专利名称：肌醇硫酸酯铝及其制备方法和口服组合物、应用的制作方法
技术领域：
本发明肌醇硫酸酯铝及其制备方法和口服组合物、应用涉及一种以肌醇为基本母核合成的肌醇硫酸酯铝复合物(结构式I)及其制备方法和以肌醇硫酸酯铝为活性成份的口服组合物，在治疗消化道溃疡药物中的应用。
背景技术：
随着社会的进步，人们对生活质量和健康的要求越来越高，食品要求绿色，日用品要求环保，药品要求安全。
事实上，药物作为外源性物质，对人体也是有害物质，我国人民对药物有最确切的评价是药三分毒。使用药物的目的是为了恢复健康，但是，药物在治病的同时也可能产生新的疾病，即药源性疾病(Drug-induced diseases，DID)。我国1989年统计表明，药源性疾病发生率为10％-30％。药源性肝脏病发生率为10％左右，肝炎病人中20％是药物所致；消化道药源性疾病发生率高达20％-40％；急性肾功能衰竭病人约5％～20％是药物引起；药源性肺病约4.7％-7.3％。同时，据国家药品不良反应监测部门统计，我国每年因药物不良反应住院的病人达250万，在住院病人中，每年约有19.2万人死于药物不良反应，仅次于心脏病、癌症及外伤所致的死亡，占常见死亡原因的第四位，药源性疾病的死亡人数竟是主要传染病死亡人数的10倍，且有逐年增长的趋势。药源性疾病目前已经成为人们关心和研究的热点。
消化道溃疡(peptic ulcer，简称PU)是一种常见病和多发病，其发病率约占人口的10％左右。消化道疾病的治疗与其他系统如心血管系统、泌尿系统、神经系统疾病的治疗不同，这些系统疾病的治疗药物，无论是口服还是注射，都必须经过转运才能到达靶部位或受体，因此，产生药源性疾病的可能性较大；而消化道疾病的治疗则可以并且最好不经过循环系统的转运，直接作用于疾病靶部位，避免产生药源性疾病。抗消化道溃疡药物的种类虽然很多，总体可归纳为三大类抗酸药、细胞保护剂和抑制胃酸分泌药。抑制胃酸分泌药物，特别是70年代以后，随着H2-受体阻断药和质子泵抑制剂的相继发现，开创了消化道溃疡治疗的新时期，成为目前临床治疗消化道溃疡使用最多、疗效最显著的一类药物。这些药物由于见效快，愈合率高，在消化道溃疡的治疗中发挥了巨大作用。但是，抑制胃酸分泌药物的复发率较高(据报道一年复发率可高达80％)的问题仍未得到很好的解决。复发率高可以理解为H2-受体阻断药和质子泵抑制剂均是受体抑制剂，当胃酸分泌受到抑制时，促进了溃疡的愈合；抑制一旦停止(停止服药)，有可能出现胃酸分泌的反跳性增加，因此，新的溃疡即会在短期内形成，造成一年复发率高达80％。同时，这些药物通常需吸收转运后才能产生受体抑制，产生药源性疾病的可能性较大，如H2-受体阻断药西米替丁能够通过血脑屏障、雷尼替丁对肝功能的影响比西米替丁严重，虽然质子泵抑制剂的副作用发生率较低，但是，即使副作用发生率低于0.01％，对患者个体而言则是100％的伤害。
Faes公司研究开发并于2000年在西班牙上市的抗消化道溃疡药物多司马酯(dosmalfate)的动物药代动力学研究证明，口服实际不吸收，可完全随粪便排出，毒理学研究没有发现对其他器官的副作用。该药物的上市提示，对消化道溃疡，人们可以完全做到应用全新的治疗策略，即使用不吸收或很少吸收因此没有或很少副作用的药物——“绿色”药品或安全药品——治疗。
在胃酸分泌抑制剂之前，抗酸药物一直是治疗消化道溃疡的主要方法。抗酸药中大多数含铝、镁、铋成分。20多年前，有报道称老年痴呆症患者的大脑中铝的含量比较高，这使得人们几乎避开了一切含铝的东西。虽然目前没有充分证明铝一定是无害的，但是，铝在自然界是如此广泛地存在，我们的生活中无时无刻不在和铝接触，多数科学家不相信少量的铝会带来危险。2002年文献发表的对4615人进行数年追踪调查，发现使用止汗药和抗酸剂的人患老年痴呆症的几率没有增加。因此，科学家指出，老年痴呆症患者的大脑中的铝，也许是老年痴呆症的结果，而不是原因。垂死细胞往往会丧失清除毒素的能力，才使患者脑细胞中铝积累起来。健康个体具有良好的铝清除能力，在长期临床实践中，关于铝中毒的报道极为罕见，除了肾透析患者。硫糖铝是蔗糖硫酸酯的碱性铝复合盐，口服吸收5％左右；硫糖铝自60年代临床使用至今已经举行了6次专题国际会议，足以说明硫糖铝在抗溃疡病治疗中的重要地位。仅管许多国家的药典都收载有硫糖铝和多种含铝抗酸药物，但是，不吸收和很少吸收的含铝药物只有更多的好处。铝加镁和多司马酯椐报道是不吸收的。

