专利名称：复方氯吡格雷红曲提取物药物制剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种复方药物组合物，特别是涉及含有有效量的红曲提取物和至少一种抗血小板凝聚药物组成的药物组合物，必要时还可加入适量的保肝药物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
背景技术：
红曲作为中药材收载于《中华人民共和国药典》、《中药大辞典》。描述红曲异名赤曲，是由红曲霉接种于大米上经发酵制备而成的。近年来，国内外有关学者对红曲的研究不断深入，发现了红曲中的有效成分主要有胆固醇合成抑制剂(洛伐他汀)、不饱和脂肪酸类、醇类及酯类化合物、多种色素、降血压物质(GABA)、抗腐败菌物质(莫那可林K)、天然抗氧化剂如dimemmicac5d和黄酮酚、降血糖及其他尚待鉴定的生理活性物质。
我国在对天然降脂红曲的研究始于上世纪80年代，地奥制药公司第一个推出了有洛伐他汀的红曲为单味成份的调脂新药——脂必妥片。随后北大维信又开发出以含有洛伐他汀化合物的红曲提取物为主要成分的药物——血脂康胶囊。
这两种药物的主要成分均含有洛伐他汀的红曲提取物。具有一些突出特点，特别是与单纯的洛伐他汀相比，在含相同洛伐他汀剂量的情况下，红曲具有更强的降脂综合疗效，还可降低长期服用他汀类降脂药物而可能产生的毒副作用，其效价比较符合我国国情。红曲提取物被认为是有很前途的降脂物质。大量的临床研究表明红曲提取物能降低总胆固醇、降低低密度脂蛋白胆固醇、降低血清甘油三酯、降低动脉粥样硬化指数，升高高密度脂蛋白胆固醇，从而有效治疗冠心病、脑中风等心脑血管疾病和与高血脂相关的疾病，如糖尿病、肾病综合症及脂肪肝。该药服用安全性高，且毒副作用小，临床应用时偶有患者出现血清谷丙转氨酶轻度升高，丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶超过正常上限3倍(0.06％)和磷酸肌酸激酶轻度升高(0.12％)的情况，但停药后，均可恢复到用药前水平。红曲提取物中不仅含有莫那可林K，还含有辅酶Q，能减少他汀类药物类似的副作用。
目前国内已经有多家药厂生产红曲提取物的原料药。红曲提取物原料药的制备方法多，市场有售。本发明使用的红曲提取物是北大维信生物科技公司从特制的中药红曲与大米发酵产物中提取而成的药物原料产品，其洛伐他汀含量为15～20mg/g；不饱和脂肪酸总量80％以上。
抗血小板凝聚药物能够抑制血小板的释放(如肾上腺素、胶原和凝血酶等引起的释放)和聚集，延长出血时间，减少血栓形成，还可抑制胆固醇的生物合成，降低低密度脂蛋白胆固醇。氯吡格雷为一主要的抗血小板聚集药物，国内外均已经上市。抑制二磷酸腺苷并与血小板二磷酸腺苷受体结合，从而通过改变糖蛋白GPIIb/IIIa而防止血小板聚集；选择性地抑制二磷酸腺苷诱导的血小板聚集和二磷酸腺苷参与的其它激动作用的增强；抑制血小板粘附和聚集于受损伤的内皮下层。氯吡格雷须经生物转化后，虽不能抑制磷酸二酯酶的活性，但可通过阻断由释放的二磷酸腺苷引起的血小板活化的扩增来发挥抑制血小板的聚集的作用，而且这种抑制作用是呈剂量依赖性的。
联苯双酯是人工合成五味子丙素的一种中间体，可减轻血清丙氨酸基转移酶升高对肝功能的影响，还能增强肝脏的解毒功能，促进干细胞再生的功能。
目前临床上，主要针对症状进行单纯性的抗血栓，或单纯性的降血脂治疗，但其疗效都很不理想。为解决用药安全，方便，有效，减少副作用的问题，本发明提供了氯吡格雷和红曲提取物组成的复方药物组合物。但为了确保用药安全，还可向复方制剂中添加至少一种保肝药物，从而使肝脏损伤的发生率降至最低。
本发明的药物组合物，含有多种有效成分红曲提取物和抗血小板凝聚药物，必要时加入适量的保肝药物，既能降低胆固醇，又可抗血小板凝集，缓解动脉粥样硬化，而且还具有改善肝脏功能的综合疗效。

