专利名称：一种氯硝柳胺盐的可湿性粉剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物配方，具体说涉及药物灭螺。
药物灭螺是阻断血吸虫病的传播途经、防止血吸虫病感染的有效措施之一，寻找灭螺的药物首先通过筛选试验大量的化合物，从中发现了不少化学物质具有杀螺的作用，但由于各种因素，使得其绝大多数未能被推广应用。60年代初起，化学家们对氯硝柳胺进行了大量的研究，发现它对钉螺具有显著的杀灭作用，且对哺乳类动物的毒性极低，对人畜无害、对农作物及其它植物等均无毒害作用，在泥土中无积蓄。从它的作用、毒性来看，它是一只较为理想的杀螺剂，但由于它的化学结构所决定，氯硝柳胺本身不溶于水、直接应用于杀螺很不理想，大大影响了它的积极作用，科学家们对氯硝柳胺制成胺盐，再制成它的可湿性粉剂，形成一种水分散剂，使其能均匀地悬浮于水中喷洒与浸杀灭螺应用，但制成可湿性粉剂悬浮性能很低，而粉剂的颗粒要求粉碎至小于75μm，其悬浮率在0.5小时内，则达到下沉主药不超过50％。而我国自制的氯硝柳胺50％糊剂，称为血防-67，但它极易脱水凝结成硬块，不能应用。国外的钉螺，例双脐螺、椎实螺、扁卷螺、小泡螺等均栖息于水体而不栖息于陆地，而我国唯一传播日本血吸虫的湖北钉螺，它既可栖息于水体，又可栖息于陆地，如草滩、芦苇滩、山脚树丛地，荒山坡等地，灭螺环境十分复杂，基层大规模或大面积灭螺，一般从配制药液到喷洒结束的时间，大大超过0.5小时，按实际情况，悬浮率的要求至少要维持4-8个小时之内，下沉的主药不能超过50％。
因此，目前国内、外应用的灭螺制剂存在有很大缺点，不能有效地发挥更好的杀螺作用和保证基层大规模或大面积灭螺工作的质量，会影响我国的血吸虫根治工作。
本发明的目的，在于利用氯硝柳胺显著的杀螺作用，且无毒副作用的优点，克服其不溶于水的缺点，配制成一种悬浮率好，维持时间长的可湿性粉剂，使其能更有效的发挥杀螺作用，保证基层大规模或大面积灭螺五作的质量。
本发明特点，在于利用一端具有亲水性基团，另一端具有疏水性基团的化合物作为高悬浮性可湿性粉剂的配制依据，再选用水溶性好的助悬剂和50％氯硝柳胺乙醇胺盐配制成可湿性粉剂，它通过下列步骤制得氯硝柳胺的制备将5-氯水杨酸与2-氯-4-硝基苯胺，按等克分子量混和后，于苯或甲苯溶液中回流，滴加计算量的氧氯化磷(或三氯化磷)，滴加完毕后，回流4-6小时，收集沉淀物，乙醇重结晶得淡黄色结晶性粉末。mp229-232℃(文献Brit.pat.，284，345，1959)。
氯硝柳胺乙醇胺盐的制备将上述氯硝柳胺与乙醇胺在乙醇溶液中温热作用后，滤取沉淀，重结晶后得桔黄色针状结晶，mp219-222℃，难溶于水(文献Ger，1，126，374.1962)。
十二烷基硫酸钠(Sodicm Laurysulfate SDS)实验试剂，总醇量＞55％，溶解度及碱度均合格，本品为白色粉末或结晶，m.p约180℃分介，溶于H2O，微溶于醇，本实验它用作湿润剂，从市场上购得。
羧甲基纤维素钠(Sodium Carboxy Methyl Cellulose)或称羧甲基纤维素。本品为白色粉末，无味、无害，水溶液呈中性或微碱性具有良好的分散力和结合力，用作为强乳化剂，市场购得，附合国产市售规格，本实验它作为稀释剂或助悬剂，具体配制如下氯硝柳胺乙醇胺盐50％十二烷基硫酸钠2％-30％
羧甲基纤维素钠48％-20％将氯硝柳胺乙醇胺盐与十二烷基硫酸钠按不同比例混合，再加入羧甲基纤维素至所需量均匀混和，在研磨器中研磨均匀，即为制得氯硝柳胺乙醇胺盐50％可湿性粉剂。
