专利名称：哌啶基甲基噁唑烷酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及下式(I)的新哌啶基甲基噁唑烷-2-酮衍生物及其生理上可接受的盐 式中R1和R2在每种情况下相互独立地为未取代或单取代至二取代的苯基，该苯基的取代基可以是A、OA、具有6-10个碳原子的芳氧基、具有7-11个碳原子的芳烷氧基、-O-(CH2)n-O-(直接键合在苯环上的相邻位、间位或对位)、-O-(CH2)n-OH、Hal、CF3、OH、NO2、NH2、NHA、NA2、NHR3、NAR3、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、SO2NHR3(排除R3＝SO2A)、SO2N(R3)2(排除R3＝SO2A)或R3；R3为COH，烷基中具有1至7个碳原子的CO-烷基、具有8-12个碳原子的CO-烷基-Ar、具有7-13个碳原子的CO-Ar、SO2A；A为具有1-6个碳原子的烷基；n为1或2；Hal为F、Cl、Br或I。本发明还涉及这些新化合物的制备和其作为精神药理活性物质的用途。
除了大量可能的其它化合物外，专利申请DE4005371A1也一般性地描述了作为药物活性化合物的哌啶基烷基噁唑烷酮，其中在5位的氮原子被取代的噁唑烷酮环通过乙基或丙基与同样被取代的哌啶环的氮原子键合。根据该申请，已发现这些化合物影响中枢神经系统的对照作用。
申请DE4324393 A1还公开了哌啶基烷基噁唑烷酮，它们具有影响中枢神经系统的作用，特别是安定作用，而无显著的僵住症作用出现。在这种情况下，这些哌啶基烷基噁唑烷酮是在4位被芳氧基或芳硫基取代的哌啶衍生物。
因此，本发明目的在于制备有效的新化合物，这些化合物可用于生产药物，但与已知的活性化合物相比，它们具有更显著的作用谱并选择性地对神经系统起作用，这些化合物几乎无副作用，考虑到改进的结构它们还可以可能的最低剂量给药，同时没有或仅有非常低的依赖性。
目前已发现，式I的化合物和其生理上可接受的盐具有有用的药理性能和良好的耐受性。它们尤其影响中枢神经系统，并具有镇静、镇定、安神和/或抗抑郁作用，并且未观察到显著的僵住症作用。
因此，本发明涉及上述式I的新哌啶基甲基噁唑烷-2-酮衍生物和它们的盐及其作为药理活性物质的用途。
同时，本发明还涉及制备这些化合物和其盐的合适方法。
上述式I的化合物和其盐对于小鼠特别具有抑制其行为的作用(Methodology，参见Irwin，Psychopharmacologica 1381968)，222257)。对于小鼠，它们抑制阿朴吗啡诱发的爬行行为(Methodology，参见Costall等人，European J.Pharmacol.50(1968)，39-50)或抑制半帕金森(hemiparkinson)老鼠的诱发的对侧绕轴旋转行为(可通过Ungerstedt等人，Brain Res.24(1970)，485-493的方法检测)，且没有显著的僵住症副作用出现(Methodology，参见Dolini-Stola，PharmakoPsychiat.6(1973)，189-197)。这些活性化合物还可抑制氚化多巴胺兴奋剂和拮抗剂与纹状(extraparamidal)受体之间的结合(可通过Schwarcz等人J.Neurochemistry 34(1980)，772-778和Creese等人European J.Pharmacol.46(1977)，377-381的方法检测)。此外这些化合物抑制麻醉的老鼠舌侧下颌骨反射(可通过下列方法检测Barnett等人，European J.Pharmacol.21(1973)178-182和Ilhan等人，European J.Pharmacol.33(1975)，61-64)。同时，可检测到止痛和低血压作用，即对于插入异管的有知觉的同时血压高的老鼠(SHR/NiH-MO//CHB-EMD应变)，经活性化合物胃内给药后降低了直接测量到的动脉血压(Methodology，参见Weeks andJones，Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.104(1960)，646-648)。
考虑到这些研究结果，已证明式I的化合物和其生理上可接受的酸加成盐可用作药物活性化合物，而且可用作制备另外的药物活性化合物的中间体。