发明内容
本发明提供了一种药物组合物，该组合物中含有有效量的红曲提取物和至少一种抗血小板凝聚药物，根据需要还可加入至少一种保肝药物。
本发明的药物组合物，其中含有的红曲提取物，购买于北大维信生物科技公司；抗血小板凝聚药物选自阿司匹林、曲克芦丁、双嘧达莫、氯贝丁酯、噻氯匹定、磺吡酮、西洛他唑、吲哚布芬、氯吡格雷、奥扎格雷、依前列醇、贝前列素或达唑氧苯，优选的是氯吡格雷；保肝药物选自联苯双酯、三磷酸腺苷二钠、肌苷、肝泰乐、二氯醋酸二异丙胺或具有保肝作用的维生素，优选的是联苯双酯。
本发明的组合物，是以单位剂量的药物制剂形式存在的，单位剂量的药物制剂中含有30～150mg的抗凝血药物，如100～500mg的红曲提取物和氯吡格雷30～150mg。
本发明的组合物，单位剂量的药物制剂中优选的是含有200～300mg的红曲提取物和50～100mg的氯吡格雷。
本发明的组合物，最优选的单位剂量的制剂各成分的含量组合见表1。
表1 复方氯吡格雷红曲提取物的组合剂量表 本发明的组合物中还可含有至少一种保肝药物，优选的是联苯双酯，单位剂量的药物制剂中含有10～50mg联苯双酯，优选的为10～30mg的联苯双酯。
本发明的组合物中加入保肝药物后的最优化剂量组合可见表2。
表2复方氯吡格雷红曲提取物的组合剂量表 以上所述单位剂量的药物制剂是指成品药物制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，颗粒剂的每袋等。
本发明的组合物，优选的是口服的药物制剂，如普通片剂、肠溶片、分散片、咀嚼片、普通胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、颗粒等。
本发明的组合物，必要时还可加入药物赋形剂，包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、着色剂等常用的制剂辅料中的一种或几种。
片剂、胶囊、颗粒填充剂可选择微晶纤维素、乳糖、甘露醇、碳酸钙、淀粉等；粘合剂优选具有高稠度的聚合物，可选择聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、淀粉浆等；崩解剂可选择交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉等；润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠和微粉硅胶等；组合物中的骨架材料可选择甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂、海藻酸钠等；矫味剂可选择阿司巴甜、橙汁香精、薄荷香精、草莓香精；着色剂可以选择胭脂红、日落黄、橙子黄等。
对于软胶囊剂，其填充剂则根据需要选用油类或其他允许的非水基质，可以使用植物油，如大豆油、花生油、色拉油等，也可以是蓖麻油、鱼肝油、丙二醇、PEG-400等，必要时需要加入一定量的助悬剂(蜂蜡、硬脂酸等)或助流剂(如吐温-60，吐温-80或司盘-65等)。
本发明中的肠溶性包衣材料，包括醋酸纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、肠溶性丙烯酸树脂(I、II、III号)等。
本发明还提供该药物组合物的制备方法，可以按照制剂学常规技术方法操作，既可采用粉末直接压片，又可采用湿法制粒；肠溶制剂或缓释制剂可在普通片或胶囊外包薄膜衣制得。
