专利名称：稳定的丁苯哌丁醇与布洛芬的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学稳定的药物组合物，该组合物含有与丁苯哌丁醇联合的布洛芬，其中由于丁苯哌丁醇存在于α-羟基羧酸的组合物中，因此防止了其氧化成为丁苯哌丁酮。
背景技术：
正如本领域专业人员所知，目前用于治疗与一些疾病(例如普通感冒、季节性鼻炎、窦性头痛、窦炎等)有关的症状的许多市售产品含有多种治疗剂。这些产物中的许多含有与止痛药联合的抗组胺药。它们还可以含有拟交感神经减充血剂。这些联合产物对于患者来说是方便的，因为它们可以使得患者无需服用多种药物即可减轻许多症状。
在US 3,878,217、4,254,129和4,285,957中公开了具有抗组胺性质的各种的哌啶自子基烷醇衍生物。在这些专利中尤其包括α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇，已知其商品名为丁苯哌丁醇。该药物为市售的，为消费者普遍接受，并且可以如上述专利所述以游离的化合物本身或者其可药用的盐的形式用于本发明。
近来，有人试图制备含有与其它治疗剂联合的这些哌啶子基烷醇抗组胺剂的剂型。
药学文献包括多种化合物的实例，这些化合物当以固态混合时相互反应。这种相互反应经常导致混合物中一种或多种成分的降解。丁苯哌丁醇和布洛芬是进行这种相互反应的化合物的实例。丁苯哌丁醇本身是化学和物理稳定的。但是，当与非甾类抗炎剂布洛芬联合用药时，丁苯哌丁醇兼有物理和化学不相容性。丁苯哌丁醇和布洛芬都是吸湿性的，而且在制备后于室温贮存时混合物立刻变成饼块状。主要表现是丁苯哌丁醇氧化成为其主要降解产物丁苯哌丁酮的速度增加。当向该混合物中加入酒石酸时，丁苯哌丁酮的产生被抑制。由于酒石酸仅有柔和的还原性，因此似乎其抑制丁苯哌丁酮产生的能力是因为某些抗氧化剂作用之外的原因。以前，我们层表明丁苯哌丁醇与布洛芬和酒石酸形成酸-碱盐。在此，我们测定了在布洛芬存在下，酒石酸和其它羧酸抑制丁苯哌丁醇氧化的能力。
发明概述在仅含布洛芬或者含有布洛芬和不饱和二元羧酸的混合物中丁苯哌丁醇降解为丁苯哌丁酮所遵循的是扩散控制模型。但是，加入α-羟基羧酸抑制混合物中丁苯哌丁酮的产生，并且以动力学控制的方式局部化学降解。这些结果与红外吸收数据和物理性质一起提示了氢键合的丁苯哌丁醇-α-羟基羧酸配合物的形成。丁苯哌丁酮产生的抑制作用可能是由于在配合物的形成中包含了丁苯哌丁醇的仲醇。
发明详述治疗有效的抗组胺量的丁苯哌丁醇是一经口服即产生所需抗组胺应答的量，并且正如本领域专业人员所知的，该量可以在很宽的范围内变化。通常，产生该结果所需的量为约0.1毫克至约140毫克。优选的治疗有效的抗组胺量为约20毫克至约70毫克。片剂通常含有约60毫克丁苯哌丁醇。在测定治疗有效的抗组胺量时要考虑多种因素，这些因素包括、但不限于所施用的药物组合物的生物利用度特征；所选择的给药方案；以及其它相关的情况。
本申请所用术语“布洛芬”是指在US 3,228,831中所述的那些非甾类抗炎药及其可药用盐，最优选的是2-(对异丁基-苯基)丙酸。正如本领域专业人员所知，产生所需止痛和解热作用所需的布洛芬的量可以在很宽的范围内变化，并且该量受到上面对抗组胺剂的合适剂量所述的同样参数的影响。通常产生该作用所需的量为约25毫克至约400毫克，更优选为约100毫克至约300毫克。片剂通常含有约200毫克布洛芬。市售布洛芬颗粒适用于本发明，优选的布洛芬组合物得自Mallinckrodt Inc.，商品名为DCI-63○。