式I的化合物和它们的盐可通过式II的化合物与式III的化合物或当Z1为NH2时，与式IIIa的化合物反应制备，其中所述式II的化合物为 式中R1的含意如前面式I中所定义，和Z1为Cl、Br、I、OH、烷基中具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基、芳基中具有60以内个碳原子的芳基磺酰氧基或另一反应性官能化改性的OH基团，所述式III的化合物为 式中R2的含意如前面式I中所定义，所述式IIIa的化合物为 式中R2的含意如前面式I中所定义，和Z2和Z3是相同或不同的，各自为Cl、Br、I、OH、SO3CH3或另一反应性官能化改性的OH基团，其中将其它方面符合式I，但含一个或多个可还原基团和/或一个或多个另外的SO2-和/或-SO-基团代替一个或多个氢原子的化合物用还原剂处理，或其中为制备式I的化合物，将基团R1和/或R2转化成另外的基团R1和/或R2，或其中将式IV的化合物 式中R1和R2的含意如前面式I中所定义，与碳酸衍生物反应，和/或其中若合适，将式I的化合物用溶剂解试剂或氢解试剂处理使其从它的一种官能衍生物中释放出来，或将式I的化合物通过还原或氧化转化为式I的另一化合物，和/或其中将式I的碱用酸处理转化为它的盐。
除非另有说明，上下文中的基团R1、R2、R3、A和Hal以及参数n具有式I所述的含意。
在所有通式和亚式中，A为具有1-6个碳原子，优选具有1、2、3或4个碳原子的烷基。具体来说，A为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、己基、1-、2-或3甲基戊基或2，2-或2，3-二甲基丙基。
基团R1和R2可以是相同或不同的。在每种情况下R1和R2优选相互独立地为未取代或取代的苯基，其中可能的取代基可位于邻位、间位及特别优选对位。
具体地，R1和R2优选为苯基或在对位上被甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、羟基、硝基、氨基、烷基氨基(其中烷基具有A的含意)、酰氨基、磺酰氨基、磺酰胺、亚磺酰氨基或对苯基甲氧基、对乙酰氨基苯基或对-N-甲基乙酰氨基苯基取代的苯基。
此外，R1和R2还优选为3，4-亚甲基二氧基、丙酰氨基或对甲基亚磺酰氨基苯基。
酰基特别为乙酰基、丙酰基，以及甲酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基(三甲基乙酰基)和任意性取代的具有7-13个碳原子的芳酰基，合适的取代基优选为下列基团具有1-3个碳原子，优选1或2个碳原子的烷基，烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基、亚甲基二氧基、OH、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、各烷基中具有1-3个碳原子、优选1或2个碳原子的烷基氨基或二烷基氨基。优选的芳酰基是苯甲酰基、邻-、间-或对-甲苯甲酰基、邻-、间-或对-甲氧基苯甲酰基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基苯甲酰基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，5-、2，4，6-或3，4，5-三甲氧基苯甲酰基、邻-、间-或对-甲基磺酰基苯甲酰基、2，3-或3，4-亚甲基二氧基苯甲酰基、1-或2萘甲酰基。酰基还可以是具有1至10个碳原子的芳烷酰基如苯基乙酰基、2-或3-苯基丙酰基或2-、3-或4-苯基丁酰基或2-或3-苯基异丁酰基。
因此，本发明还特别涉及式I的那些化合物，其中至少一个所述基团具有一种所述含意，尤其是特别指出的那些。
化合物的一些优选组可用下列对应于式I的亚式表示，其中没有更详细说明的基团和参数具有式I所示的含意，但在Ia中R1是对甲氧基苯基或苯基，和R2是对乙酰氨基苯基；在Ib中R1是对氟苯基和R2是对乙酰氨基苯基；在Ic中R1是对甲氧基苯基和R2是苯基、间甲氧基-、对甲氧基-、对羟基-、对氨基-、对氯-、对氟-、对苯基甲氧基-、3，4-亚甲基二氧基-、对甲基-或对叔丁基苯基；在Id中R1是对甲氧基苯基和R2是对甲基亚磺酰氨基苯基；在Ie中R1是苯基和R2是苯基、间甲氧基-、对甲氧基-、对羟基-对氨基-、对氯-、对氟-、对苯基甲氧基-、3，4-亚甲基二氧基-、对甲基-、对叔丁基-、或对甲基亚磺酰氨基苯基。