氯硝柳胺乙醇胺盐50％可湿性粉剂中含氯硝柳胺乙醇胺盐为50±2.5％，取上述可湿性粉剂适量(约相当于氯硝柳胺乙醇胺盐0.5g)，加水50ml，搅拌尽量使溶介，过滤，滤液在水浴上蒸发至干，得残渣，残渣照氧瓶燃烧法(中国药典1990版，附录38页)进行有机破坏，取残渣100mg加每升含有1摩尔盐酸的溶液10ml，加入锌粉0.2g，在水浴加热10分钟，放冷、过滤、在滤液中加入1％亚硝酸钠液1mg，放置10分钟，加2％氨基磺酸铵液4ml，摇匀，放置10分钟，加入0.5％N-萘乙二胺二盐酸盐液4ml，即显深红色。
悬浮率测定精密称取经热稳定性处理过的本品适量(相当于氯硝柳胺乙醇胺盐0.25g)，置三角烧瓶中，加500ml水或标准硬水(溶解无水氯化钙0.304g和六水合氯化镁0.139g于蒸馏水中，并用蒸馏水稀释至1000ml)，立即将此三角烧瓶作圆圈形振摇，向左及向右振摇各50转，立即迅速地分装置100ml或250ml量筒中(操作时的液体温度最好在大水浴锅中温热在30°±1℃时进行)静置0.5小时以及所需的各种不同时间，放置过程中避免振动(如果试验过程中产生过量的絮状物，表明为不满意产品)，然后将长约40cm，一端内径为5mm的玻璃管接于真空泵，另一端为2-3mm的管口始终保持刚好在混悬液面之下，在10-15秒内吸出量筒中9/10的混悬液，即90ml或225ml，弃去此液，剩余的1/10混悬液，即10ml或25ml供以下测定用。
(1)用吡啶25ml和二甲基甲酰胺50ml将剩余的25ml混悬液包括沉淀物定量转移到500ml三角烧瓶中，按容量滴定法(文献WHO/SMF/1.R3，1983)进行，悬浮率不得＜50％。此容量法十分繁琐、费时，又需在CO2气流中进行，甚为不便，故可选用下列简易的紫外分光光度法进行。
(2)用适量水将剩余的1/10混悬液10ml定量转移到小烧杯中，加5％盐酸液酸化，用乙醚提取此酸性溶液，共提取3次，合并乙醚提取液，于热水浴上蒸除乙醚，残渣用20ml无水乙醇定量转移到50ml容量瓶中，加无水乙醇至刻度，再配制成约12.5μg/ml浓度的溶液，按以下含量测定的紫外分光光度法项内的方法，在333nm波长处测定吸收度，求出氯硝柳胺的含量百分率，再计算出氯硝柳胺乙醇胺盐含量百分率后，按公式计算出氯硝柳胺乙醇胺盐50％可湿性粉剂的悬浮率。 P2＝测得的1/10悬浮液中氯硝柳胺乙醇胺盐的含量百分率P1＝样品中氯硝柳胺乙醇胺盐总含量百分率。
含量测定可用容量滴定法或紫外分光光度法测得。
(1)容量滴定法此法即为WHO/SMF/1·R3(1983)的容量滴定法。鉴于此滴定法存在的上述缺点，故另外建立下列紫外分光光度法，进行本品的含量测定。
(2)紫外分光光度法精密称取氯硝柳胺乙醇胺盐50％可湿性粉剂25mg，加20ml蒸馏水，摇匀后，加入数滴稀盐酸使呈酸性。然后用乙醚提取此溶液3次，合并乙醚提取液，在热水浴上蒸除乙醚，残渣用20ml无水乙醇定量移入50ml容量瓶中，加无水乙醇至刻度，再稀释配制成约12.5μg/ml溶液，在333nm波长处测定吸收度。在测定时，用氯硝柳胺标准溶液(浓度为12.5μg/ml)作对照。按下列公式计算出氯硝柳胺含量，再求出相当于氯硝柳胺乙醇胺盐标示量的百分率。
计算 C＝对照品的标准浓度A1＝样品的吸收度A2＝对照品的吸收度本可湿性粉剂是一均一的混合物，呈黄色。可湿性粉剂的水悬浮液为中性(pH＝7)，不受加入的添加剂和带入的物质而引起颜色、pH的变化，对主药或称活性成分的其他性质也不产生影响。
