专利名称：治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明是一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和应用，属于药品的技术领域。
背景技术：
心脑血管疾病如冠心病心绞痛是中老年人的常见病、多发病。系指冠状动脉粥样硬化导致冠状动脉供血不足，心肌急剧的暂时的缺血缺氧引起的胸骨后疼痛。属于中医的“胸痹”、“心悸”、“真心痛”等范畴。本病常反复发作，缠绵难愈，严重危害着人们的身体健康。为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如本申请人申请的专利申请号为200410022510.5、名称为“一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法”的专利申请，它用于治疗心脑血管方面的疾病有确切的疗效；但是在深入研究中发现，采用有效部位配伍能极大的提高疗效，易于制剂成型，提高了制剂的安全性和质量的可控性。

发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和应用；本发明针对现有技术，根据心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、老年性痴呆等均因血管窄缩、血流量减少等原因致使供血不足引发疾病的原理，在实验筛选的基础上，采用灯盏花素、银杏叶总黄酮配伍做成制剂，优选出最佳的组方及工艺；得到的产品，特别是注射制剂产品能起到活血化瘀、通脉舒络、改善血循环和代谢作用。例如冠心病是冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血，缺氧而引起心脏病，两药合用，可起到改善心肌代谢作用、增加冠状动脉血流，改善心肌的血供以缓解心绞痛的作用。本发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、老年性痴呆等有较好的疗效。而且本发明为纯中药制剂，其不良反应小、可供病人长期使用。
本发明是这样构成的按照重量百分比计算，它是由灯盏花素1～99％和银杏叶总黄酮99～1％和适当的辅料制作而成。优选为按照重量百分比计算，它是由灯盏花素10～70％和银杏叶总黄酮90～30％和适当的辅料制作而成。准确的说按照重量百分比计算，它是由灯盏花素10～40％与银杏叶总黄酮90～60％和适当的辅料制作而成。
所述组方中的灯盏花素可以是灯盏细辛醇提取物、灯盏细辛水提取物、灯盏细辛水提醇沉提取物、灯盏细辛半仿生提取物、灯盏细辛超临界萃取物或者以上各提取物的精制品；银杏叶总黄酮可以是银杏叶醇提取物、银杏叶水提取物、银杏叶水提醇沉提取物、银杏叶半仿生提取物、银杏叶超临界萃取物或者以上各提取物的精制品。所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片或分散片剂。制剂中含有黄酮类成分，以重量百分比计算，制剂中灯盏花素和来源于银杏叶的黄酮类成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量和水分量的总固体量的50％。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法A、银杏叶总黄酮有效部位是这样制备的取银杏叶药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得银杏叶粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得银杏叶总黄酮有效部位；B、灯盏花素是这样制备的取灯盏细辛药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得灯盏细辛粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得灯盏花素；C、将灯盏花素和银杏叶总黄酮混合均匀，加辅料制成不同的制剂。
所述组合物的注射用无菌块状物这样制备取灯盏花素、银杏叶总黄酮、100g甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为1小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为1.5小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需3小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下-抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为12～15小时，保持35℃以上干燥2小时，压盖，即得。
所述组合物的注射液和注射用浓溶液这样制备取灯盏花素、银杏叶总黄酮，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶，封口灭菌，即得。
所述的组合物主用用于治疗缺血性脑中风、冠心病心绞痛、心功能不全、中风后遗症、肝肾综合症、心肺病、糖尿病及其并发症等疾病。
与现有技术相比，本申请人进行过大量实验研究，筛选出治疗冠心病心绞痛等疾病的处方为灯盏花素、银杏叶总黄酮，最佳配伍比例为银杏叶总黄酮40～60％与灯盏花素60～40％。采用本发明的工艺制备产品外观良好、质量稳定。
为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验。
实验例1对不同配比药效学比较研究对银杏叶总黄酮∶灯盏花素按1∶99、20∶80、40∶60、60∶40、80∶20、99∶1六个组合处方进行了系统的药效试验筛选药物组合配伍的处方筛选试验研究结论处方组成及比例 筛选评价指标配方银杏叶总黄酮∶血小板聚培养心肌细胞损伤试验编号灯盏花素 集率(％)LDH降低％CK降低％1 1∶99 55.3％ 45.24％ 33.44％2 10∶7060.2％ 47.13％ 37.50％3 80∶2068.6％ 49.98％ 45.37％4 70∶1053.3％ 48.02％ 41.37％5 99∶1 47.1％ 40.32％ 38.21％由实验结果可知，灯盏花素、银杏叶总黄酮在配伍比例为银杏叶总黄酮80％与灯盏花素20％时药理作用较强且用量较低，也就是说两者配伍能达到增效减毒的效果。
