专利名称：一种多响应超分子水凝胶因子、水凝胶及制备方法
技术领域：
本发明涉及ー种多响应超分子水凝胶因子、水凝胶及其制备方法。特别地，涉及ー种利用ニ茂铁通过化学修饰连接具有芳香性的苯丙氨酸，通过芳香堆积和氢键自组装制备多响应、多功能超分子水凝胶的方法。
背景技术：
水凝胶(Hydrogel)是以水为分散介质的凝胶。传统的水凝胶是由交联的高分子网状结构束缚水分子制备而成。最近十几年，随着小分子有机凝胶的兴起(Chem.Rev.1997，97，3133)，小分子水凝胶(Chem.Rev.2004，104，1201)逐渐进入人们的视野。小分子水凝胶即超分子水凝胶(Supramolecular hydrogeI),它是由小分子在水中利用非共价键作用通过自组装形成具有网状的超分子结构，以此束缚水分子形成半固体状的水凝胶。非共价键作用也称弱化学键作用，它们是分子组装的驱动力，包括氢键、离子键、J1-Ji键、范德华力、疏水作用等作用力。在超分子水凝胶中，组装的小分子称为凝胶因子(Hydrogelatorノ。水凝胶因子相比传 统的高分子凝胶剂而言具有很多固有的优点。第一，水凝胶因子为研究分子在水溶液中的组装提供十分方便的体系；第二，不同于高分子凝胶剂的是，水凝胶因子一般都具有准确的构型和构象，这样为构建功能可预测的复杂水凝胶体系和得到满意的具有生物功能的规整纳米结构提供优良的平台；第三，由于超分子水凝胶是由水凝胶因子通过弱化学键作用锁合在一起，因此，由水凝胶因子组装而成的网状纳米结构比高分子凝胶剂具有更好的生物相容性和生物可降解性；第四，由于大多临床使用的药物都是小分子，所以，研究者完全有可能通过将药物小分子设计成凝胶因子(J.Am.Chem.Soc.2009, 131，13576-13577)，以此形成水凝胶达到“药物自缓释”的功效。这样就可以避免药物的包覆过程，具有疗效的药物，即凝胶因子，直接从水凝胶中缓慢释放出来，从而为药物缓释提供一个自缓释的平台。鉴于水凝胶因子这些优良的性质，我们决定设计ー些具有多种刺激响应性质的超分子水凝胶。刺激响应超分子凝胶作为新的功能材料近年来在诸多领域拥有广泛的应用前景。这些领域包括传感器、促动器、形状记忆、药物传递、显示器等等。基于9-芴甲氧羰基(Fmoc)的氨基酸或短肽水凝胶具备生物相容好、生物易降解、化学可修饰及廉价易制备等诸多优良性质，现已被广泛用于细胞培养、组织工程、药物缓释、生物医药等领域。以Fmoc短肽为凝胶因子的超分子水凝胶形成原理是，Fmoc提供J1-Ji键，短肽提供氢键或部分键，在水溶液中组装成网状纤维束缚水分子形成凝胶状物质。Fmoc-短肽水凝胶一般具有热响应和pH响应双重响应，但是，它们很难具有其它方面的刺激响应，如电化学响应，氧化还原响应，光响应等等。基于ニ茂铁(Fe)的有机凝胶因子(Adv.Mater.2008, 20, 2508 - 2511)已多次被用来设计具有电化学及氧化还原响应的超分子有机凝胶。但是，由于有机凝胶分散介质是有机溶剂，所以大大限制了其应用。换言之，如果把基于二茂铁的凝胶因子设计成水凝胶，则其由于同时具备超分子水凝胶的特性，又具备多种刺激响应性质，将很大程度改善其在生物医药、药物缓释、细胞培养，生物传感等方面的应用。由于Fmoc-短肽和二茂铁衍生物凝胶因子都具有自身的缺陷，结合Fmoc-短肽组装成超分子的原理，我们考虑将二茂铁-短肽(氨基酸)设计成水凝胶因子。其设计原理是，二茂铁具有芳香性，在组装过程中可以提供堆积；短肽具有酰胺键(部分氨基酸具有J1-Ji键)，在组装过程中提供氢键或部分堆积。协调二茂铁-短肽分子之间的非共价键，则其可以在水中组装成超分子水凝胶。利用上述原理，我们成功设计出二茂铁-苯丙氨酸水凝胶因子。以此形成的水凝胶同时保存二茂铁的氧化还原活性，也具备氨基酸或短肽的生物活性。实验结果表明，该水凝胶有望在药物缓释、生物传感、响应材料等领域有很好的应用。