发明内容
本发明针对上述存在的问题提供一种肌醇硫酸酯铝及其制备方法和口服组合物、应用。考虑到植酸钙(肌醇磷酸酯的钙盐)不能为人体所吸收，植酸是对人体有益的营养品。因此，本发明合成了肌醇硫酸酯铝，希望肌醇硫酸酯铝也如植酸钙一样不能为人体所吸收，因此，将对可能存在的铝吸受生产不必要的毒性的可能性减小到最低，但是，肌醇硫酸酯铝复合物在口服后可以在胃内形成一层保护膜，使胃黏膜免受攻击因子的侵害，达到预防和治疗消化道溃疡的目的。
本发明考虑到硫糖铝和多司马酯分别是蔗糖和地奥明的硫酸酯的碱性铝复合盐，这二个药物的糖基部分的热稳定性较差，同时，考虑到植酸钙(肌醇磷酸酯的钙盐)不能为人体所吸收，植酸和肌醇是对人体有益的营养品。因此，我们以肌醇为基本母核，合成了结构与硫糖铝和多司马酯类似的肌醇硫酸酯铝复合物(结构式I)，希望肌醇硫酸酯铝也如植酸钙一样不能为人体所吸收，因此，将对可能存在的铝吸受生产不必要的毒性的可能性减小到最低，但是，肌醇硫酸酯铝复合物在口服后可以在胃内形成一层保护膜，使胃黏膜免受攻击因子的侵害，达到预防和治疗消化道溃疡的目的。
本发明是采取以下方案实现一种结构式I所示的化合物肌醇硫酸酯铝 肌醇硫酸酯铝(结构式I)是通过肌醇(结构式II)与磺化剂酯化，得到肌醇六硫酸酯的钠盐或钾盐(结构式III)，然后与碱式氯化铝形成肌醇六硫酸酯十二铝盐的碱式复合物(结构式I)。反应式如下
结构式III中的M为Na或K。
肌醇酯化使用的磺化剂为氯磺酸、浓硫酸和发烟硫酸；磺化剂的用量与肌醇的克分子比必须大于6∶1，酯化反应温度为0～100℃；得到的肌醇六硫酸酯的钠盐或钾盐与碱式氯化铝成盐，肌醇六硫酸酯的钠盐或钾盐与碱式氯化铝的克分子比为1∶12～14，反应温度10～50℃。
本发明合成的肌醇硫酸酯铝可以作为潜在的口服抗消化道溃疡药物。以肌醇硫酸酯铝为活性成份的口服组合物，是指临床患者可以通过口服的固体制剂或液体制剂，这些口服的固体制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂；口服的液体制剂为混悬剂及糖浆。以肌醇硫酸酯铝为活性成份的口服组合物，活性成份肌醇硫酸酯铝与敷料的重量配比为1∶0～0.4。敷料可选用玉米淀粉、甲基纤维素、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、乳糖、滑石粉、结晶淀粉、结晶淀粉、基质水或糖浆。
肌醇硫酸酯铝和肌醇硫酸酯铝的口服组合物在治疗胃或十二指肠溃疡药物中的应用。
本发明合成的肌醇硫酸酯铝可以作为潜在的口服抗消化道溃疡药物是用于治疗胃或十二指肠溃疡。
该化合物通过多种大鼠药效学筛选模型测定，肌醇硫酸酯铝复合物(肌醇硫酸酯铝口服组合物)对幽门结扎所致的大鼠胃黏膜损伤具有明显的治疗作用。肌醇硫酸酯铝复合物具有升高pH值，降低胃蛋白酶活性，减少胃分泌作用。
根据初步药效学试验结果，肌醇硫酸酯铝复合物对胃黏膜的保护作用确切，抗溃疡作用与多司马酯阳性对照比较，具有更好的预防酒精引起的溃疡的倾向，特别是在低剂量时。
肌醇硫酸酯铝复合物的小鼠口服急性毒性大于5000mg/kg。
药效筛选结果分别见表1～7。
表1，对大鼠水应激引起的胃损伤的作用