制备式I的化合物可按本身已知的方法，如描述于文献(例如描述于权威著作如Houben-Weyl，Methodcn der Organischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕，Gcorg-Thieme-Verlag；J.March，Advanced Organic Chemistry第三版(1984)或Organic Reactions，都由John Wiley&Sons，Inc.New York出版)中的方法，即在已知的并适合所述反应的反应条件下进行。对此可进行各种本身已知的变化，但这里不作更详细的描述。
若需要，用于所述方法的起始物质也可以就地形成，按此方式不将其从反应混合物中分离出来，而是立即进一步反应制备式I的化合物。在式II的化合物中，Z1优选为Cl、Br、I、OH、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或另外的反应性官能化改性的OH基团。因此，特别将式II的化合物与式III的胡椒碱衍生物反应以制备式I的化合物。特别地，当Z1是反应性官能化改性的OH基团时，其为具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基如甲烷磺酰氧基、或具有60以内个碳原子的芳基磺酰氧基如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、1-或2-萘磺酰氧基。
然而，式II的化合物中Z1也可以是NH2。由其制备本发明化合物可通过使其与式IIIa的化合物反应进行，其中Z2和Z3可以是相同或不同的，优选为Cl或Br，但也可以是I或OH或如上所述的反应性官能化改性的OH基团。式II、III和IIIa的化合物在文献中基本上是已知的。以前未知的这些结构式的化合物可按类似于相应已知化合物的简单方式制备。例如，式II的伯醇可通过例如相应的酸或其酯还原制得。用亚硫酰氯、溴化氢、三溴化磷或类似卤化物处理得到式II的相应卤化物。
式II的磺酰氧基化合物可由相应的醇与合适的磺酰氯反应制得。式II的碘化合物例如可通过碘化钾作用于相应对甲苯磺酸酯制得。式II的胺尤其可利用苯邻二甲酰亚胺钾由卤化物制备或由相应的腈还原制备。
式III的哌啶一般是已知的。若为了制备所需的式I的化合物需要相应的以前未知的哌啶，则这些化合物可类似于已知化合物而制备。例如，式IIIa的化合物可通过将相应的二酯还原为二醇，接着若合适的话与SOCl2或PBr3反应制备。
化合物II与III的反应根据文献中已知的用于胺烷基化的方法进行。例如，可根据起始物质的具体性质，若合适将其在密闭管或高压釜中直接相互熔融。然而，也可以在惰性溶剂存在下使化合物进行反应。例如，合适的溶剂是烃如苯、甲苯、二甲苯；酮如丙酮、丁酮；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；醚如四氢呋喃(THF)或二噁烷；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；腈如乙腈及若合适，这些溶剂与另一种溶剂的混合物或与水的混合物。加入酸结合剂，如加入碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或加入碱金属或碱土金属，优选钾、钠或钙的另一种弱酸盐，或加入有机碱如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉或加入过量的胺组分或式III或IIIa的化合物是有利的。反应温度根据所用的条件在约0至150℃，优选约20至130℃之间。
通过在至少一种惰性溶剂存在下优选在-80至250℃温度下用还原剂处理含一个或多个可还原基团和/或一个或多个额外的C-C和/或C-N键代替氢原子的前体也可得到式I的化合物。
可还原(可被氢原子取代)基团特别是羰基中的氧原子、羟基、芳基磺酰氧基(例如甲苯磺酰氧基)、N-苯磺酰基、N-苄基或O-苄基。
基本上可通过还原将仅含一个或同时含两个或多个这些基团或额外的键的化合物转化为式I的化合物。为此目的优选使用初生态氢或某些复合金属氢化物如NaBH4或LiAlH4的催化氢化。