本发明还提供用抗血小板凝聚药物、红曲提取物药物和保肝药物联合治疗心肌梗塞、心绞痛和高血脂的方法。氯吡格雷、红曲提取物和联苯双酯的药物组合的量可以为30～150mg∶100～500mg∶10～50mg。该组合物适用于治疗急、慢性心脑血管疾病，如心肌梗塞、心绞痛、冠心病、脑血栓、脑梗塞、脑缺血、高胆固醇血症、混合型高胆固醇症、动脉粥样硬化、肾病综合症高脂血症、糖尿病合并的高脂血症等。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果药物的协同作用我们开发的复方氯吡格雷红曲提取物制剂，主要针对冠心病、心绞痛、动脉粥样硬化以及各种心脑血管疾病中的血小板凝集、血脂代谢异常问题。同时为了干预红曲提取物中的降血脂成分对血清转氨酶升高的影响，加用了降低血清转氨酶药物组成复方制剂。新的实验数据表明，这几种药物联用对减少血栓形成，降低血脂水平，保护肝脏功能，缓解冠心病、心绞痛有明显的作用，对心脑血管突发事件也同样起到预防和减少发生的作用。
在一项600例患者参加的随机、双盲、对照的临床试验中，应用红曲提取物+氯吡格雷+联苯双酯进行治疗，证明几种药物联合应用，所具有的协同作用。所有患者均患有为动脉硬化症、冠心病或心肌梗死等心脑血管栓塞性的疾病，随机分为3组，每组200例，治疗组(复方氯吡格雷红曲提取物联苯双酯，75/300/25mg/日，每日2次)，对照组I(氯吡格雷，75mg/日，每日2次)，对照组II(红曲提取物组300mg/日，每日2次)。经统计学分析结果显示，在治疗冠心病病死率，降低低密度脂蛋白胆固醇、血清总胆固醇、甘油三脂，以及升高高密度脂蛋白等方面，治疗组相对于单独用药的2个对照组而言，具有明显的优势(P＜0.05)，血清转氨酶升高的比例对照组I、II分别为2.8和1.9％，治疗组血清转氨酶升高的比例为0.6％，两者相比具有明显的统计学意义(P＜0.05)。这表明氯吡格雷和红曲提取物两药具有协同作用。治疗前后肾功能，血尿、粪常规均无明显异常，也无其它严重的不良反应发生，可见联苯双酯保护了肝脏功能，有效地避免了治疗药物的副作用。
本发明的药物组合物可用于治疗心脑血管血栓性疾病包括心肌梗塞、心绞痛、冠心病、脑血栓、脑梗塞、脑缺血等。高脂血症高胆固醇血症、混合型高胆固醇症、动脉粥样硬化、肾病综合症高脂血症、糖尿病合并高脂血症等。几种药物相互配合，效果协同，副作用少，具有出人意料的效果，得到了患者的欢迎，而且本发明工艺简单，操作方便，适合大规模生产。
本发明的药物组合物，其剂量和用法为成人常用量口服开始剂量为I、II和IV、V方，如2周后未达到治疗效果，可增加到III和VI。每日2次，餐后服用，剂量可按需调整。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1制备氯吡格雷+红曲提取物片处方制备1000片的处方用量氯吡格雷 75g红曲提取物 300g微晶纤维素 105g
羧甲基淀粉钠20g聚乙烯吡咯烷酮 8g微粉硅胶4g硬脂酸镁2g制备方法将药物与赋形剂分别过80目筛，称取处方量红曲提取物、氯吡格雷、联苯双酯、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠(2/3)、混合均匀，用10％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过16目筛，干燥，整粒，加入剩余(1/3)羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁，压片即得普通片剂。
在普通片剂的基础上，可经以下操作制得肠溶片制剂。