在许多药物系统中局部化学反应是稳定性的重要决定性因素。例如，当阿司匹林与盐酸苯福林、碳酸氢钠(E.Nelson,etal.，Topochemical Decomposition Patterns of Aspirin，J.Pharm.Sci.，63，755-57，1974)、硬脂酸镁(P.V.Mroso，et al.，Solid-State Stability of Aspirin in the Presense ofExcipientsKinetic Interpretation，Modeling，and Prediction，J.Pharm.Sci.，71，1096-1101，1982)和马来酸甲氧苄二胺(Li wanPo，et al.，Drug-Drug Incompatibility in the Solid StateKineticInterpretation，Modeling，and Prediction，Int.J.Pharm.，18，287-98，1984)联合时，这些类型的反应引起了阿司匹林降解速度的增加。已经开发出许多几何模型用于描述局部化学降解动力学，尽管在某些情况下，由这些模型预示的行为难以与简单的一级分解模型区分开(J.T.Carstensen，et al.，Stability of Solid DosageForms，J.Pharm.Sci.，63，1-14，1974)。
进行预制剂研究并且表明丁苯哌丁醇与布洛芬粉末的干混合物的表现类似于上述阿司匹林体系在布洛芬存在下，丁苯哌丁醇降解成为其主要降解产物丁苯哌丁酮的降解作用加强了。但是，当向该混合物中加入酒石酸时，降解成分丁苯哌丁酮的作用受到抑制。下面测定丁苯哌丁醇与羧酸之间的固态相互反应。
实验材料使用所得到的丁苯哌丁醇、丁苯哌丁酮(U.S.P.，标准级，Dow Chemical Company，Midland，MI)和布洛芬(U.S.P.级，Upjohn Pharmaceutical Company，Kalamazoo，MI)。所用的酸包括己二酸、戊二酸、丙二酸、琥珀酸、丙醇二酸(A.C.S.级，Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI)、乙醇酸(A.C.S.级，Sigma Chemical Company，St.Louis，MO.)和酒石酸(commodity item)。样品的制备通过筛屑制备丁苯哌丁醇与布洛芬的混合物，其中布洛芬的摩尔数为0.93。一个混合物用作对照，并且不做进一步处理。向剩余的混合物中掺入与丁苯哌丁醇等摩尔的分别为未取代的和羟基取代的脂族羧酸。将各混合物的样品称重，并装入带螺丝帽的小瓶中，于55℃贮存以加速丁苯哌丁酮的产生。色谱分析将样品溶于流动相溶剂(乙腈/水/1M磷酸盐缓冲液，pH约为3.5/二乙胺，500/394/100/6，v/v/v/v)中，并分析丁苯哌丁醇和丁苯哌丁酮的含量。在反相C18柱(25厘米×4.6毫米内径)上分离化合物，并通过测量254nm处柱洗脱物的UV吸收进行定量。以在同样条件下分析的纯品物质的标准溶液所得的峰面积为基础，将样品色谱的峰面积转换为重量。红外分析用Perkin Elmer 1800 Fourier Transform IR分光光度计进行红外分析，得到4cm-1的谱带分辨率。记录纯物质和各种羧酸与丁苯哌丁醇的混合物的透射比光谱。通过筛屑制备混合物，并在室温下贮存直到进行分析，一般在制备的两周内进行分析。将粉末样品与光谱级的溴化钾混合，压成丸，并从4000cm-1至500cm-1进行扫描。结果过筛后的丁苯哌丁醇粉末的显微检查表明它由圆柱形颗粒组成。如果反应发生在圆柱形外侧表面并且不受未受损丁苯哌丁醇经分解的产物层扩散到反应界面的限制，则局部化学降解如下所述1－(1－α)1/2＝(k/r0)t(1)其中α是分解的分数，k是降解速度常数，r0是圆柱体的初始半径。