适合催化氢化的催化剂是例如贵金属、镍和钴催化剂。贵金属催化剂可存在于载体上(例如碳上的铂或钯、碳酸钙或碳酸锶上的钯)或为氧化物催化剂(如氧化铂)或为细碎的金属催化剂。镍和钴催化剂可有利地以Raney金属、硅藻土或浮石载体上的镍使用。氢化可在室温和常压下或在高温和/或高压下进行。在压力1至100巴、温度-80至+150℃，主要在室温至100℃之间进行氢化是优选的。该反应可有利地在酸性、中性或碱性范围内并在溶剂存在下进行，可以使用的溶剂的例子是水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二噁烷、乙酸或THF和这些溶剂的混合物。
若将初生态氢用作还原剂，则例如可通过用弱酸或用碱处理金属生成。例如，可使用锌与碱金属氢氧化物溶液的混合物或铁与乙酸的混合物。使用在醇如乙醇、异丙醇、丁醇、正戊醇或异戊醇或苯酚中的钠或另一种碱金属也是合适的。还可以使用在碱性水溶液中的铝-镍合金，若合适可加入乙醇。在含水的醇溶液或水溶液中的钠或铝汞齐适合于产生初生态氢。该反应还可在非均相中进行，可有利地使用水相和苯相或甲苯相。
使用的还原剂还可以是复合金属氢化物，如NaBH4、氢化二异丁基铝或NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2以及乙硼烷，若需要可加入催化剂如BF3、AlCl3或LiBr。为此目的的合适溶剂特别为醚如二乙醚、二正丁醚、THF、二噁烷、二甘醇二甲醚或1，2-二甲氧基乙烷以及烃如苯。为用NaBH4还原，醇类如甲醇或乙醇以及水和含水醇主要适合作为溶剂。根据这些方法，还原优选在温度-80至+150℃、特别是在0至约100℃之间进行。
式I的化合物还可通过例如亲电取代将芳族基团R1和/或R2转化为另一基团R1和/或R2制得。
式I的化合物还可通过式IV的氨基醇与碳酸的反应性衍生物反应制备。所述合适衍生物优选为碳酸二烷基酯如碳酸二甲酯或二乙酯、氯甲酸酯如氯甲酸甲酯或乙酯、N，N’-羰基二咪唑或光气。反应可有利地在温度约20至200℃、优选100至150℃之间，在惰性溶剂，优选卤代烃如氯仿、烃如甲苯或酰胺如DMF存在下进行。使用过量的碳酸衍生物是有利的。
式I的化合物还可通过溶剂解，特别是通过水解或通过氢解使其从它们的官能衍生物中释放出来而制备。
用于溶剂解或氢解的优选起始物质是那些其它方面符合式I，但含有相应的被保护的氨基和/或羟基代替一个或多个游离氨基和/或羟基的化合物，优选是那些带有一个氨基保护基团代替与N原子键合的H原子的化合物，特别是那些带有一个R1-N基团(其中R1为氨基保护基团)代替HN基团的化合物和/或那些带有一个羟基保护基团代替羟基的氢原子的化合物。
在起始物质的分子中还可存在几个相同或不同的被保护的氨基和/或羟基。若存在的保护基团相互不同，则在大多数情况下可将它们选择性地除去。
术语氨基保护基团通常是已知的，而且是指适合保护氨基免于化学反应，但易于在分子中其它位置已发生所需的反应后除去的基团。这类典型的基团特别为未取代或取代的酰基、芳基(例如2，4-二硝基苯酚)。芳烷氧基甲基(例如苄氧基甲基)或芳烷基(例如苄基、4-硝基苯甲基、三苯基甲基)。因为在所需的反应或反应步骤后除去该氨基保护基团，所以它们的种类和大小并不重要；然而，那些具有1-20个碳原子，特别是1-8个碳原子的基团是优选的。术语“酰基”应理解为具有与本发明方法相联系的最宽的含意。它包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基，但特别是烷氧基羰基、芳氧基羰基和芳烷氧基羰基。这类酰基的例子是链烷酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基如苯乙酰基；芳酰基如苯甲酰基或甲苯甲酰基；芳氧基链烷酰基如苯氧基乙酰基；烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基。优选的氨基保护基团是叔丁氧基羰基、2，4-二硝基苯酚、苄氧基甲基、苄氧基羰基、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基团”通常也是已知的，并且是指适合保护羟基不发生化学反应， 但在分子中其它位置已发生所需化学反应后容易除去的基团。这类典型基团是上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基以及还有烷基。在此情况下，羟基保护基团的种类和大小同样并不重要，因为它们在所需的化学反应或反应步骤后同样被除去。然而，具有1-20个碳原子，特别是具有1-10个碳原子的保护基团是优选的。这类羟基保护基团的例子特别为叔丁基、苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基和乙酰基，苄基和乙酰基是特别优选的。
