显北方高发地区预防率达到78％，南方低发地区预防率为44％。
采用口服小剂量叶酸增补剂的方法，人群干预后效果良好，妇女体内叶酸水平显著提高。服药妇女的全血叶酸水平平均增长值，北方为179ng/g·Hb，南方为334ng/g·Hb。
通过建立围产保健服务，将服用“斯利安片”作为产前保健的常规内容，加强健康教育与卫生咨询，使妇女“知情同意”，在人群中服药的妇女可达90％(87％-94％)，能坚持服药3个月的妇女占80％左右(76％-79％)。
本发明的另一目的是提供了上述叶酸增补剂的制备方法，该方法是将叶酸及药用载体分别过筛，按处方计算量投料，放置混合机中混合均匀，加粘合剂适量，混合，制成软材，制粒，60℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀后压片，包装。
实例1、制备斯利安片处方每1000片用量为叶 酸 400mg乳 糖 80g淀粉糊 适量硬脂酸镁适量方法将原料分别过筛后，按处方计算投料量，称取叶酸400mg，乳糖80g，适量，湿混10-15分钟，制成软材，于颗粒机上制粒，60℃以下干燥，干燥后整粒，加入硬脂酸镁适量并混合均匀，压片、包装即得。
实例2、制备斯利安片处方每1000片用量为叶 酸350mg 淀粉 30g糖 粉30g糊精 5g水适量 硬脂酸镁 适量方法同实例1操作。
实例3、制备斯利安片处方每1000片用量为叶 酸450mg 磷酸氢钙46g淀 粉20g淀粉糊 5g硬脂酸镁 适量方法同实例1操作。
实例4、制备斯利安片处方每1000片用量为叶 酸300mg 乳 糖 30g淀 粉20g淀粉糊 适量硬脂酸镁 适量方法同实例1操作。
权利要求
1.一种用于预防神经管畸形的叶酸增补剂(斯利安片)，其特征在于该增补剂是由含小剂量叶酸作为活性成份与药用载体组成的，其中可以含小剂量叶酸为0.01-0.40％与含药用载体为99.99-99.60％的任意比例组成100％的组成。
2.一种如权利要求1所述的用于预防神经管畸形的叶酸增补剂(斯利安片)的制备方法，其特征在于该方法是将叶酸及药用载体分别过筛，按处方计算量投料，放置混合机中混合均匀，加粘合剂适量，混合，制成软材，制粒，60℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀后压片，包装。
3.根据权利要求1和2所述的一种用于预防神经管畸形的叶酸增补剂(斯利安片)，其特征在于其中所述的药用载体是药物制剂常用载体。
全文摘要
本发明涉及一种具有预防神经管畸形的叶酸增补剂。其特征在于采用小剂量的叶酸作活性成分与药用载体配制而成。本发明提供了制备方法。
文档编号A61K31/519GK1186664SQ9710670
公开日1998年7月8日 申请日期1997年11月13日 优先权日1997年11月13日
发明者李竹 申请人:北京医科大学实验药厂