但是，如果丁苯哌丁醇必须通过分解的产物层扩散从而与布洛芬反应，则适用所谓的Jander动力学，并且该方法如下所述 2＝(2k/r02)t(2)由对照混合物和含有酒石酸的混合物得到的数据符合上述等式。当对照组的数据符合等式1时呈曲线状，当该数据用等式2处理时则得到合理的线性结果。相反，含有酒石酸的混合物的数据用等式1处理为线性，而当用等式2处理时呈曲线状。这说明在该混合物中局部化学降解的速度限制方法不同，即机理不同。在前面曾对阿司匹林的局部化学降解进行过类似现象的描述，但是，是由温度而非酒石酸的加入引起了这种变化。
通过制备含有各种未取代的和羟基取代的羟酸的混合物进一步测定通过向丁苯哌丁醇和布洛芬的混合物中加入酒石酸引起的机理改变。在表I中报告了由所有混合物得到的动力学数据用等式1和2处理的结果。
表I所有混合物的加速稳定性数据用等式1和2处理所得到的斜率和测定系数(CD)

a斜率×109将由含有未取代的二元羟酸的混合物所得到的结果与由含有羟基取代的羧酸的混合物所得到的结果进行比较时发现了有趣的模式。对照混合物和含有未取代的羧酸的所有混合物更适合使用等式2(即呈扩散控制模式)，而含有羟基取代的羧酸的所有混合物更适合使用等式1(即呈动力学控制模式)。这种模式极强地提示了丁苯哌丁酮产生的抑制和局部化学降解的限制步骤是由于所述酸上醇官能团的存在。
已知布洛芬与氢氧化镁形成固态的盐(T.T.Kararli等，Solid-State Interaction of Magnesium Oxide and Ibuprofen to Form aSalt，Pharm.Res.，6，804-808，1989)。此外，已表明在此操作中使用的几种二元碱通过羧酸官能团与黄嘌呤环的氮之间的相互反应形成了与咖啡因和茶碱的固态配合物(J.Nishijo，et al.，TheInteraction of Caffeine With Several Aliphatic Organic DibasicAcids in the Solid State，Yakuqaku Zasshi，100，732-38，1980 andJ.Nishijo，et al.，The Interaction of Theophylline With SeveralAlphatic Organic Dibasic Acids in the Solid State，YakuqakuZasshi，103，819-24，1983)。通过记录酸的红外谱以及记录与丁苯哌丁醇结合的酸的红外谱证明了该操作中所用的羧酸与丁苯哌丁醇之间类似的相互反应。由这些混合物得到的所有图谱均显示了羧酸羰基吸收的位置由正常的约1700cm-1向约1600cm-1位置的频率迁移(参见下面表II)。该迁移是由于当羧酸官能团受到微扰或离子化时羰基和其相关氧原子之间发生共振(J.Lecomte，Infrared Absorption Spectra of wetallic Acety-acetonates，Disc.Faraday Soc.，9，125-131，1950)。