实验例2注射剂成型工艺研究2.1pH值对注射液的影响本申请人在研制中发现，适宜的酸碱度是药品稳定的重要因素，为了提高该注射剂的质量，本申请人对6种不同pH值的注射液40℃放置3个月，分别考察其稳定性。结果表明，7.0～7.5的pH值范围最合理。
0月 3月pH值澄明度总黄酮(mg/ml)澄明度总黄酮(mg/ml)5.0 差1.38 差1.205.5 澄明 1.33 差1.296.0 澄明 1.30 差1.246.5 澄明 1.35 差1.227.0 澄明 1.35 澄明 1.317.5 澄明 1.36 澄明 1.328.0 差1.31 差1.232.2pH值对冻干粉针的影响编号1 2 3 4 5 6 7 8 9冻干前溶液pH5.05.56.06.57.07.58.08.59.0成型性 差 差 差 差 好 好 差 差 差色泽淡黄 淡黄 淡黄 淡黄 淡黄 淡黄 黄棕 黄棕 深黄棕冻干后溶液pH4.75.15.66.06.57.37.38.18.8结果表明，本发明合理的pH值范围为7.0～7.5，产品质量良好。
实验例3制剂药效学实验大鼠冠状动脉结扎引起心肌梗死的影响取雄性Wistar大鼠40只，随机分为4组，即假手术对照组、模型对照组、本发明粉针组、本发明注射液组，每组10只，各组分别给药，每日1次连续3天。末次给药后1h，以戊巴比妥麻醉，气管插管，人工呼吸。于第3～4肋间开胸，距冠状动脉出口5mm处结扎冠状动脉左前降支，造成闭塞性冠脉区心肌梗死。于4h后用电磁流量计测定冠状动脉血流量，并测定梗死区面积百分比。结果见下表，用药组的冠脉流量显著增加，并且梗死区面积明显减小。
对大鼠冠状动脉结扎后冠状动脉血流量以及梗死面积的影响冠脉流量 脑梗死区面积组别(ml/min.100g)百分比(％)假手术组 57.34±1.28 -模型组 41.38±2.36 7.23±1.07本发明注射液组0.3g/kg50.21±1.89 3.01±0.28本发明粉针剂组0.3g/kg48.74±2.12 3.98±0.33由实验结果可知，本发明药物制剂对冠状动脉闭塞引起心肌缺血情况可以显著增加冠脉流量，并明显减小心肌梗死区面积。
具体的实施方式本发明的实施例1灯盏花素40g 银杏叶总黄酮60g取灯盏花素、银杏叶总黄酮和100g甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为1小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为1.5小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需3小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下-抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为12～15小时，保持35℃以上干燥2小时，压盖，即得注射用无菌块状物，一次2支，一日1次，用250ml 0.9％生理盐水溶解后使用，以重量百分比计算，注射剂中黄酮类成分含量为制剂中扣除辅料量和水分量的总固体量的83％。
本发明的实施例2灯盏花素30g 银杏叶总黄酮70g取灯盏花素、银杏叶总黄酮，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶，封口灭菌，即得注射液和注射用浓溶液。
本发明的实施例3灯盏花素40g 银杏叶总黄酮60g取灯盏花素、银杏叶总黄酮，加入适量注射用水溶解，加入规定量的葡萄糖或氯化钠，混合溶解后按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，再用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，灭菌即得葡萄糖或氯化钠静脉输液。
本发明的实施例4灯盏花素90g 银杏叶总黄酮10g取灯盏花素、银杏叶总黄酮，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，分装到搪瓷盘中，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为1小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为1.5小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需3小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下-抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为12～15小时，保持35℃以上干燥2小时，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得注射用无菌粉末。
本发明的实施例5灯盏花素10g 银杏叶总黄酮90g取灯盏花素、银杏叶总黄酮，混匀，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，在进风温度为150℃，出风温度为65℃，气流速度为25m·s-1的条件下喷雾干燥得粉末，分装，即得注射用无菌粉末。
本发明的实施例6灯盏花素20g 银杏叶总黄酮80g将灯盏花素与银杏叶总黄酮混合均匀，加入6％的交联聚维酮和2％甘露醇，压制成片，即得口崩片。
本发明的实施例7灯盏花素80g 银杏叶总黄酮20g将灯盏花素与银杏叶总黄酮混合均匀，将与主药比例是1∶1的聚乙二醇6000置不锈钢容器内，加入提取物，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，70-80℃保温，机械高速搅拌15min至均匀，转移至贮液瓶中，70～80℃保温，调节滴液阀门，滴入30～40℃的二甲基硅油中，滴距7～8cm，滴速45～50滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲基硅油，包装，即得滴丸剂。