从其官能衍生物中释放出式I的化合物，根据所用的保护基团，例如用强酸如盐酸或硫酸、强羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸进行。若必要，此过程可在额外的溶剂存在下进行。
为此目的的合适惰性溶剂特别为有机溶剂即羧酸如乙酸、醚如四氢呋喃、酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、卤代烃如二氯甲烷以及醇如甲醇、乙醇或异丙醇和水。然而，也可以使用这些溶剂的混合物。为此优先选用生理上可接受的惰性溶剂或那些若最少残余物保留在制备的产品中，也不会危害健康的溶剂。
优选使用过量的三氟乙酸，而不加入另外的溶剂。另一方面，将高氯酸以比例为9∶1的乙酸与70％高氯酸的混合物使用。除去保护基团可有利地在温度约0至50℃，优选15-30℃或室温下进行。
叔丁氧基羰基优选用在二氯甲烷中的40％三氟乙酸，或者若它不能按另一种方式，则用在二噁烷中的约3-5N HCl在15-60℃下除去。9-芴基甲氧基羰基用在DMF中的二甲胺、二乙胺或吡啶的约5-20％溶液在15-50℃下除去。
2，4-二硝基苯基的除去用2-巯基乙醇在DMF/水中的约3-10％溶液在15-30℃下进行。
可氢解除去的保护基团如苄氧基甲基、苄氧基羰基或苄基可通过在催化剂(例如贵金属催化剂如有利地载于载体如碳上的钯)存在下用氢处理除去。为此目的的合适溶剂是在上面指出的那些溶剂，特别是醇如甲醇或乙醇或酰胺如DMF。氢解一般在温度0至100℃，压力1至200巴下进行，优选在20-30℃和1-10巴下进行。例如苄氧基羰基的氢解容易在20至30℃下在甲醇中的5-10％Pd-C上进行。
若合适，也可通过本身已知的方法将式I的化合物进一步转化为式I的另一化合物。
于是可将合适的醚裂解，形成相应的羟基衍生物。这类醚也可通过在溶剂如甲苯、1，2-二氯乙烷、THF或二甲亚砜中用二甲硫-三溴化硼配合物处理而裂解或通过与氢卤酸吡啶或苯胺一起熔化而裂解。此反应优选用盐酸吡啶在约150-250℃下进行、用HBr/乙酸或用在氯代烃如1，2-二氯乙烷中的三卤化铝进行。
式I的化合物可具有不对称中心。因此它们可以外消旋体制得，或者若用光学活性起始物质，则也可以光学活性形式得到。若需要，所得外消旋体也可通过本身已知的方法进行物理或化学拆分。非对映体优选通过与光学活性拆分试剂进行化学反应而由外消旋体形成。合适的拆分试剂是例如光学活性酸如D-和L-型酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、樟脑磺酸、扁桃酸、苹果酸或乳酸。各种形式的非对映体可按本身已知的方式，例如通过分级结晶分离，同时式I的光学活性化合物按本身已知方式从非对映体中分离出来。
所得式I的碱可用酸转化为相应的酸加成盐，用于此目的的合适酸特别为产生生理上可接受盐的酸。可用于此目的的无机酸是硫酸、氢卤酸如HCl、HBr、磷酸如正磷酸、硝酸、氨基磺酸，以及有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一或多元羧酸、磺酸或硫酸如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲烷或乙烷磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸、月桂基硫酸，生理上不可接受的酸加成盐可适用于分离和纯化式I的碱。
若需要，可通过用强碱如氢氧化钠或钾、或碳酸钾或钠处理使式I的游离碱从其盐中释放出来。
因此通式I的化合物和其生理上可接受的盐可通过将其与至少一种赋形剂或助剂和若需要与一种或多种另外的活性化合物一起制成合适剂形而用于生产药物制剂。
如此制得的制剂可用作人用药或兽药。
可能的赋形剂是适合肠内(例如经口或经直肠)或肠胃外给药或局部用药并且不与该新化合物反应的有机或无机物质如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、动物胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、纤维素、硬脂酸镁、滑石或凡士林、甘油三乙酸酯和其它脂肪酸甘油酯、大豆卵磷脂。
