专利名称：甲杀寄生物药的制作方法
按照定义，寄生物是一类有机体，它们依靠，典型地是以损害其它的叫作“宿主”的有机体为生。动物界的许多动物门中都包括有寄生物，同样，动物界的许多不同的门中也都包括有宿主。大量的寄生物为下列各动物门的成员扁形动物门，吸虫纲和绦虫纲;
线形动物门;和节肢动物门，蜘蛛纲和昆虫纲。
扁形动物门和线形动物门的动物被非正规地称作“蠕虫”。这些种类典型地生活在宿主的肠道内，在某些情况下也生活在其它的内部器官中;这些种类被称为“内寄生虫”。节肢动物门的寄生物常被称作“外寄生虫”，因为典型的种类往往攻击宿主的身体外表面。能防治内、外寄生虫的药剂有时被称作“杀内外寄生物药”。
脊椎动物是典型的宿主。人类当然是许多寄生物的潜在宿主，在热带地区和卫生条件很差的地区，寄生虫感染是临床上常见的疾病。大量的家禽家畜，如牛，羊，猪，山羊，鸡，火鸡，鸭，鹅等等，也常常遭受寄生虫的侵害。同样遭受寄生虫侵害的还有马以及水貂等等人工养殖的毛皮兽，和鼠，小鼠以及其它研究工作中用到的实验动物。与人为伴的动物如狗和猫也常遭受寄生虫侵害，由于它们和人的关系密切，这类寄生虫也给猫狗的主人造成危害。鱼类和其它水生动物也遭受寄生虫的侵害。简言之，寄生现象几乎遍及整个的脊椎动物界。此外，寄生虫与其宿主之间形成了许多种十分特异的相互作用，这使得它们很难被防治。很多寄生虫生活在宿主体内，通过这种途径和其它途径，寄生虫很容易逃脱被防除的命运。
寄生虫感染造成的经济损失是惊人的。就畜牧业而言，寄生虫感染使动物的取食能力和生长率降低。乳产品和毛产品受到损害，羊毛、皮革和皮毛也受到损害。寄生虫感染使得动物对继发的微生物感染和进一步的寄生虫的侵袭变得更加易感。因寄生虫侵袭而致死也并非罕见。即使寄生虫未给宿主造成严重危害，它也会引起不适。虽然目前使用着多种杀寄生虫药，但存在许多问题，包括杀虫谱窄，需多次投药，以及在很多情况下寄生虫对药物产生了抗性。因此，迫切需要新的杀寄生虫药。
本发明提供了一种新的工具用以防治寄生物，特别是通过取食血液而侵害宿主的那些“食血性”寄生物。所谓“取食血液”是说不仅包括那些刺吸宿主循环系统血液的寄生虫，也包括那些吞噬宿主的组织因而必然损耗宿主血液的寄生虫，典型地是节肢动物寄生虫。这种新的工具是一类叫作甲
的化合物。这类化合物中的许多是旧有的，见美国专利4，069，320号。该专利叙及主题化合物可用于防治昆虫，如上所述，昆虫中包括有寄生虫。然而，美国专利4，069，320号的要义是，这类化合物可以触杀的方法防治昆虫，而这种方法不论多么有效，却根本不可能用来防治食血性的寄生虫。只有通过宿主的循环系统而达到系统防治的方法才能提供对食血性寄生虫的真正有效的防治，而在4，069，320号专利中没有给出有关这种系统防治的任何建议和教导。因此，本发现意外地提供了一种新的工具用来防治寄生物。
本发明涉及预防寄生物对宿主动物的侵袭。
更详细一点说，本发明主要地涉及一种方法，用以保护脊椎动物宿主免受食血性寄生虫的侵害，该方法包括给予动物以有效量的具有杀寄生虫活性的药剂，该药剂为式Ⅰ的化合物或其生理上可采用的盐。
其中每个R分别代表下式残基
其中R1为氰基;
R2为硝基;
R3为溴，氯或氟;
R4为碘或-R5nR6其中n代表0或1，R5代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，或-OSO2-，和
R6代表-CF3，-CF2CF2H，-CH2CF3，or-C2F5;
并具有下列限制条件(1)至少有一个R带有至少一个取代基，(2)当一个R含有一个或多个R1，R2或R4取代基时，该R所含取代基的总数不超过3。