羧酸羰基吸收带中的迁移及固态α-羟基羧酸形成分子间氢键的倾向(M.D.Newton，et al.，Stereochemistry of the α-Hydroxycarboxylic Acids and Related Systems，J.Am.Chem.Soc.，99，2413-21，1977；C.E.Blom，et al.，Structure of GlycolicAcids Determined by Microwave Spectroscopy，J.Am.Chem.Soc.，104，2993-96，1982)可以解释其能够限制局部化学降解的过程。当位于碱性哌啶氮原子δ-位的仲醇被氧化时产生了丁苯哌丁酮。分子模型计算表明这些基团间隔的距离约为5埃，这个数值与α-羟基羧酸中羟酸和醇官能团之间间隔的距离数量级相同。这与羰基的微扰一起表明了氢键合的丁苯哌丁醇-羟酸配合物的形成。由于丁苯哌丁醇的仲醇受到这种相互反应的束缚，因此该配合物对与布洛芬反应的敏感性下降。缺乏α-羟基的未取代的羧酸不能与丁苯哌丁醇形成这样的配合物，因此不能抑制在布洛芬存在下丁苯哌丁酮产生的增加。
我们已经表明，当与丁苯哌丁醇混合时，布洛芬和酒石酸的红外光谱中羰基吸收带的位置表现为频率迁移。正常的谱带接近1700cm-1，而混合物中迁移的谱带接近1600cm-1，这是因为羰基官能团的离子化作用。离子化作用最大的可能是由于在羧酸和丁苯哌丁醇的碱性哌啶氮之间形成了碱盐，据报道其pKa值为8.58。
丁苯哌丁醇氧化成为丁苯哌丁酮发生在仲醇基团处。该醇基通过四个碳原子(这与酒石酸分子中的碳原子数相同)与哌啶氮分离开。对酒石酸抑制丁苯哌丁酮产生的能力最初的微扰是由于它的两个羟酸基团与丁苯哌丁醇之间的相互反应，其中一个羧基与丁苯哌丁醇的氮形成盐，另一个羧基与仲醇相互反应抑制其氧化。
制备一系列含有丁苯哌丁醇、布洛芬和各种C3-C6碳链长度的未取代二元羧酸的样品。当与丁苯哌丁醇混合时，所有这些酸的红外光谱表明酸羰基从约1700cm-1的迁移，这说明形成了盐。所有二元羧酸都是比布洛芬强的酸，因此它们可以在混合物中优先与丁苯哌丁醇相互反应形成盐。表II本试验中所用羧酸的羰基官能团的红外吸收频率

所报道的波数是酸本身及其与丁苯哌丁醇的等摩尔混合物的波数如果上述对酒石酸所述的相互反应方案是正确的，那么丁苯哌丁酮产生的最大抑制作用应该发生在含有同样链长度的二元羧酸即琥珀酸的混合物中。含有酸的混合物和对照混合物中丁苯哌丁酮产生的时间过程示于图3中。该数据不符合动力学模型，因为在样品中形成了少量(尽管从稳定性角度出发该量是显著的)丁苯哌丁酮。相互反应的假设显然是不正确的，因为丁苯哌丁酮的产生没有受到二元羧酸的抑制。事实上，酸明显增加了混合物中丁苯哌丁酮的产生。二元羧酸比布洛芬的酸性更强可以说明掺有该酸的混合物中丁苯哌丁酮产生的增加。在混合的介质中进行溶液动力学研究已经表明在酸性条件下丁苯哌丁酮的产生增加。尽管实际上没有向粉末混合物中加入液体，但是显然由于丁苯哌丁醇与布洛芬的物理不相容性形成了“液”相。二元羧酸的pH可以低于该相的表观pH，结果导致在对照样品中产生更多的丁苯哌丁酮。
酒石酸分子在2和3位上还具有醇官能团。为了试验是否由于这些基团抑制丁苯哌丁酮的产生，制备含有乙醇酸和丙醇二酸的混合物。这些化合物与丁苯哌丁醇形成盐(参见上述表I)，并且它们都是比布洛芬强的酸。还制备含有酒石酸的样品。如上所述，这些数据不符合任何动力学模型，因为形成了少量的丁苯哌丁酮。在至少60天和45℃下以及在至少21天和55℃下，在含有羟基取代的酸的样品中丁苯哌丁酮的含量少于对照样品中丁苯哌丁酮的含量。这些数据与二元羧酸(特别是丙二酸和琥珀酸)抑制丁苯哌丁酮产生的失败结合在一起说明，由于涉及一个酒石酸羟基的相互反应得以抑制丁苯哌丁醇的仲醇基团的氧化。与前面所述相似的相互反应方案是可能的，不同的是醇官能团与丁苯哌丁醇的仲醇相互反应，而不是与羧酸基团相互反应。很可能涉及氢键合的该反应是较弱的，这已经由下列事实证实即添加羟基取代的酸不能完全抑制丁苯哌丁酮的产生。