片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、汁剂或滴剂特别用于经口给药。具有肠衣或胶囊壳的包衣片剂和胶囊特别有意义。栓剂用于直肠给药，溶液，优选油溶液或水溶液以及悬浮液、乳液或植入片用于肠胃外给药，软膏、霜剂或粉剂用于局部给药。
本发明所述的活性化合物还可以被冻干，制得的冻干物可用于例如生产注射制剂。
所述制剂可被消毒和/或含有助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂和/或调味剂。若需要，它们还可含有一种或多种其他活性化合物，例如一种或多种维生素、利尿剂或抗炎药。
式I的化合物和其生理上可接受的盐可用于治疗人体或动物体，特别是用于控制疾病。它们对于治疗精神分裂症、精神病反应紊乱和精神变态、抑郁症、严重慢性痛及与高血压有关的疾病有效。该化合物也可用于治疗锥体束外病症。本发明的化合物作为非典型的安定剂也有效，且在这种情况下有利的是不出现任何明显的僵住症副反应。
本发明式I的化合物和其生理上可接受的盐通常按与所述其它已知市售制剂(硫利达嗪、氟哌啶醇)相似的方式给药，剂量优选为每剂量单位约0.1mg至500mg，特别优选为0.2至50mg。每天的剂量优选为约0.002至20mg/kg体重，特别优选为0.2至0.4mg/kg体重。
然而，每个患者的具体剂量取决于各种因素，例如所用具体化合物的效能、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间和途径、排泄速率、药物组合以及所治疗的特定病症的严重性。口服是优选的。下面给出用于说明本发明的实施例，但本发明并不局限于所给实施例。
下列实施例中，“惯用”处理是指若必要，加入水，将混合物用二氯甲烷萃取，分离出有机相，将其在硫酸钠上干燥、然后过滤并蒸发，将残余物在硅胶上用色谱法纯化和/或通过结晶纯化。所有温度都以℃表示，〔α〕D值在二甲亚砜中在20℃下测得。
实施例1将由4.92g(5R)-(-)-5-(甲烷磺酰氧基甲基)-3-对氯苯基噁唑烷-2-酮、65ml乙腈、4.70g 4-(4-氨基苄基)哌啶〔可由4-(4-硝基苄基)吡啶通过在钯催化剂存在下在冰醋酸中将硝基氢化为NH2、吡啶环氢化为哌啶环制得〕和4.43g碳酸氢钠组成的溶液在回流下搅拌26小时。然后将反应混合物用100ml二氯甲烷稀释、用少量水萃取几次并干燥之。干燥后，将溶剂蒸除，将所得产品在硅胶柱上用色谱法纯化。按此方式，得到结晶无色树脂形式的反应产物。产量3.18g(5S)-(-)-5-〔4-(4-氨基苄基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-氟苯基)噁唑烷-2-酮(理论的48.8％)，m.p.95-99℃〔α〕D20＝-24.5°(DMSO)下列产品可类似地由4-(4-乙酰氨基苄基)哌啶〔可由4-(4-硝基苄基)吡啶通过在镍催化剂(Raney镍)存在下将硝基氢化为NH2得到4-(4-氨基苄基)吡啶、用乙酸酐/三乙胺乙酰化得到4-(乙酰氨基苄基)吡啶，然后在钯催化剂存在下在冰醋酸中氢化吡啶环制备〕和(5R)-(-)-5-(甲烷磺酰氧基甲基)-3-(对氟苯基)噁唑烷-2-酮制备(5S)-(-)-〔4-(4-乙酰氨基苄基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-氟苯基)噁唑烷-2-酮
M.P.177-179℃；〔α〕D20＝-23.6°(DMSO)由4-(4-氟苄基)哌啶和(5R)-(-)-5-(甲烷磺酰氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮制备(5S)-(-)-5-〔4-(4-氟苄基)哌啶基甲基〕-3(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮M.P.203-205℃〔α〕D20＝-27.7°(DMSO)由4-(4-乙酰氨基苄基)哌啶和(5R)-(-)-5-(甲烷磺酰氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮制备(5S)-(-)-5-〔4-(4-乙酰氨基苄基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮M.P.204-206℃〔α〕D20＝-25.8°(DMSO)由4-(4-氨基苄基)哌啶和(5R)-(-)-5-(甲烷磺酰氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮制备(5S)-(-)-5-〔4-(4-氨基苄基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮M.P.126-128℃〔α〕D20＝-27.8°(DMSO)由4-(4-乙酰氨基苄基)哌啶和(5R)-(-)-5-(甲烷磺酰氧基甲基)-3-苯基噁唑烷-2-酮制备(5S)-(-)-5-〔4-(4-乙酰氨基苄基)-1-哌啶基甲基〕-3-苯基噁唑烷-2-酮M.P.199-201℃〔α〕D20＝-24.3°(DMSO)由4-(4-乙酰氨基苄基)哌啶和5R-(-)-5-(甲烷磺酰氧基甲基)-3-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮制备(5S)-(-)-5-〔4-(4-乙酰氨基苄基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮
M.P.221-223℃〔α〕D20＝-27.4°(DMSO)由4-(4-氨基苄基)哌啶和5R-(-)-5-(甲烷磺酰氧基甲基)-3-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮制备(5S)-(-)-5-〔4-(4-氨基苄基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮M.P.146-149℃〔α〕D20＝-29.8(DMSO)由4-(4-氨基苄基)哌啶和5R-(-)-5-(甲烷磺酰氧基甲基)-3-苯基噁唑烷-2-酮制备(5S)-(-)-5-〔4-(4-氨基苄基)-1-哌啶基甲基〕-3-苯基噁唑烷-2-酮M.P.148-150℃〔α〕D20＝-28.5°(DMSO)下列实施例涉及药物制剂。实施例A注射小瓶将100g式I的活性化合物和5g磷酸氢二钠的溶液在31二次蒸馏水中用2N盐酸调节至pH6.5、然后灭菌过滤、装入注射瓶中、在灭菌条件下冻干并进行无菌密封。每一个注射瓶含5mg活性化合物。实施例B栓剂将20g式I的活性化合物的混合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂熔化，然后倒入模具中并使其冷却。每个栓剂含20mg活性化合物。实施例C溶液在940ml二次蒸馏水中由1g式I的活性化合物、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯苄烷铵制备溶液。将此混合物调至pH6.8，补足至1升并用辐射消毒。实施例D软膏在无菌条件下将500mg式I的活性化合物与99.5g凡士林混合。实施例E片剂按惯用方法将1kg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.28kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物压成片剂，使每个药片含10mg活性化合物。实施例F包衣片剂与实施例E类似，先压制片剂，然后将其按惯用方式用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂包衣包覆。实施例G胶囊将2kg式I的活性化合物按惯用方式装入硬动物胶胶囊中，使每个胶囊含20mg活性化合物。实施例H安瓿剂将在60升二次蒸馏水中的1kg式I的活性化合物的溶液灭菌过滤后，装入安瓿中，在无菌条件下冻干并进行无菌密封。每一安瓿剂含10mg活性化合物。
权利要求