虽然如上所述本发明的基本方法是保护脊椎动物宿主免受食血性寄生虫的侵害，其它方法也包括在本发明的范围之中。其中一种方法是给予脊椎动物宿主以有效剂量的如上所限定的相同活性的药剂，以保护该动物免受非食血性内寄生虫的侵害。这些内寄生虫生活在(附着或不附着)宿主的消化道中，并以消耗宿主消化道的内容物为生。例如毛园线虫属，细颈线虫属和绦虫。本发明的化合物也可通过其它方法来使用，其中将上述限定的同一活性化合物作为杀幼剂服用。这种方法是给脊椎动物、尤其是温血动物服以该化合物以杀灭生活在这些动物粪便中的寄生虫，这些寄生虫通常是卵或幼虫阶段的昆虫。
本发明也包括那些以配伍使用(1)式Ⅰ的化合物和(2)一种已知的杀寄生虫剂为特点的驱虫方法以及同时含有上述(1)(2)两种药剂的组合物。这种“配伍”中优选的已知杀寄生虫剂为丙硫咪唑，苯硫哒唑，
氟苯哒唑，甲苯咪唑，磺唑氨酯，氧苯哒唑，立克苯哒唑，噻苯哒唑，和二氯苯哒唑;
和下述杀寄生虫剂左旋咪唑，噻烯氢嘧啶，噻嘧啶，和哌嗪，或第二组的生理学上可采用的盐。这些组合物能够增强对寄生虫的防治效果。
除了前述的新方法，本发明还涉及一些新的化合物。这些新化合物为(1)式Ⅰ的化合物，其中至少有一个R带有一个-R5nR6取代基(其中n为1，R5为-OSO2-);(2)式Ⅰ所限定的所有化合物的季铵盐，其中盐的部分如下式
其中每个R7各分别选自1-20个碳原子的烷基，且所有四个R7基的碳原子总数为4-40;(3)式Ⅰ所限定的化合物的盐，组合一种选自下述的已知的碱性杀寄生虫化合物左旋咪唑，噻烯氢嘧啶，噻嘧啶或哌嗪。其它实施方案显见于对本发明的如下所详述。
本发明所用的化合物完全由下式限定
然而，正如4，069，320号专利所指出，本发明所用的化合物是上式和下面两式的互变异构体
为了一致，通篇只用三式中的第一式，但需说明，这个式子代表所有上述三式的互变异构体以及它们的任意混合物，贯穿于本文的该唯一分子式也代表所有可能的顺式和反式或对称和不对称的异构体。
这些化合物是用美国专利4，069，320号所述的方法制备的，该专利被作为参考并入本发明。《化学评论》杂志上有一篇关于甲
的综述性文章[Chem.Reviews，55，355-483(1955)]。为了方便读者，下面扼要叙述其基本的合成方法。
在强酸性介质中，于-20℃至100℃的温度下(优选温度为0-40℃)，使式R-NH2表示的苯胺与亚硝基化剂反应而重氮化。然后在一种水的介质中，在-20℃至100℃的温度下(优选温度为0-40℃)将生成的重氮盐(R-N+2X-，其中X为Cl-，HSO-4，H2PO-4或其它来自酸的共轭离子)与下式表示的活泼的亚甲基化合物偶联。
反应最初产生一种腙类中间体
可在优选pH4-6将此中间体分离出来。但若欲得到对称化合物，每2摩尔的重氮盐，使用1摩尔活泼的亚甲基化合物可得到最终产物，并可在pH4-12的条件下将其直接分离。若欲得到非对称化合物，则用等摩尔量的第一种重氮盐和活泼亚甲基化合物反应，生成的腙类中间体(可分离亦可不分离)再与另一种不同的重氮盐反应。
用标准的方法制备盐。典型的情况是甲
与一种金属或氢氧化铵反应，或者是盐与已知的碱性杀寄生虫化合物的情况下，甲
与特定的化合物反应-不论哪种情况，反应均在适宜的溶剂中进行。
本发明的季胺盐是新的
其制备方法是用甲
母体
与下式所表示的氢氧化季铵反应
该反应是在一种反应介质(典型的是水)中实施的，反应温度范围很广，以在室温下反应最方便。典型情况是盐沉淀出来并经过滤回收。
也可通过另一合成路线来制备季铵盐。这条合成线路是将与上述相同的活泼亚甲基化合物与下式表示的氢氧化季铵反应，
得到一种下式表示的化合物，
1，5-双(4-三氟甲基磺酰氧)苯基)-3-甲
腈，熔点189-191℃。
一种不对称的甲1-(4-(三氟甲基)苯基)-5-(4-(三氟甲基磺酰氧)苯基)-3-甲
腈，熔点182-184℃。
盐1，5-双(3，4-二氯苯基)-3-甲
腈的钠盐的制备将1，5-双(3，4-二氯苯基)-3-甲