本可湿性粉剂的灭螺效果较为理想，室内灭螺试验为采用安徽省安庆地区滩地的钉螺，每组30只，用药组分为氯硝柳胺组，氯硝柳胺乙醇胺盐组，氯硝柳胺乙醇胺盐与十二烷基硫酸钠混合组，氯硝柳胺乙醇胺盐与羧甲基纤维素钠混合组，十二烷基硫酸钠组，羧甲基纤维素钠组，十二烷基硫酸钠及羧甲基纤维素钠混合组以及不给药清水对照组，每组给药100mg/升、10mg/升和1mg/升不同浓度浸杀，浸杀24小时，将试验钉螺取出，清水洗净后，放置3天，观察钉螺存活情况。不活动钉螺用敲击法鉴别死活，统计死亡率。试验结果表明，除最后3组以及清水对照组未呈现杀螺作用外，其余各组在3种不同浓度时，杀螺率均为100％，表明单用湿润剂及助悬剂均无杀螺作用，与主药混合后，也不影响主药原有的杀螺作用。
现场灭螺试验，均取得满意的结果。表1氯硝柳胺乙醇胺盐50％可湿性粉剂喷洒灭螺现场试验结果剂量 喷洒天数(d)与该天钉螺死亡率(％)药品(g/m2) d1 d3d5 d7氯硝柳胺0.2555.9(170)* 80.3(178)50.0(162)67.7(167)乙醇胺盐0.5059.8(169)79.3(150)81.3(160)75.9(174)(试验组)1.0 68.0(172)70.5(146)70.1(174)83.4(169)2.0 75.2(165)95.1(164)76.6(171)92.3(194)同类产品** 0.2553.6(166)69.8(149)62.6(163)64.8(150)(对照组)0.5054.4(180)89.1(184)70.1(154)84.7(176)1.0 70.4(186)86.5(171)82.6(167)84.8(197)2.0 69.1(175)90.2(174)83.8(148)93.4(181)清水22.4(174)56/4(173)13.1(173)33.8(198)(对照组)*括弧内均为检查螺数。**实施时一面搅拌，一面喷洒。时间1993年4月26日至5月3日(29日晴天，3日多云，其余均为雨天，28日及30日为雷阵雨)。气温21°-28℃。表2氯硝柳胺乙醇胺盐50％可湿性粉剂现场喷洒灭螺的校正死亡率剂量 喷洒天数(d)与该天钉螺校正死亡率(％)药品(g/m2) d1 d3 d5 d7氯硝柳胺0.2543.2(55.9)* 54.8(80.3)42.5(50.0)51.2(67.7)乙醇胺盐0.5048.2(59.8)52.5(79.3)78.5(81.3)63.6(75.9)(试验组)1.0 58.8(68.0)32.3(70.5)65.6(70.1)74.9(83.4)2.0 68.0(75.2)88.7(95.1)73.1(76.6)88.4(92.3)同类产品0.2540.2(53.6)30.7(69.8)57.0(62.6)46.8(64.8)(对照组)0.5041.2(54.4)75.0(89.1)65.6(70.1)76.9(84.7)1.0 61.8(70.4)69.0(86.5)80.0(82.6)77.0(84.8)2.0 60.2(69.1)77.5(90.2)81.3(83.8)90.0(93.4)清水(22.4)(56.4)(13.1)(33.8)(对照组)*括弧内均为钉螺死亡率。表3 氯硝柳胺乙醇胺盐50％可湿性粉剂浸杀灭螺现场试验结果药品浓度浸杀天数(d)与该天钉螺死亡率(％)(g/m3水) d1 d3 d5 d7氯硝柳胺0.25 97.097.098.0100乙醇胺盐0.50 100 99.0100 100(试验组)1.0 100 100 100 1002.0 100 100 100 100同类产品0.25 100 100 100 100(对照组)0.50 100 100 100 1001.0 99.0100 100 1002.0 100 100 100 100清水 11.011.012.017.0(对照组)时同1993年4月30日至5月6日，除30日、2日、5日及6日4天下雨外，其余为晴天。气温21°-23℃；水温19°-21.5℃。