肠溶液配置如下处方作用羟丙基甲基纤维素酞酸酯28.7g 包衣聚合物吐温-80 5.4g 薄膜包衣辅助剂乙醇 200ml 有机溶剂丙酮 200ml 有机溶剂采用包衣锅进行包衣。操作条件包衣锅转速6～7r/min喷雾类型 无气喷雾喷头尺寸 0.4mm喷嘴(45～60度角)喷速 80～110ml/min液体压力 60～80kg/cm2排气流速 140～160m3/min进气流速 130～150m3/min；20℃40～60％相对湿度包衣时间 约30min实施例2制备氯吡格雷+红曲提取物分散片处方制备1000片的处方用量氯吡格雷 75g红曲提取物 200g微晶纤维素 180gPPVP 40gL-HPC9g阿斯巴甜 2.5g柠檬香精 1.0g滑石粉 4.5g淀粉浆 适量制备方法将药物与辅料分别过80目筛，称取处方量红曲提取物、氯吡格雷、联苯双酯、甘露醇、微晶纤维素、充分混合均匀后，加入适量的淀粉浆制成软材，16目筛制粒，80℃干燥3小时后，16目筛整粒，外加入崩解剂PPVP、L-HPC，矫味剂阿斯巴甜、柠檬香精，润滑剂滑石粉，混匀后，压制成分散片。实施例3制备氯吡格雷+红曲提取物咀嚼片处方制备1000片的处方用量氯吡格雷 75g红曲提取物 250g淀粉 40g微晶纤维素 42g柠檬酸 2.5g阿司帕坦 1.5g滑石粉 4g5％PVP50％醇溶液 适量制备方法将药物与辅料分别过80目筛，称取处方量红曲提取物、氯吡格雷、联苯双酯、淀粉、微晶纤维素、充分混合均匀后，加入适量的5％PVP50％ 醇溶液制成软材，16目筛制粒，80℃干燥3小时后，14目筛整粒，外加入矫味剂阿斯巴甜、柠檬酸、润滑剂滑石粉，混匀后，压制成咀嚼片。
实施例4制备氯吡格雷+红曲提取物胶囊处方制备1000粒的处方用量氯吡格雷150g红曲提取物 200g微晶纤维素 15gCMS-Na 3.0g微粉硅胶5.0g制备方法将药物与辅料分别过80目筛，称取处方量红曲提取物、氯吡格雷、联苯双酯、微晶纤维素、CMS-Na、微粉硅胶，装于胶囊壳中即得普通胶囊；填装到软胶囊壳后，即得软胶囊；填装到肠溶胶囊壳后，即得肠溶胶囊。
实施例5制备氯吡格雷+红曲提取物颗粒处方制备1000袋的处方用量氯吡格雷 150g红曲提取物300g蔗糖 200g糊精 120g日落黄0.10g菠萝香精 5g3％PVP75％乙醇溶液适量制备方法将药物与辅料分别过80目筛，称取处方量红曲提取物、氯吡格雷、联苯双酯、蔗糖、糊精、菠萝香精充分混合均匀后，另取日落黄加入到适量的3％PVP75％乙醇溶液中，分散均匀后，制成软材，16目筛制粒，80℃干燥2～3小时后，14目筛整粒，分装成1000袋。
实施例6制备氯吡格雷+红曲提取物+联苯双酯片处方制备1000片的处方用量氯吡格雷 75g
红曲提取物300g联苯双酯 25g微晶纤维素105g羧甲基淀粉钠 20g聚乙烯吡咯烷酮8g微粉硅胶 4g硬脂酸镁 2g制备方法将药物与赋形剂分别过80目筛，称取处方量红曲提取物、氯吡格雷、联苯双酯、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠(2/3)、混合均匀，用10％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过16目筛，干燥，整粒，加入剩余(1/3)羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁，压片即得普通片剂。
在普通片剂的基础上，可经以下操作制得肠溶片制剂。肠溶液配置可参考前述内容。
实施例7制备氯吡格雷+红曲提取物+联苯双酯分散片处方制备1000片的处方用量氯吡格雷75g红曲提取物 200g联苯双酯25g微晶纤维素 180gPPVP40gL-HPC 9g阿斯巴甜2.5g柠檬香精1.0g滑石粉 4.5g淀粉浆 适量制备方法将药物与辅料分别过80目筛，称取处方量红曲提取物、氯吡格雷、联苯双酯、甘露醇、微晶纤维素、充分混合均匀后，加入适量的淀粉浆制成软材，16目筛制粒，80℃干燥3小时后，16目筛整粒，外加入崩解剂PPVP、L-HPC，矫味剂阿斯巴甜、柠檬香精，润滑剂滑石粉，混匀后，压制成分散片。
实施例8制备氯吡格雷+红曲提取物+联苯双酯咀嚼片处方制备1000片的处方用量氯吡格雷75g红曲提取物 250g联苯双酯25g淀粉40g微晶纤维素 42g柠檬酸 2.5g阿司帕坦1.5g滑石粉 4g5％PVP50％醇溶液适量制备方法将药物与辅料分别过80目筛，称取处方量红曲提取物、氯吡格雷、联苯双酯、淀粉、微晶纤维素、充分混合均匀后，加入适量的5％PVP50％乙醇溶液制成软材，16目筛制粒，80℃干燥3小时后，14目筛整粒，外加入矫味剂阿斯巴甜、柠檬酸、润滑剂滑石粉，混匀后，压制成咀嚼片。