腈(1.0g;0.0026mol)与甲醇钠(0.14g;0.0026mol)在300ml甲醇中反应。将反应物在室温下搅拌过夜，然后过滤并使甲醇蒸发以得到所希望的产物，熔点312-314℃。
用氰乙酰胺的季胺盐制备季胺盐1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-甲
腈的三甲基十八烷基铵盐的制备将在20ml水中的亚硝酸钠(9.10g;0.132mol)于0-5℃缓慢加到在200ml2NHCl中的4-(三氟甲基)苯胺(19.32g;0.12mol)溶液中。然后滴加在80ml水中的2-氰乙酰胺(5.04g;0.06mol)。将反应物搅拌20分钟，过滤，然后在室温下将其滴加到在250ml2N氢氧化钠和500ml甲醇混合液中的溴化三甲基十八烷基铵(35.0g;0.07mol)中。反应物温度会略有升高。将反应物搅拌过夜。加入约1.5升水将反应物搅拌。除去溶剂，产生约31.g桔红色固体。将此固体与约100ml乙酸乙酯混合后过滤。产物熔点为86-88℃。
甲
/左旋咪唑盐将0.1N氢氧化钠(13ml)加到在10ml水中的盐酸左旋咪唑中(0.33g;0.0014mol)。将游离的左旋咪唑提取到20ml二氯甲烷中，用水洗涤一次，用硫酸镁干燥。然后将其加到在75ml二氯甲烷中的1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-甲
腈(0.5g;0.0013mol)溶液中。将反应物搅拌1小时，蒸掉二氯甲烷，留下一种粘性的固体。用此固体物做NMR分析，证实形成了1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-甲
腈的左旋咪唑盐。
该确证乃基于下述事实将1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-甲
腈转换成它的四甲基铵盐，其NMR谱出现两个明显的改变，这两个改变用左旋咪唑盐也能观察到。
芳族质子1(5)-位质子母体7.8-8.1ppm(多重谱线)12-13ppm四甲基铵盐7.65ppm(锐锋)-(电离的,质子向高磁场移动)左旋咪唑盐7.65ppm(锐锋)-(电离的,质子向高磁场移动)
同样，将左旋咪唑转换为它的盐酸盐，其NMR谱出现两个明显的改变，这两个改变用甲
盐也能观察到。
芳族质子6-位质子2,3和5-位质子母体7.35ppm5.3ppm(三重线)2.8-3.7ppm(多重谱线)盐酸盐7.4ppm5.7ppm(三重线)3.5-4.3ppm(多重谱线)甲
盐 7.65ppm 5.45ppm(三重线) 3.1-3.9ppm(多重谱线)本发明中用到的、用前述合成方法制备的代表性化合物包括下表中所列各项。
其中的一些化合物比其它化合物更为优选。优选对称的甲
，因为它们容易制备。唯一最优选的化合物是1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-甲
腈及其盐。在所有的盐中，优选以下式表示的季铵盐，因为它们溶于脂(如植物油)而不溶于水。这些盐在动物体内的生物利用度更高。
本发明的方法可用于保护宿主抵抗广谱的寄生虫。对于已被寄生虫感染的动物，通过清除业已存在的寄生虫而起到这种保护作用;对于对寄生虫的侵袭敏感的动物，则通过阻止寄生虫的侵袭而起到保护作用。因此，“保护”包括治疗和预防两方面的意义。
代表性的食血寄生物包括下列种种扁形动物门吸虫纲，例如枝睾属棘口属肝片形吸虫(羊肝蛭)大拟片形吸虫