发明内容
本发明的目的是提供一种多响应超分子水凝胶因子、水凝胶及制备方法，该超分子水凝胶具有多重响应性质(温度可逆、PH可逆和氧化还原可逆)，符合智能和功能性纳米材料的要求。一种多响应超分子水凝胶因子，结构式为:
权利要求
1.一种多响应超分子水凝胶因子，其特征在于，结构式为:
2.一种多响应超分子水凝胶，其特征在于，该水凝胶由权利要求1所述的水凝胶因子在PH为7.4的PBS缓冲溶液中组装而成。
3.权利要求2所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: ①将摩尔比为1:1.2:1.2的二茂铁单甲酸、1-羟基苯并三唑和苯并三氮唑-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸盐溶于无水二氯甲烷，冰浴下缓慢滴加三乙胺至反应物pH为8.0到9.0之间；搅拌反应40分钟到I小时；薄层层析点板跟踪反应 ，待反应完毕，依次用饱和NaC03、5%HCl和蒸馏水各萃取一次；萃取液浓缩，柱层析纯化，真空干燥；得暗红色化合物(I)； ②将摩尔比为1:1.2的化合物(I)和L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶于无水二氯甲烷，然后逐滴加入三乙胺至反应物pH为8.0到9.0之间，常温下搅拌反应10小时；薄层层析点板跟踪反应；待反应完毕，依次用饱和NaC03、5%HCl和蒸馏水各萃取一次；萃取液浓缩，柱层析纯化，真空干燥；得黄色化合物(2)； ③将化合物(2)溶于40mL甲醇，逐滴加入IMNa0H20mL, VMeQH:VNaQH=2:1，常温下搅拌反应2小时；薄层层析点板跟踪反应；待反应完毕，用盐酸中和成中性，旋转蒸发除去甲醇；随后加入二氯甲烷IOOmL,依次用5%HC1和蒸馏水各萃取一次，萃取液浓缩，柱层析纯化，真空干燥；得黄色化合物(3)，即二茂铁苯丙氨酸； ④取950微升PBS加入到洗净吹干的螺口瓶内，水浴加热到70°C，向PBS溶液逐滴加入50微升质量比为0.5%的黄色化合物(3)的二甲基亚砜溶液；边加变摇动，直到形成澄清的溶液；放置于室温下自然冷却，10分钟后，即形成澄清水凝胶。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于， 将步骤③得到的二茂铁苯丙氨酸用二甲基亚砜配制成lOOmg/mL的储备溶液；取50微升储备溶液于干净的螺口瓶，快速加入950微升PBS，超声3秒，水凝胶即可形成。
全文摘要
本发明公开了一种多响应超分子水凝胶因子、水凝胶及其制备方法。该方法包括以下操作步骤利用活化的二茂铁化学修饰苯丙氨酸，得到二茂铁-苯丙氨酸水凝胶因子；将凝胶因子的二甲基亚砜溶液用pH为7.4的PBS稀释到0.5%(w/v)，即可形成水凝胶。本发明制备的水凝胶简单廉价，具有多重响应性质，且同时保存二茂铁的氧化还原活性和氨基酸或短肽的生物活性，有望在药物缓释、生物传感、响应材料等领域得到广泛应用。
文档编号A61K47/24GK103113419SQ20131003833
公开日2013年5月22日 申请日期2013年1月31日 优先权日2013年1月31日
发明者张翼, 孙志方, 李正元, 戴璇, 何庭 申请人:中南大学