实施例9制备氯吡格雷+红曲提取物+联苯双酯胶囊处方制备1000粒的处方用量氯吡格雷150g红曲提取物 200g联苯双酯25g微晶纤维素 15gCMS-Na 3.0g微粉硅胶5.0g制备方法将药物与辅料分别过80目筛，称取处方量红曲提取物、氯吡格雷、联苯双酯、微晶纤维素、CMS-Na、微粉硅胶，装于胶囊壳中即得普通胶囊；填装到软胶囊壳后，即得软胶囊；填装到肠溶胶囊壳后，即得肠溶胶囊。
实施例10制备氯吡格雷+红曲提取物+联苯双酯颗粒处方制备1000袋的处方用量氯吡格雷150g红曲提取物 300g联苯双酯25g蔗糖200g糊精120g日落黄 0.10g菠萝香精5g3％PVP75％醇溶液适量制备方法将药物与辅料分别过80目筛，称取处方量红曲提取物、氯吡格雷、联苯双酯、蔗糖、糊精、菠萝香精充分混合均匀后，另取日落黄加入到适量的3％PVP75％ 醇溶液中，分散均匀后，制成软材，16目筛制粒，80℃干燥2～3小时后，14目筛整粒，分装成1000袋。
权利要求
1.一种预防或治疗急、慢性心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于该组合物含有治疗有效量的红曲提取物和至少一种抗血小板凝聚药物和/或至少一种保肝药物。
2.权利要求1的药物组合物，其特征在于，所述的抗血小板凝聚药物选自阿司匹林、曲克芦丁、双嘧达莫、氯贝丁酯、噻氯匹定、磺吡酮、西洛他唑、吲哚布芬、氯吡格雷、奥扎格雷、依前列醇、贝前列素或达唑氧苯；保肝药物可选自联苯双酯、三磷酸腺苷二钠、肌苷、肝泰乐、二氯醋酸二异丙胺或具有保肝作用的维生素。
3.权利要求2的药物组合物，其特征在于，所述的组合物含有红曲提取物，氯吡格雷和/或联苯双酯。
4.权利要求3的药物组合物，是以单位剂量的制剂形式存在的，每一制剂单位含有100～500mg的红曲提取物，30～150mg的氯吡格雷，和/或10～50mg的联苯双酯。
5.权利要求4的药物组合物，其特征在于，所述的组合物含有200～400mg的红曲提取物，50～100mg的氯吡格雷，和/或110～30mg的联苯双酯。
6.权利要求5的药物组合物，其特征在于，所述的组合物含有红曲提取物和氯吡格雷的量如下
7.权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述的组合物含有红曲提取物和氯吡格雷和/或联苯双酯的量如下
8.权利要求1的药物组合物，其特征在于，所述的组合物是适合药用的的任何口服剂型。
9.权利要求1的药物组合物，其特征在于，所述的口服剂型，可选自普通片剂、肠溶片、咀嚼片、分散片、普通胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、颗粒。
10.权利要求1的药物组合物在制备预防或治疗急、慢性心脑血管系统疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及含有有效量的红曲提取物和至少一种抗血小板凝聚药物组成的药物组合物，特别是复方氯吡格雷红曲提取物药物制剂及其应用，必要时还可加入适量的保肝药物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
文档编号A61K9/48GK1720941SQ20051008432
公开日2006年1月18日 申请日期2005年7月18日 优先权日2005年7月18日
发明者王进京, 严轶东, 张惠芳 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司