片虫属后殖吸虫属并殖吸虫属血吸虫属线形动物门钩口线虫属管园线虫属无饰线虫属蛔虫属布鲁氏线虫属仰口线虫属古柏线虫属网尾线虫属(肺蠕虫)棘唇线虫属恶丝线虫属(心蠕虫)飞线虫属丝线虫属凯捷线虫属尾锥球头线虫血矛线虫属后园线虫属(肺蠕虫)缪勒氏线虫属(肺蠕虫)美洲板口线虫盘尾丝虫属奥斯脱丝虫属原园肺虫属(肺蠕虫)腹腔丝虫属冠丝虫属比翼属毒蛔虫属弓蛔虫属毛形属狭头钩虫斑氏吴策丝虫节肢动物门甲壳纲鲺属鱼虱属蜘蛛纲美洲钝眼蜱(得克萨斯钝眼蜱)斑点钝眼蜱(湾岸钝眼蜱)波斯锐缘蜱(家禽锐缘蜱)微小牛蜱(牛蜱)牛蠕螨(牛泡螨)犬蠕螨(犬泡螨)安氏革蜱(洛矶山斑点热蜱)变异革蜱(美国犬蜱)鸡皮刺螨(鸡螨)蓖子硬蜱(普通羊蜱)
革氏鸟疥螨(拔羽鸟疥螨)变异鸟疥螨(縢鸟疥螨)麦氏耳蜱(耳蜱)马痒螨(疥螨)羊痒螨(疥螨)血红扇头蜱(棕色狗蜱)人疥螨(兽疥蜱)昆虫纲
牛羽虱(叮牛虱)旋丽蝇(花蝇)斑虻属种类(鹿蝇)温带臭虫(居室臭虫)犬栉首蚤(犬蚤)猫栉首蚤(猫蚤)库蠓属种类(小咬，糠皮子等)绵羊畜虱(叮羊虱)肤蝇属种类(牛蝇)潜蚤属种类(跳蚤)赤尾胃蝇(鼻马蝇)肠胃蝇(普通马蝇)
鼻胃蝇(颊蝇)舌蝇属种类(采采蝇)西方角蝇(角蝇，水牛蝇)驴血虱(马吸血虱)牛血虱(短鼻牛虱)绵羊毛虱(体虱)猪血虱(猪虱)致痒齿股蝇(头蝇)牛皮蝇(炸蝇)纹蝇(踵蝇)绵羊毛虱(体虱)羊足毛虱(足虱)犊毛虱(长鼻牛虱)绿蝇属种类(蛆蝇)羊蜱蝇(羊蜱蝇)羊狂蝇(鼻马蝇)伏蝇(花蝇)骚玟属猎蝽属种类(刺蝽)蚋属种类(黑蝇)牛管虱(小兰牛虱)厩螫蝇(厩蝇)虻属种类(马蝇)代表性的非食血性内寄生物包括
古柏线虫属种类结节线虫属种类(小结节蠕虫)毛首线虫属夏氏线虫属(大肠蠕虫)毛园线虫属种类扩张蒙尼茨绦虫(带虫)窄薄细颈线虫生活在粪便中的寄生物典型地是下列昆虫的卵和幼虫阶段家蝇(家蝇)秋家蝇(面蝇)血蝇属种类(角蝇，水牛蝇等)所采用的本发明活性化合物的用量并非关键，依下述因素而异宿主及寄生虫的性质、给药途径、一次给药还是多次投药以及本专业一般人员均熟知的其它因素。对于一次性投药，有效剂量一般为1.0-50mg/kg，优选5-40mg/kg。若宿主持续受到寄生虫感染，一般优选多次投以本发明的化合物，例如在宿主遭受寄生虫感染的整个期间内投药。这一过程可以是几天或数周，或一个季度，甚或宿主的整个一生。因此常优先考虑在一段时间内持续释放药物的缓释剂型。当进行多次投药时，可投以较低的剂量本发明化合物，如0.1-10mg/kg/日。所有上述剂量乃根据式Ⅰ的母体化合物计量;若用其盐，应相应地提高剂量以提供足量的母体化合物。但有一个例外，即当这个盐是与一种具有杀寄生虫活性的化合物如左旋咪唑配伍使用时，可以减少式Ⅰ母体化合物的用量。
为防治食血性寄生虫，必需使本发明的化合物进入并扩散到宿主的循环系统中。可以通过许多投药方式做到这一点。例如肌肉内的，瘤胃内的，静脉内的，口服的，皮下的和经皮给药。如果是口服或瘤胃内给药，可以保护化合物安全通过瘤胃。做到这一点的方法是众所周知的。
为防治非食血性的肠道寄生虫和抑制粪便中的寄生虫，必需将本发明的化合物投入胃肠道中，最方便的途径是口服或瘤胃内给药。
对于某些投药剂型，例如胶囊，可用纯净的本发明中的化合物。但对大多数投药方法而言，这些化合物则以一种或几种生理学上可采用的载体调配。医学和兽医学实践中都熟知这些调配技术，而且这一领域内一般的技术人员都能很容易地对本发明进行选择。若以口服方式投药，可将本发明的化合物处方为固体形式，如片剂(包括嚼片)，胶囊和膏剂，或处方为液体形式，如糖浆，水悬液，溶液，浸液等等。这些化合物也可被处方为丸剂。经相应的设计和处方，药丸将滞留在反刍动物的瘤胃中，并且在一段时间内持续不断地释放出本发明的化合物。
通过饲料，饮用水或盐块可将本发明的化合物很方便地投给家禽家畜。若通过饲料给药，典型地是将该化合物配成预混物，然后加到其它饲料成分中形成最终的饲料。这些化合物也可被处方在饮用水中。
这些化合物也可经胃瘤内、肌肉内、静脉内或皮下注射给药。典型的做法是将该化合物处方在亲脂性载体中，如动物油或植物油。提供延迟给药的胃肠道外投药方式也可用于本发明化合物的投药。
