专利名称：短效的二氢吡啶类化合物的制作方法
技术领域：
本发明范围本发明涉及新的、有效的、很短时起作用的、具有高度血管选择性的二氢吡啶类型的钙拮抗剂。本发明化合物在降低血压方面是很有效的，并且由于它们具有很短的持续作用的时间，因此在静脉给予本发明化合物之后，可以很有效地使血压得到调整。本发明还涉及制备所述化合物的方法以及服用的合适药用组合物。此外，本发明也涉及应用本发明化合物于医疗。
本发明背景在许多紧急临床情况下(例如在经历了心脏外科、脑外科、矫形外科或显微外科的大多数患者中)，控制血压是十分重要的。迅速和安全地降低血压到预定的水平并保持预先确定的时间，然后迅速地再使血压正常，在上述情况下通常是重要的。
虽然为达到上述目的目前有一些药物可用于临床，但是它们之中没有一个真正能适合有效地控制血压。用于所述适应症的最普通的药物是硝普钠、硝酸甘油和尼卡地平。硝普钠是一个老的、有效的和很短效的化合物，在大多数国家它是具有适当作用的(即主要引起动脉扩张)唯一可买得到的药物。但是几个严重的副作用限制了它的应用。主要的缺点是具有氰化物中毒的危险。第二个缺点是它对患有冠状动脉疾病患者局部心肌血流的影响。硝酸甘油也是十分短效的；但是它的作用太低，以至于除非在很高剂量下否则它不能真正的有效，而很高剂量还会引起不希望的心脏输出的减弱。尼卡地平是二氢吡啶类型的钙拮抗剂，它具有高的血管选择性和高效，但是它的作用持续时间太长，该类型化合物通常是这种情况。
因此，目前医学明显地需要经静脉给药的短效的、能控制的抗高血压药物。为此，本发明化合物是有用的。先有技术现在已有预防和治疗各种心血管疾病的二氢吡啶类型降压的钙拮抗剂(Opic LH.Clinical use of Calcium channel antagonistDruge.Kluwer Academic Publ.1990.ISBN 0-7923-0872-7)。该类研究中主要的推动力是发现安全高效的并具有长的作用持续时间的药物。但是，在研制短效的二氢吡啶类化合物方面没有成就。
本发明的一些相同类型的化合物早先已有叙述(EP 0 474 129 A2；Tetrahedron Letters 32，5805-8(1991)；Tetrahedron Letters 33，7157-60(1992))。下面的化合物已有叙述；甲基新戊酰氧基甲基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基新戊酰氧基甲基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2′-三氟甲基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基新戊酰氧基甲基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-苯基-3，5-吡啶二羧酸酯甲基新戊酰氧基甲基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3′-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基异丁酰氧基甲基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3′-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基丁酰氧基甲基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3′-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基丙酰氧基甲基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3′硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基乙酰氧基甲基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3′硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。
上述化合物已被制备，以便于规范的长效二氢吡啶类纯对映体的合成，但以前文献没有叙述它们的医学用途。
1，5-苯并硫氮杂类衍生物已有叙述(EP 0 416 479 A1)可作为短效的钙拮抗剂用以治疗有危险的心血管疾病的患者。
本发明的叙述现已发现，具有通式I的1，4-二氢吡啶类用于静脉给药作为很短效的和血管选择性的抗高血压药是可行的， 其中R1和R2是独立地选自以下一组基团；氢，氯，溴，硝基，氰基，三氟甲基，
R3和R4是独立地选自直链或支链的低级(1-5个碳原子)烷基，并且包括所有的旋光异构体，条件是如果R3为甲基和R4为叔丁基，那么R1/R2不是氢/氢，氢/2′-三氟甲基，2′-氯/3′-氯，并且如果R3为甲基和R1/R2为氢/3′-硝基，那么R4不是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基。
