专利名称：泊洛沙姆-烟酸前药及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种泊洛沙姆作为载体的烟酸前药及其合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
随着现代医学的高度发展，大分子药物在医学上的研究和应用日益受到人们的重视。以前的低分子药物虽然疗效高，使用方便，但其中的许多品种存在很大的副作用。一般低分子药物都是通过ロ服或注射进入人体，在进药后的短时间内，血液中药剂的浓度远远超过治疗所需的浓度，过高的浓度可能使人中毒、过敏等。同时它们在生物体内新陈代谢速度快，半衰期短，易排泄，故随着时间的推延，药剂的浓度很快降低而影响疗效。另ー方面，低分子药物对进入体内指定部位也缺乏选择性，使得进药量增多，疗效 较低的原因之一。大分子药物具有长效、高效、低毒、缓释、选择性好、副作用小等优点。提高药物疗效的ー种有效的方法就是将具有药理活性的低分子药通过化学方法转化成不活泼的衍生物(也就是大分子前药)，一般来说大分子药的合成是通过共价键将低分子药连接到合适的大分子上。这种大分子前药在人体中可以通过水解或酶解成为低分子药和大分子。大分子前药，一方面能有效地减少药物的副作用，另ー方面能延长药物的释放时间，減少用量，增加溶解性。烟酸是维生素B族中最稳定的维生素，在体内能迅速转化为烟酰胺，然后成为辅酶I与辅酶II的组成部分，參与体内葡萄糖的酵解、脂类代谢、丙酮酸代谢、戊糖合成以及高能磷酸键的形成等，具有广泛的生理活性。烟酸还是目前所知道的唯一能使所有血脂基本成分朝正确方向发展的化合物，为广谱调节血脂药物，可用于混合型高脂血症，高甘油ニ酷血症、低闻密度脂蛋白(a)血症及闻血楽J旨蛋白血症的治疗，长期应用能减少诞心病、心肌梗死及其他心脑血管疾病的发生率或死亡率，但由于烟酸所需的治疗剂量较大(3 6g/d)，半衰期短(45min)，且易产生面部潮红、瘙痒、诱发溃疡病、加重糖尿病及痛风等副作用，限制了其临床应用。为了增强药物的活性，減少副作用，近年来烟酸常与某些药物合用提高药效，如烟酸和阿司匹林合用，对大鼠血浆脂质有调节作用，烟酸可抑制由高脂饮食及三硝基甲苯诱发的高脂血症，两药合用对总胆固醇的影响则优于单用烟酸，这为烟酸前体药物的发展提供了临床依据。烟酸前体药物如烟酸-沙利度胺、烟酸-甘油三酯及烟酸-吗啡等，包含了两个母体药物的全部化学结构，在体内环境中分别水解为两个独立的母体药物，协同发挥药理效应。水溶性大分子材料是非常好的药物控制释放载体，如果将小分子药物通过可以水解或酶解的共价键与它们连接制备成大分子前药，将能有效的延长小分子药的半衰期，增加溶解性，改善药物的治疗效果，減少副作用等。泊洛沙姆(Poloxamer)具有良好的水溶性、无毒、生物相容性好的特点，商品名为普流罗尼(Pluixmic)。已经被中国药典(2000年版)二部收载，可以作为药用辅料。泊罗沙姆化学结构式如下
权利要求
1.结构式(I)表示的泊洛沙姆-烟酸前药，
2.权利要求I所述泊洛沙姆-烟酸前药的合成方法，包括如下步骤 (1)烟酸与氯化亚砜反应得到烟酰氯盐酸盐； (2)泊洛沙姆与烟酰氯盐酸盐反应得到泊洛沙姆-烟酸前药。
3.根据权利要求2所述的泊洛沙姆-烟酸前药的合成方法，其特征在于步骤(I)中，氯化亚砜和烟酸在60 85°C充分反应，减压蒸出未反应的氯化亚砜，再加入干燥的苯回流，减压除苯，干燥得烟酰氯盐酸盐。
4.根据权利要求2所述的泊洛沙姆-烟酸前药的合成方法，其特征在于步骤(2)中，将泊洛沙姆溶于二氧六环，加入烟酰氯盐酸盐，再滴加三乙胺，70 90°C充分反应，减压蒸馏除去溶剂二氧六环，加入乙醚搅拌，过滤、干燥得到泊洛沙姆-烟酸前药。
5.权利要求I所述的泊洛沙姆-烟酸前药在制备可控释放烟酸药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了结构式(I)所示的泊洛沙姆-烟酸前药，其中，a=10-200，b=10-200。其首先通过烟酸与氯化亚砜反应得到烟酰氯盐酸盐，然后泊洛沙姆与烟酰氯盐酸盐反应得到泊洛沙姆-烟酸前药。本发明制备的泊洛沙姆-烟酸前药在人体内能缓慢的释放小分子药烟酸，延长了烟酸的半衰期。
文档编号A61P9/00GK102675621SQ20121017329
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月30日 优先权日2012年5月30日
发明者张亚洲, 张娟, 谢俊 申请人:西北大学