所有前述配方中，该化合物均与适于特定剂型投药的生理学上可采用的载体相混合。本发明的化合物的浓度并不严格，且随投药的特定形式而异。因此浓度范围可为0.1-95%(w/v);许多情况下为1-50%(w/v)。
在防治寄生虫时常联合用药，以降低产生抗性的可能，扩大杀虫谱和减少副作用的危害。因此本发明的化合物可与一种或多种已知的驱肠虫剂(杀内外寄生虫药)或与一种或多种已知的杀外寄生虫药联用。优选的组合是与驱肠虫剂联用。可与本发明的化合物联用的有代表性的已知杀寄生虫药包括下列种种驱肠虫剂丙硫咪唑丁萘脒蝇毒磷敌敌畏epsiprantel苯硫氨酯苯硫哒唑氟苯哒唑异阿凡曼菌素左旋咪唑甲苯咪唑米尔倍霉素噻烯氢嘧啶甲肟啶netobimin氯硝柳胺硝异硫氰二苯醚磺唑氨酯氧苯哒唑哌嗪吡喹酮噻嘧啶立克苯哒唑四咪唑噻苯咪唑杀吸虫剂clorsulon氯氰碘柳胺双醋氨苯氧乙醚碘硝酚腈羟氯柳苯胺氯苯碘柳胺三氯苯咪唑杀外寄生虫药顺式氯氰菊酯双甲脒蝇毒磷环丙菊酯氟氯氰菊醋三氟氯氰菊酯氯氰菊酯cyromazine溴氰菊酯二嗪磷除虫脲二噁硫磷倍硫磷氰戊菊酯氟氰戊菊酯氟菊酯异阿凡曼菌素甲氧保幼素敌百虫甲肟啶二氯苯醚菊酯亚胺硫磷嘧啶磷巴胺磷残杀威鱼滕酮双硫磷杀虫畏本发明以下述实施例予以说明。
将化合物调配成适于用动物进行评价的形式。最典型的调配只是将化合物溶解在聚乙二醇200(以下用PEG200表示)中。许多试验中用到了其它配方;在这些其它配方中，大多数情况下是将化合物溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮中，或溶解在乙酸乙酯中，然后再用精制麻油扩展。通常再加斯班-80(一种ICI美国公司出售的脱水山梨醇-油酸非离子表面活性剂)。按下列配方进行了配制。
配方A和B1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-452.4mg3-甲
腈N-甲基-2-吡咯烷酮2.25ml精制麻油6.75ml1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-351.7mg3-甲
腈N-甲基-2-吡咯烷酮11.75ml精制麻油4.20ml斯班-801.05ml这两个配方中各含50mg/ml(5%w/v)化合物。做下面的试验5用到这两个配方及载体空白对照。载体空白对照由配方A的载体构成，即只有N-甲基-2-吡咯烷酮和精制麻油。
配方C，D和E1，5-双(4-三氟甲基)苯基)-4204.3mg3-甲
腈N-甲基-2-吡咯烷酮21.0ml精制麻油21.0ml1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3996.4mg3-甲
腈N-甲基-2-吡咯烷酮20.0ml精制麻油16.0ml斯班-804.0ml1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-4204.6mg3-甲
腈N-甲基-2-吡咯烷酮21.0ml
这三个配方中化合物的浓度分别为100mg/ml，100mg/ml和200mg/ml(10%，10%和20%，均为w/v)。也制备了与这三个配方相应的载体空白对照。所有这三个配方和空白对照均用来做下面的试验14。
配方F1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-4500.0mg3-甲
腈N-甲基-2-吡咯烷酮22.5ml精制麻油18.0ml斯班-804.5ml化合物浓度为100mg/ml(10%w/v)。也制备了载体空白。这个配方及载体空白用来做下面的试验9和试验15。
配方G1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-甲7994.4mg