本发明的实施例8灯盏花素99g 银杏叶总黄酮1g将灯盏花素与银杏叶总黄酮混合均匀，按主药∶辅料＝1∶2的比例加入硫酸钙，按主药∶辅料＝1∶1.5的比例加入微晶纤维素，以及按主药∶辅料＝3∶1的交聚维酮，混和均匀，用60％乙醇适量制软材，过20目筛制颗粒，60℃干燥，取出，整粒，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得分散片。
本发明的实施例9灯盏花素1g 银杏叶总黄酮99g将灯盏花素与银杏叶总黄酮混合均匀，加入2倍量淀粉，0.7％的甜蜜素，2％的微晶纤维素，用适量乙醇溶液制软材，制粒，70℃鼓风干燥，制粒，整粒，即得颗粒剂。
本发明的实施例10灯盏花素60g 银杏叶总黄酮40g将灯盏花素与银杏叶总黄酮混合均匀，加入等量的淀粉，混合均匀，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。
以上实施例中的灯盏花素、银杏叶总黄酮可以用市售的或按本发明方法制得的灯盏花素、银杏叶总黄酮，无论是醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物还是超临界萃取物等等，但是其中灯盏花素中灯盏乙素含量大于50％，银杏叶总黄酮中总黄酮含量大于50％。这样才能够保证产品的治疗效果。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量百分比计算，它是由灯盏花素1～99％和银杏叶总黄酮99～1％和适当的辅料制作而成。
2.按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量百分比计算，它是由灯盏花素10～70％和银杏叶总黄酮90～30％和适当的辅料制作而成。
3.按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量百分比计算，它是由灯盏花素10～40％与银杏叶总黄酮90～60％和适当的辅料制作而成。
4.按照权利要求1～3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于所述组方中的灯盏花素可以是灯盏细辛醇提取物、灯盏细辛水提取物、灯盏细辛水提醇沉提取物、灯盏细辛半仿生提取物、灯盏细辛超临界萃取物或者以上各提取物的精制品；银杏叶总黄酮可以是银杏叶醇提取物、银杏叶水提取物、银杏叶水提醇沉提取物、银杏叶半仿生提取物、银杏叶超临界萃取物或者以上各提取物的精制品。
5.按照权利要求1～4任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片或分散片剂。
6.按照权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于制剂中含有黄酮类成分，以重量百分比计算，制剂中灯盏花素和来源于银杏叶的黄酮类成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量和水分量的总固体量的50％。
7.按照权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于A、银杏叶总黄酮有效部位是这样制备的取银杏叶药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得银杏叶粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得银杏叶总黄酮有效部位；B、灯盏花素是这样制备的取灯盏细辛药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得灯盏细辛粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得灯盏花素；C、将灯盏花素和银杏叶总黄酮混合均匀，加辅料制成不同的制剂。
8.按照权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于所述组合物的注射用无菌块状物这样制备取灯盏花素、银杏叶总黄酮、100g甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为1小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为1.5小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需3小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下-抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为12～15小时，保持35℃以上干燥2小时，压盖，即得。
9.按照权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于所述组合物的注射液和注射用浓溶液这样制备取灯盏花素、银杏叶总黄酮，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安瓿瓶，封口灭菌，即得。
10.如权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的应用，其特征在于所述的组合物用于制备在治疗缺血性脑中风、冠心病心绞痛、心功能不全、中风后遗症、肝肾综合症、心肺病、糖尿病及其并发症等疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和应用，属于药品的技术领域。它由灯盏花素和银杏叶总黄酮有效部位组方，分别制成各种注射制剂及口服制剂等药剂学上允许的剂型；本发明组合物制剂主用用于治疗缺血性脑中风、冠心病心绞痛、心功能不全、中风后遗症、肝肾综合症、心肺病、糖尿病及其并发症等疾病，同时本发明制剂稳定性好，外观美洁，质量可控，疗效肯定。
文档编号A61K9/20GK1954819SQ20051011473
公开日2007年5月2日 申请日期2005年10月26日 优先权日2005年10月26日
发明者于文风 申请人:北京奇源益德药物研究所