乙醇酸和丙醇二酸都是一羟基羧酸。根据含有这些酸的混合物的稳定性和丙二酸不抑制丁苯哌丁酮产生的事实，显然由于位于羧酸基团α-位的羟基与哌啶氮形成盐使丁苯哌丁醇仲醇的相互反应。采用公开的键长度和角度估计酸质子与羧酸中α-羟基质子间隔的最大距离为3至4埃。分子模型计算表明分隔哌啶氮和丁苯哌丁醇仲醇基团的丁基链没有完全展开，并且这些基团间隔的距离约为5埃。因此，在含有这些官能团的分子间的相互反应不符合因次(dimensional)观点。
所有羟基取代的羧酸都能在某些程度上抑制在布洛芬存在下丁苯哌丁醇的氧化。但是，含有丙醇二酸的混合物比含有乙醇酸或酒石酸的混合物具有更大的抑制作用。这可能是由于在丙醇二酸分子中的诱导效应。该酸的醇基团与两个羧酸官能团之间插入的碳原子连接。该位置可以增加醇质子的酸性，使其更有利于与丁苯哌丁醇的仲醇相互反应。结论酒石酸抑制丁苯哌丁醇与布洛芬的混合物中丁苯哌丁酮的产生。最初认为这种抑制作用是由于酒石酸的两个羧酸基团与哌啶氮和丁苯哌丁醇的仲醇基团的相互反应。使用各种未取代的和羟基取代的羧酸进行的稳定性研究得出的结果表明这种解释是不正确的。这是由于羧酸基团与哌啶氮之间的相互反应，而非第二个羧酸基团与仲醇的相互反应抑制其氧化。
在布洛芬存在下丁苯哌丁醇局部化学降解为丁苯哌丁酮适于用假设为圆柱体颗粒几何学的模型描述。向混合物中加入酒石酸抑制丁苯哌丁酮的产生，并且将在扩散控制下进行的反应改变为动力学控制的反应。这些数据与红外光谱数据和物理参数一起提示α-羟基酸通过与丁苯哌丁醇形成固态配合物可以降低丁苯哌丁酮的产生，从而抑制其与布洛芬的反应。
含有1∶1摩尔比酒石酸和丁苯哌丁醇的样品片剂示于表m中。
表III.制备丁苯哌丁醇/pseudophedrine/布洛芬氮层片剂1∶1摩尔比丁苯哌丁醇/酒石酸制剂成分 每片的量mg丁苯哌丁醇 30.0Pseudophedrine HCl 60.0微晶纤维素 104.5淀粉 60.0吐温80 5.3布洛芬63％DC 318.0(200)淀粉乙醇酸钠 6.0酒石酸 9.5滑石粉 10.0片重 603.3按照药物科学领域众所周知的标准实践和方法，采用常规的配制和制造技术，将本发明药物组合物的成分混合在一起制成口服剂型。按照本领域抑制的技术，将丁苯哌丁醇层湿法造粒，干燥并与润滑剂混合。将市售的布洛芬颗粒与润滑剂混合。目前优选的是用三层压片法制备三层片剂。有关含有丁苯哌丁醇和布洛芬的药物组合物的具体描述公开于US 4,999,226中，该专利引入本文作为参考。但是应该认识到，尽管该样品制剂为丁苯哌丁醇、布洛芬和pseudophedrine的三元制剂，然而用α-羟基羧酸稳定丁苯哌丁醇和布洛芬制剂的原理同样也适用于其中不存在下pseudophedrine成分的制剂。
这些片剂的剂量可以在很宽的范围内变化，这取决于该剂型中所含活性成分的量、掺入该剂型中的具体的药物、患者、患者疾病的严重程度等。通常该剂量为每日服用2至4次，服用一片或两片。
本申请中所用术语“患者”是指温血哺乳动物，例如兔、小鼠、大鼠、豚鼠、黑猩猩、人等。
权利要求
1.化学稳定的药物组合物，该组合物含有a)治疗有效止痛量的布洛芬或其可药用的盐；b)治疗有效抗组胺量的丁苯哌丁醇或其可药用的盐；和c)α-羟基羧酸。
2.权利要求1的组合物，其中羧酸为二元羧酸。
3.权利要求1的组合物，其中羧酸为酒石酸。
4.权利要求1的组合物，其中羧酸为丙醇二酸。
全文摘要
本发明涉及化学稳定的药物组合物，该组合物含有与丁苯哌丁醇联合的布洛芬，其中由于丁苯哌丁醇存在于α-羟基羧酸的组合物中，因此防止了其氧化成为丁苯哌丁酮。
文档编号A61K31/445GK1133560SQ94193911
公开日1996年10月16日 申请日期1994年9月28日 优先权日1993年10月25日
发明者K·D·埃尔特, D·F·朗 申请人:默里尔药物公司