腈四-正-丁基铵盐N-甲基-2-吡咯烷酮40.0ml精制麻油32.0ml斯班-808.0ml这个配方含有100mg/ml(10%w/v)指定的盐。该配方和载体对照被用于做下面的试验10和试验16。
配方H1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-8045.5mg3-甲
腈N-甲基-2-吡咯烷酮40.0ml精制麻油32.0ml斯班-808.0ml
该配方提供100mg化合物/ml(10%w/v)。该配方与载体空白对照被用来做下面的试验12。
配方I，J和K1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-甲
腈的盐按下述处方四甲基铵盐4511.2mg乙酸乙酯22.5ml精制麻油31.5ml斯班-804.5ml四-正-丙基铵盐4996.4mg乙酸乙酯50.0ml精制麻油32.5ml斯班-805.0ml三甲基十八烷基铵盐6004.1mg乙酸乙酯30.0ml精制麻油39.0ml斯班-806.0ml这三个配方中的盐浓度分别为76.9mg/ml(7.69%w/v)，57.14mg/ml(5.714%w/v)和80mg/ml(8%w/v)。制备了相同组分的备份物。所有这三个配方及相关的载体空白被用来做下面的试验6，8和17。
配方L，M和N调配了1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-甲
腈的另外3种盐以进行评价，配方如下
四-正-丁基铵盐8200.0mg乙酸乙酯82.0ml精制麻油53.3ml斯班-808.2ml四乙基铵盐6700.0mg乙酸乙酯95.75ml精制麻油43.55ml斯班-806.70ml四-正-戊基铵盐8900.0mg乙酸乙酯89.0ml精制麻油57.85ml斯班-808.9ml这些配方中各自的盐浓度分别为57.14mg/ml(5.714%w/v)，45.89mg/ml(4.589%w/v)和57.14mg/ml(5.714%w/v)。这三个配方与一个载体空白对照被用来做下面的试验7和22。
配方O1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-30，000.00mg甲
腈三甲基十八烷基铵盐乙酸乙酯150.0ml精制麻油195.0ml斯班-8030.0ml该配方中的一部分(含有80mg/ml(8%w/v)活性成分)和载体对照被用来做下面的试验26和27。其余部分与配方P，用来做试验23。
配方P1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-6000.0mg甲
腈三甲基十八烷基铵盐乙酸乙酯30.0ml精制麻油39.0ml斯班-806.0ml
该配方含80mg/ml盐(8%w/v)。它与载体空白被用来做下面的试验23。
配方Q1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-70，000.00mg甲
腈三甲基十八烷基铵盐乙酸乙酯350.0ml精制麻油455.0ml斯班-8070.0ml该配方含80mg/ml(8%w/v);它与一载体空白被用于试验29中。
配方R1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-50，000.00mg甲
腈三甲基十八烷基铵盐乙酸乙酯250.0ml精制麻油325.0ml斯班-8050.0ml该配方含80mg/ml(8%w/v);它与一载体空白被用于试验13和30中。
配方S用下列成分按标准方法制备了一种浓乳剂以提供一种含100mg/ml(10%w/v)活性成分的浓缩物。该配方与一载体空白被用于试验24中。