$p＜0.05；#p＜0.01；※p＜0.001
表2，对大鼠乙醇引起的胃黏膜损伤的作用

$p＜0.05；#p＜0.01；※p＜0.001表3，治疗大鼠乙酸溃疡模型的作用

$p＜0.05；#p＜0.01；※p＜0.001表4，对幽门结扎大鼠胃分泌的作用(幽门结扎前1小时给药对溃疡的治疗作用)

表5，对幽门结扎大鼠胃分泌的作用(幽门结扎前2小时给药对溃疡的治疗作用)


表6，幽门结扎前1小时给药对胃分泌参数的作用

基质(甲基纤维素)表7，幽门结扎前2小时给药对胃分泌参数的作用

基质(甲基纤维素)具体实施方式
六硫酸肌醇酯钠的制备(结构式III，M＝Na)实施例1于83mL浓硫酸和125mL发烟硫酸的混合溶液中，控制温度在70℃以下，分次加入40g肌醇，加毕，保温反应3小时，倒入搅拌的1200mL冰水中，加入120g氯化钠，搅拌至有固体析出，冷冻过夜，过滤，固体加240mL蒸馏水，加热溶解，活性炭脱色，过滤，滤液搅拌下加入400mL甲醇，冷冻，过滤，甲醇洗涤，50℃真空干燥，得171.5g，收率85.8％。
实施例230g肌醇加到500mL的吡啶500mL氯仿的混合物中，在冰水冷却下，滴加150mL的氯磺酸，搅拌反应3小时，后处理同上，得六硫酸肌醇酯钠或钾，收率90％。
实施例320g肌醇和300mL浓硫酸的混合物，室温搅拌2小时，然后加热到80℃，搅拌反应8小时，后处理同上，得六硫酸肌醇酯钠或钾，收率80％。
实施例4，肌醇硫酸酯铝(结构式I)的制备171.5g六硫酸肌醇酯钠，溶解于8000mL水，滴加1810g 15％的碱式氯化铝，加毕，搅拌2小时，过滤，先后用2500mL自来水，2000mL蒸馏水充分洗涤，500mL乙醇洗涤一次，80℃真空干燥，得肌醇硫酸酯铝288g，收率94.8％。
实施例5，肌醇硫酸酯铝(结构式I)的制备171.5g六硫酸肌醇酯钠，溶解于8000mL水，滴加1945g 15％的碱式氯化铝，加毕，搅拌2小时，过滤，先后用2500mL自来水，2000mL蒸馏水充分洗涤，500mL乙醇洗涤一次，80℃真空干燥，得肌醇硫酸酯铝291g，收率95.5％。
实施例6，肌醇硫酸酯铝(结构式I)的制备171.5g六硫酸肌醇酯钠，溶解于8000mL水，滴加1670g 15％的碱式氯化铝，加毕，搅拌2小时，过滤，先后用2500mL自来水，2000mL蒸馏水充分洗涤，500mL乙醇洗涤一次，80℃真空干燥，得肌醇硫酸酯铝276g，收率90.5％。
口服片剂的组成肌醇硫酸酯铝活性成分500mg玉米淀粉50mg羟丙基纤维素4mg硬脂酸镁6mg口服胶囊剂的组成肌醇硫酸酯铝活性成分500mg玉米淀粉100mg乳糖50mg滑石粉 5mg硬脂酸镁3mg口服颗粒剂的组成