表4氯硝柳胺乙醇胺盐50％可湿性粉剂现场浸杀灭螺的校正死亡率药品浓度 浸杀天数(d)与该天钉螺校正死亡率(％)(9/m3水)d1d3d5 d7氯硝柳胺0.2596.6(97.0)* 96.6(97.0) 97.7(98.0) 100(100)乙醇胺盐0.50100(100) 98.9(99.0) 100(100)100(100)(试验组)1.0 100(100) 100(100)100(100)100(100)2.0 100(100) 100(100)100(100)100(100)同类产品0.25100(100) 100(100)100(100)100(100)(对照组)0.50100(100) 100(100)100(100)100(100)1.0 98.9(99.0) 100(100)100(100)100(100)2.0 100(100) 100(100)100(100)100(100)清水 (11.0) (11.0) (12.0) (17.0)(对照组)*括弧内均为钉螺死亡率。
从上可见，本可湿性粉剂的灭螺效果与氯硝柳胺乙醇胺盐进口的同类产品为对照组的效果一致，喷洒法与浸杀法比较，均为浸杀效果优于喷洒效果。
本可湿性粉剂特点是高悬浮率(91％-97％)，持续悬浮时间长(大于24小时)，目前国内，外可湿性粉剂与水混悬后，静置0.5小时，即有明显的主药下沉，影响杀灭钉螺效果，0.5小时悬浮率一般仅这50％-60％，由于目前国内外可湿性粉剂的悬浮率低以及悬浮性能差，因此必须凭藉物理方法，将该粉剂的颗粒粉碎至＜75μm，才能维持该粉剂在静置0.5小时的悬浮率不小于50％，而本可湿性粉剂由于悬浮性能好，不需对颗粒大小有所要求，在静置较长时间后，仍具有良好的悬浮性能。因此，在生产中可省却粉碎的工艺。由于本可湿性粉剂悬浮性能好，悬浮时间长的特点，从而保证在喷洒灭螺操作过程中用药量的均一性，特别适合我国钉螺栖息的各种复杂场所以及基层大规模或大面积的灭螺施药工作。
下面是制备的实施例，更进一步说明本发明，而决不是对发明的限制。
实施例1氯硝柳胺乙醇胺盐50g十二烷基硫酸钠 2g羧甲基纤维素钠 加至100g上述三种化合物研磨混匀后、密封、放于干燥阴凉处待用。
实施例2氯硝柳胺乙醇胺盐50g十二烷基硫酸钠 5g羧甲基纤维素钠 加至100g上述三种化合物研磨混匀后、密封、放于干燥阴凉处待用。
实施例3氯硝柳胺乙醇胺盐 50g十二烷基硫酸钠 10g羧甲基纤维素钠加至100g上述三种化合物研磨混匀后、密封、放于干燥阴凉处待用。
实施例4氯硝柳胺乙醇胺盐 50g十二烷基硫酸钠 20g羧甲基纤维素钠加至100g上述三种化合物研磨混匀后、密封、放于干燥阴凉处待用。
实施例5氮硝柳胺乙醇胺盐 50g十二烷基硫酸钠 30g羧甲基纤维素钠加至100g上述三种化合物研磨混匀后、密封、放于干燥阴凉处待用。
权利要求
1.一种由氯硝柳胺乙醇胺盐，十二烷基硫酸钠和羧甲基纤维素组成的可湿性粉剂，其特征在于配方的比为氯硝柳胺乙醇胺盐 50％十二烷基硫酸钠 2％-30％羧甲基纤维素20-48％上述三种化合物研磨混匀后、密封、放于干燥处待用。
2.根据权利要求1所述的可湿性粉剂用于配制杀灭钉螺的药物。
全文摘要
本发明由氯硝柳胺乙醇胺盐、十二烷基硫酸钠及羧甲基纤维素组成的一种悬浮性能高、维持时间长的可湿性粉剂，它保证了药物均匀喷洒，杀灭栖息于各种复杂环境的传播血吸虫病的中间宿主水陆两栖钉螺，从而达到阻断血吸虫病的传播途径，成为防止血吸虫病感染的有效措施之一。
文档编号A61K9/14GK1124621SQ9411226
公开日1996年6月19日 申请日期1994年8月19日 优先权日1994年8月19日
发明者陈昌, 郑肾育, 房文, 陶奕 申请人:中国预防医学科学院寄生虫病研究所