1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-8500.0mg甲
腈三甲基十八烷基铵盐乙酸乙酯42.5mlDrakeol6VR(宾夕法尼亚Refining34.0ml公司出售的一种轻矿物油)Montanide888(法国巴黎Seppic公司出售的8.5ml一种二缩甘露醇油酸酯辅料)配方T用下列成分制备了另一种浓乳剂以提供一1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-13，000.0mg甲
腈三甲基十八烷基铵盐乙酸乙酯65.0mlDrakeol6VR52.0mlMontanide88813.0ml种有效成分浓度为100mg/ml(10%w/v)的浓缩物。该配方与一载体空白被用于试验25中。
配方U按下列处方配制以提供一种有效成分浓度为80mg/ml(8%w/v)的浓缩物。该配方与一载体空白被用于试验28中。
1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-6000.0mg甲
腈三甲基十八烷基铵盐乙酸乙酯30.0ml精制麻油39.0ml斯班-806.0ml
配方V用下列成分以标准方法配制了一种水悬剂1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-34.00g-甲
腈三甲基十八烷基铵盐丙二醇5.00gTergitol+TMN-6(联合碳化物公2.00g司出售的一种乙氧三甲基壬醇非离子表面活性剂)2%黄原胶液5.00gPolyfonH(Westvaco公司出售的一0.25g种木素磺酸钠)纯水33.65g防沫剂A(DowCorning出售的一种0.10g二甲基聚硅氧烷)50.00g配方W为用犬进行评价，制备了胶囊。用了1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-甲
腈的两种盐，即四甲基铵盐和三甲基十八烷基铵盐。用Troust实验室气流碾碎机将这两种盐分别碾碎成约10-20μ的中等大小的颗粒，然后装入＃0明胶囊中。每粒胶囊中装150mg四甲基铵盐，每粒胶囊中装225mg三甲基十八烷基铵盐。用同样大小的胶囊每粒内装225mg蔗糖做成安慰剂。
防治伏蝇(花蝇)和厩螫蝇(厩蝇)的试验以初步试验评价了本发明中所用的各种化合物防治厩螫蝇(厩蝇)幼虫的效果。该初步试验使用了代表化合物的储液。这种初步试验也用来作为下面所报道的体内试验的附属试验。在这种情况下，该试验用处理动物的血清(某些情况下用全血)。初步试验只用来观察对厩螫蝇(厩蝇)的防治效果;用血清或全血做的试验则用来观察防治厩螫蝇和伏蝇(花蝇)的效果。试验方法如下。
将待评价的化合物溶解在1份丙酮/1份乙醇中，制成该化合物的5，000ppm储液。将该储液在近程声电定位器中摇荡15分钟。将储液加到15ml的试管中，再加入牛血清制成所需化合物稀释液。在另一些试管中加入血清或全血。每支试管中放一牙科拭子，并使拭子蘸饱试管中的血清。
做防治花蝇的试验时，取约20头花蝇幼虫置于蘸饱了血清的牙科拭子顶部中央，用棉花塞住试管口，在27℃和70%R.H.下培养24和48小时。然后统计幼虫的死亡率，并以对照死亡率进行校正，以确定对花蝇的百分防治率。
防治厩蝇幼虫的试验是将蘸饱血清的拭子放在培养皿中的一块滤纸上，在皿底的中央放10头冷冻麻醉的饱饿的厩蝇。将培养皿盖好，于27℃60%R.H.培养48小时。在24小时和48小时各统计一次死亡率，并以对照死亡率进行校正以确定对厩蝇的百分防治率。
下表给出用储液和未处理的牛血清所做的防治厩蝇的试验结果。用经过处理的牛的血清或全血所做的试验则报道如下。
对厩蝇成虫的百分防治率浓度2448试验化合物(ppm)小时小时1,5-双(4-溴苯基)-310060100-甲