本发明优选的化合物是；1)乙酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，2)丙酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，3)丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，4)(4S)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，5)(4R)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，6)异丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，本发明尤其优选的化合物是1)丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，2)(4S)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，3)(4R)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯。制备方法本发明化合物可以按下述合成路线制备。然而，本发明不限于这些方法，本发明化合物还可以按已知的方法进行制备。方法A本发明式(I)化合物可以按常用的烷基化反应，从相应的合适取代的1，4-二氢吡啶单羧酸(II)与酰氧基氯代甲烷于碱存在下进行制备，合成路线如下， 其中R1-R4的定义同上，所用的碱是例如氢化钠、碳酸氢钠、三乙胺，和X为常用的离去基团如卤原子、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。溶剂可以应用极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺。方法B本发明式(I)化合物可以通过合适的苯亚甲基化合物(III)与氨基巴豆酸酯(IV)缩合制得，合成路线如下，
其中R1-R4的定义同上。方法C本发明式(I)化合物可以通过合适的苯亚甲基化合物(V)与氨基巴豆酸酯(VI)缩合制得，合成路线如下，
其中R1-R4的定义同上。方法D本发明式(I)化合物可以通过合适的苯甲醛(VIII)与合适的乙酰乙酸酯(VII)以及氨基巴豆酸酯(VI)反应制得，合成路线如下，
其中R1-R4的定义同上。方法E；本发明式(1)化合物可以通过合适的苯甲醛(VIII)与合适的乙酰乙酸酯(IX)以及氨基巴豆酸酯(IV)反应制得，合成路线如下，
其中R1-R4的定义同上。方法F本发明式(I)化合物可以通过合适的苯亚甲基化合物(III)与合适的乙酰乙酸酯(VII)于氨存在下反应制得，反应路线如下， 其中R1-R4的定义同上。方法G本发明式(I)化合物可以通过合适的苯亚甲基化合物(V)与合适的乙酰乙酸酯(IX)于氨存在下反应制得，反应路线如下，
其中R1-R4的定义同上。方法H本发明式(I)化合物可以通过合适的乙酰乙酸酯(VII)和(IX)与合适的苯甲醛(VIII)于氨存在下反应制得，反应路线如下，
其中R1-R4的定义同上。
在A-H的各个方法中，可以将得到的化合物任选转变为旋光异构体。药用制剂式(1)化合物通常可以经注射给药。
给药的剂型可以是-随时可以应用的液体溶液或供稀释应用的液体溶液-冷冻干燥的产品或粉剂，在应用之前用合适的载体重新配制。
该溶液可以含有共溶剂、表面活性剂和/或螯合剂，以便增加式(I)化合物的溶解度。该溶液还可以含有其他调节pH、张力等的成分，并且可以方便地提供不同的剂量单位。药理学特性本发明式(I)化合物具有短效的有力的抗高血压作用。在对自发性高血压大鼠(SHR)静脉输注之后评价本发明化合物的效果。在15分钟期间逐渐增加输注速率测定作用持续时间的长度，直至平均动脉血压减至对照水平的30％。在输注终结时，测定血压正常(从对照水平的70％-90％)所需的时间。所得到的“恢复时间”(它是作用持续时间的测量结果)见表1。在高血压大鼠中，以在15分钟内逐步降低动脉血压30％所需要的量(nmol/kg)来确定药物的效果。
表1 R 恢复时间(min) 效果(nmol/kg)甲基 3.3 285乙基 3.4 173(R，S)-丙基2.3 47(R)-丙基 2.6 -(S)-丙基 2.8 -iso-异丙基 2.5 76硝普钠 0.8 240尼卡地平 35.526非洛地平 30.226人的治疗剂量预计为0.01-100mg/h。结论本发明的试验数据表明，所述化合物具有很短持续时间的抗高血压作用，恢复时间类似于硝普钠，硝普钠是当今最普遍应用的治疗手术前和手术后高血压的药物。
本发明化合物属于钙拮抗药物，因此当长期输注时不大可能产生有毒的代谢产物，而长期应用硝普钠后则会出现该情况，由于产生有毒代谢产物从而限制了硝普钠的应用。
因此，与现有的治疗药物相比，本发明化合物被认为是更安全和更适合用于手术前和手术后的血压控制。
实施例用下面的实施例详细叙述本发明，但它不是对本发明的限制。实施例1乙酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯于氮气氛下，向1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶羧酸(0.3g，0.83mmol)和碳酸氢钠(0.14g，1.69mmol)的DMF(15ml)搅拌混合物中加入乙酸氯甲酯(0.137g，1.26mmol)。反应混合物于80℃加热18h。蒸发溶剂并加入水。用二氯甲烷萃取，萃取液经硫酸钠干燥并浓缩。得到的油状物经闪色谱(硅胶，二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇(9/1)进行梯度洗脱)，得到无色的结晶(0.17g，48％)，mp.144.5-147.6℃。1H-NMR(CDCl3)7.30-7.04(Ar，3H)；5.97(s，1H)；5.73(d，J＝5.5Hz，1H)；5.69(d，J＝5.5Hz，1H)；5.46(s，1H)；3.60(s，3H)；2.32(s，3H)；2.30(s，3H)；2.03(s，3H).13C-NMR(CDCl3)169.64；167.63；165.81；147.46；146.77；143.85；132.86；131.15；129.83；128.31；126.98；103.97；101.89；78.73；50.93；38.45；20.80；19.86；19.26.实施例2；丙酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯于氮气氛下，向1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶羧酸(5g，14mmol)和氢化钠(0.6g，14mmol)的DMF(25ml)搅拌混合物中加入丙酸氯甲酯(1.71g，14mmol)。