肌醇硫酸酯铝活性成分 1000mg玉米淀粉 150mg结晶淀粉 40mg羟丙基纤维素 10mg口服液体制剂的组成肌醇硫酸酯铝活性成分 1000mg乳糖 350mg羟丙基纤维素 29.8mg调味剂香精 0.2mL基质水或糖浆 加至20mL
权利要求
1，一种结构式I所示的化合物肌醇硫酸酯铝
2，权利要求1所述的肌醇硫酸酯铝(结构式I)的制备方法，其特征是通过肌醇(结构式II)与磺化剂酯化，得到肌醇六硫酸酯的钠盐或钾盐(结构式III)，然后与碱式氯化铝形成肌醇六硫酸酯十二铝盐的碱式复合物(结构式I)。反应式如下 结构式III中的M为Na或K。
3，根据权利要求1所述的肌醇硫酸酯铝的制备方法，其特征是使用的磺化剂为氯磺酸、浓硫酸和发烟硫酸；磺化剂的用量与肌醇的克分子比必须大于6∶1，酯化反应温度为0～100℃；得到的肌醇六硫酸酯的钠盐或钾盐与碱式氯化铝成盐，肌醇六硫酸酯的钠盐或钾盐与碱式氯化铝的克分子比为1∶12～14，反应温度10～50℃。
4，权利要求1所述的肌醇硫酸酯铝的口服组合物，其特征是以肌醇硫酸酯铝为活性成份的口服组合物，活性成份肌醇硫酸酯铝与敷料的重量配比为1∶0～0.4。
5，根据权利要求3所述的肌醇硫酸酯铝的口服组合物，其特征是指临床患者可以通过口服的固体制剂或液体制剂。
6，根据权利要求4或5所述肌醇硫酸酯铝的口服组合物，其特征是以肌醇硫酸酯铝为活性成份的口服组合物的固体制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂；液体制剂为混悬剂或糖浆。
7，根据权利要求1或4所述的肌醇硫酸酯铝和肌醇硫酸酯铝的口服组合物在治疗胃或十二指肠溃疡药物中的应用。
全文摘要
本发明肌醇硫酸酯铝及其制备方法和口服组合物、应用涉及一种以肌醇为基本母核合成的肌醇硫酸酯铝复合物(结构式I)及其制备方法和以肌醇硫酸酯铝为活性成分的口服组合物，在治疗消化道溃疡药物中的应用。一种结构式I所示的化合物肌醇硫酸酯铝,肌醇硫酸酯铝(结构式I)的制备方法，其特征是通过肌醇(结构式II)与磺化剂酯化，得到肌醇六硫酸酯的钠盐或钾盐(结构式III)，然后与碱式氯化铝形成肌醇六硫酸酯十二铝盐的碱式复合物(结构式I)。
文档编号A61P1/00GK1733712SQ20051009400
公开日2006年2月15日 申请日期2005年8月25日 优先权日2005年8月25日
发明者朱崇泉, 李锦玉, 沈成荣, 曹庆先 申请人:江苏吴中苏药医药开发有限责任公司