1.式I的哌啶基甲基噁唑烷-2-酮衍生物和其盐 式中R1和R2在每种情况下相互独立地为未取代或单取代至二取代的苯基，该苯基的取代基可以是A、OA、具有6-10个碳原子的芳氧基、具有7-11个碳原子的芳烷氧基、-O-(CH2)n-O-(直接键合在苯环上的相邻位、间位或对位)、-O-(CH2)n-OH、Hal、CF3、OH、NO2、NH2、NHA、NA2、NHR3、NAR3、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、SO2NHR3(排除R3＝SO2A)、SO2N(R3)2(排除R3＝SO2A)或R3；R3为COH，烷基中具有1至7个碳原子的CO-烷基、具有8-12个碳原子的CO-烷基-Ar、具有7-13个碳原子的CO-Ar、SO2A；A为具有1-6个碳原子的烷基；n为1或2；Hal为F、Cl、Br或I。
2.根据权利要求1的化合物a)(5S)-(-)-5-〔4-(4-氟苄基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮b)(5S)-(-)-5-〔4-(4-乙酰氨基苄基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮c)(5S)-(-)-5-〔4-(4-氨基苄基)-1-哌啶基甲基〕3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮d)(5S)-(-)-5-〔4-(4-乙酰氨基苄基)-1-哌啶基甲基〕-3-苯基噁唑烷-2-酮c)(5S)-(-)-5-〔4-(4-氨基苄基)哌啶基甲基〕-3(4-氟苯基〕噁唑烷-2-酮f)(5S)-(-)-5-〔4-(4-乙酰氨基苄基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-氟苯基)噁唑烷-2-酮g)(5S)-(-)-5-〔4-(4-乙酰氨基苄基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮h)(5S)-(-)-5-〔4-(4-氨基苄基)-1-哌啶基甲基〕3-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮i)(5S)-(-)-5-〔4-(4-氨基苄基)-1-哌啶基甲基〕-3-苯基噁唑烷-2-酮
3.根据权利要求1的式I的哌啶基甲基噁唑烷-2-酮衍生物和其盐的制备方法，其特征在于将式II的化合物与式III的化合物或当Z1为NH2时，与式IIIa的化合物反应，其中所述式II的化合物为 式中R1的含意在权利要求1中给出，和Z1为Cl、Br、I、OH、烷基中具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基，芳基中具有60以内个碳原子的芳基磺酰氧基或另一反应性官能化改性的OH基团，所述式III的化合物为 式中R2的含意在权利要求1中给出，所述式IIIa的化合物为 式中R2的含意在权利要求1中给出，Z2和Z3是相同或不同的，各自为Cl、Br、I、OH、SO3CH3或另一反应性官能化改性的OH基团，其中将其它方面符合式I，但含一个或多个可还原基团和/或一个或多个额外的SO2-和/或-SO-基团代替一个或多个氢原子的化合物用还原剂处理，或其中为制备根据权利要求1的式I的化合物，将基团R1和/或R2转化为另外的基团R1和/或R2，或其中将式IV的化合物 式中R1和R2具有权利要求1中给出的含意，与碳酸衍生物反应，和/或其中若合适的话，将式I的化合物用溶剂解试剂或氢解试剂处理使其从它的一种官能衍生物中释放出来，或将式I的化合物通过还原或氧化转化为式I的另一化合物，和/或其中将根据权利要求1的式I的碱用酸处理转化为它的一种盐。
4.生产药物制剂的方法，其特征在于将权利要求1的式I的化合物和/或一种其生理上可接受的盐与至少一种固体、液体或半液体赋形剂和/或助剂一起形成合适剂形。
5.药物制剂，其特征在于它含有至少一种权利要求1的通式I的化合物和/或一种其生理上可接受的盐。
6.根据权利要求1的式I的化合物或其生理上可接受的盐用于生产药物的用途。
7.根据权利要求1的式I的化合物或其生理上可接受的盐用于生产具有精神药理作用的药物的用途。
8.根据权利要求1的式I的化合物或其生理上可接受的盐用于生产具有非典型安定作用的药物的用途。
9.根据权利要求1的式I的化合物或其生理上可接受的盐在控制疾病上的用途。
全文摘要
本发明涉及式I的新哌啶基甲基噁唑烷-2-酮衍生物及其生理上可接受的盐式中，R
文档编号A61P25/20GK1148594SQ9611114
公开日1997年4月30日 申请日期1996年8月21日 优先权日1995年8月25日
发明者H·普鲁切尔, G·巴托斯基 申请人:默克专利股份有限公司