反应混合物于80℃加热16h。蒸发溶剂并加入水。用二氯甲烷萃取，萃取液经硫酸钠干燥并浓缩。得到的黄色结晶经闪色谱(硅胶，二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇(9/1)进行梯度洗脱)，得到淡黄色结晶(2.21g，36％)，mp.123.8-125.5℃。1H-NMR(CDCl3)7.30-7.03(Ar，3H)；5.97(s，1H)；5.75(d，J＝5.5Hz，1H)；5.72(d，J＝5.5Hz，1H)；5.46(s，1H)；3.60(s，3H)；2.34-2.25(m，8H)；1.09(t，J＝7.5Hz，3H).13C-NMR(CDCl3)；173.11；167.65；165.83；147.47；146.70；143.87；132.86；131.14；129.83；128.30；126.96；103.95；101.94；78.70；50.92；38.45；27.25；19.86；19.25；8.61.实施例3；丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯于氮气氛下，向1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶羧酸(2.62g，7.35mmol)和碳酸氢钠(1.26g，15mmol)的DMF(130ml)搅拌混合物中加入丁酸氯甲酯(1.53g，11.21mmol)。反应混合物于80℃加热24h。过滤，然后蒸发溶剂。粗的残余物经硅胶层析，用45％乙酸乙酯的异辛烷溶液进行洗脱。用二异丙基醚重结晶，得到无色的结晶(2.20g，66％)，mp.136.2-138.5℃。1H-NMR(CDCl3)7.30-7.03(m，3H)；5.89(s，1H)；5.74(d，J＝5.5Hz，1H)；5.70(d，J＝5.5Hz，1H)；5.46(s，1H)；3.60(s，3H)；2.33(m，8H)；1.65-1.55(m，2H)；0.90(t，J＝7.4Hz，3H).13C-NMR(CDCl3)；172.25；167.61；165.80；147.43；146.59；143.82；132.89；131.11；129.82；128.30；126.95；103.97；101.99；78.63；50.92；38.49；35.79；19.91；19.30；18.01；13.50.实施例4(4S)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯于氮气氛下，向(4R)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶羧酸(2.93g，8.23mmol)和碳酸氢钠(1.38g，16.5mmol)的DMF(150ml)搅拌混合物中加入丁酸氯甲酯(1.72g，12.6mmol)。反应混合物于80℃加热17h。过滤，然后蒸发溶剂。粗的残余物经硅胶层析，用5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱。用二异丙基醚重结晶，得到无色的结晶(2.62g，70％)，mp.128-129℃。NMR谱数据表明与实施例3外消旋物的数据相同。[α]D20＝+17.5°(1％甲醇)。实施例5；(4R)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯于氮气氛下，向(4S)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶羧酸(2.0g，5.61mmol)和碳酸氢钠(0.96g，11.4mmol)的DMF(100ml)搅拌混合物中加入丁酸氯甲酯(1.16g，8.5mmol)。反应混合物于80℃加热23h。过滤，然后蒸发溶剂。粗的残余物溶于二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥并蒸发。首先用45％乙酸乙酯的异辛烷混合液重结晶，然后用二异丙基醚重结晶，得到无色的结晶(1.08g，42％)，mp.128-129℃。NMR谱数据表明与实施例3外消旋物的数据相同。[α]D20＝21.5°(1％甲醇)。实施例6异丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯于氩气氛下，向1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶羧酸(5.11g，14mmol)和碳酸氢钠(2.39g，28mmol)的DMF(250ml)搅拌混合物中加入异丁酸氯甲酯(2.93g，21mmol)。反应混合物于80℃加热18h。蒸发溶剂。粗的残余物溶于二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥并蒸发。残余物经硅胶层析，进行梯度洗脱(二氯甲烷-25％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)。用二异丙基醚重结晶，得到无色的结晶(3.35g，52％)。mp.145℃。1H-NMR(CDCl3)7.30-7.04(m，3H)；5.73(d，J＝5.5Hz，1H)；5.71(d，J＝5.5Hz，1H)；5.68(s，1H)；5.47(s，1H)；3.60(s，3H)；2.49(m，1H)；2.33(s，3H)；2.31(s，3H)；1.10(m，6H).13C-NMR(CDCl3)175.66；167.62；165.77；147.44；146.47；143.78；132.97；131.24；129.81；128.33；126.93；103.99；102.06；78.89；50.86；38.63；33.69；19.83；19.22；18.55.
权利要求
1.通式I化合物 其中R1和R2是独立地选自以下一组基团；氢，氯，溴，硝基，氰基，三氟甲基，R3和R4是独立地选自直链或支链的低级(1-5个碳原子)烷基，并且包括所有的旋光异构体，条件是如果R3为甲基和R4为叔丁基，那么R1/R2不是氢/氢，氢/2′-三氟甲基，2′-氯/3′-氯，并且如果R3为甲基和R1/R2为氢/3′-硝基，那么R4不是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基。
2.权利要求1所述化合物，1)乙酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-羧酸酯2)丙酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯3)丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯4)(4S)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯5)(4R)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯6)异丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3.制备权利要求1所述通式I化合物的方法，其特征在于a)将通式II化合物用下列通式化合物进行烷基化， R4COOCH2X其中R1-R4的定义同权利要求1，X为一般的离去基团，或者b)使通式III化合物与氨基巴豆酸酯(通式IV)进行缩合， 其中R1-R4的定义同权利要求1，或者C)使通式V化合物与氨基巴豆酸酯(通式VI)进行缩合， 其中R1-R4的定义同权利要求1，或者d)使苯甲醛(通式VII)与乙酰已酸酯(通式VII)和氨基巴豆酸酯(通式VI)进行反应， 其中R1-R4的定义同权利要求1，或者e)使苯甲醛(通式VIII)与乙酰乙酸酯(通式IX)和氨基巴豆酸酯(通式IV)进行反应， 其中R1-R4的定义同权利要求1，或者f)使苯亚甲基化合物(通式III)与乙酰乙酸酯(通式VII)于氨存在下进行反应， 其中R1-R4的定义同权利要求1，或者g)使苯亚甲基化合物(通式V)与乙酰乙酸酯(通式IX)于氨存在下进行反应， 其中R1-R4的定义同权利要求1，或者i)使乙酰乙酸酯(通式VII)与乙酰乙酸酯(通式IX)和苯甲醛(通式VIII)于氨存在下进行反应， 其中R1-R4的定义同权利要求1，并且如果需要，可以将方法a)-h)得到的任一化合物转变为其旋光异构体。
4.权利要求3所述方法，其特征在于制备权利要求2所述化合物。
5.含有权利要求1-2中任何一项所述化合物作为有效成分的药用制剂。
6.按剂量单位形式的权利要求5所述的药用制剂。
7.权利要求5-6所述的药用制剂，它含有有效成分和药学上可接受的载体。
8.权利要求1-2中任何一项所述用作为治疗上有效物质的化合物。
9.应用权利要求1-2中任何一项所述化合物制备具有降低血压作用的药物。
10.降低哺乳动物(包括人)血压的方法，其特征在于给需要该治疗的宿主服用有效剂量的权利要求1-2中任何一项所述的化合物。
11.用于降低血压的药用制剂，其中活性成分是权利要求1或2所述化合物。
全文摘要
通式I化合物，它们的制备方法，含有它们的药用制剂以及应用本发明化合物降低血压，式I中R
文档编号A61K31/44GK1137269SQ94194500
公开日1996年12月4日 申请日期1994年11月3日 优先权日1993年11月5日
发明者K·H·安德逊, M·诺兰达, R·C·韦斯特隆 申请人:阿斯特拉公司