腈 50 90 10025NT1001050902540NT104010050802.50401.2530401,5-双(3,4-二氯苯基)100100100-3-甲
腈 100 100 1005080100254070104060251090102050510102.510101,5-双(3,4-二氯苯基)-1001001003-甲
腈钠盐 100 100 100509010025801001080100NT=未做试验四-正-丁基铵盐8200.0mg乙酸乙酯82.0ml精制麻油53.3ml斯班-808.2ml四乙基铵盐6700.0mg乙酸乙酯95.75ml精制麻油43.55ml斯班-806.70ml四-正-戊基铵盐8900.0mg乙酸乙酯89.0ml精制麻油57.85ml斯班-808.9ml这些配方中各自的盐浓度分别为57.14mg/ml(5.714%w/v)，45.89mg/ml(4.589%w/v)和57.14mg/ml(5.714%w/v)。这三个配方与一个载体空白对照被用来做下面的试验7和22。
配方O1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-30，000.00mg甲
腈三甲基十八烷基铵盐乙酸乙酯150.0ml精制麻油195.0ml斯班-8030.0ml该配方中的一部分(含有80mg/ml(8%w/v)活性成分)和载体对照被用来做下面的试验26和27。其余部分与配方P，用来做试验23。
配方P1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-6000.0mg甲
腈三甲基十八烷基铵盐乙酸乙酯30.0ml精制麻油39.0ml斯班-806.0ml
反应最初产生一种腙类中间体
可在优选pH4-6将此中间体分离出来。但若欲得到对称化合物，每2摩尔的重氮盐，使用1摩尔活泼的亚甲基化合物可得到最终产物，并可在pH4-12的条件下将其直接分离。若欲得到非对称化合物，则用等摩尔量的第一种重氮盐和活泼亚甲基化合物反应，生成的腙类中间体(可分离亦可不分离)再与另一种不同的重氮盐反应。
用标准的方法制备盐。典型的情况是甲
与一种金属或氢氧化铵反应，或者是盐与已知的碱性杀寄生虫化合物的情况下，甲
与特定的化合物反应-不论哪种情况，反应均在适宜的溶剂中进行。
本发明的季胺盐是新的
1,5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3100100100-甲
腈三甲基十八烷基铵盐 50 100 10025801001040100109010058010028090150900.5405025100NT1080NT540NT2.510NT10NT25100NT10100NT550NT2.510NT10NT1,5-双(4-(三氟甲氧基)苯基)-3100100100-甲
腈 100 100 1005090100251001001070100251001001080100560902.52060NT=未做实验
1,5-双(4-(三氟甲氧基)苯基)-31070100-甲
腈(续) 5 20 1002207010400.520301,5-双(4-(三氟甲氧基)苯基)-3100100100-甲
腈钠盐 25 90 1001070100520902.52080107010055010023070110100.520201,5-双(4-(三氟甲硫基)苯基)-3100100100-甲
腈 50 100 10025100100108010057010010801005601002.5401001.253070108010057010024090130700.53040
1-(4-(三氟甲基)苯基)-5-(4-100100100(三氟甲基磺酰氧基)苯基-3-)-3-50100100甲
腈 25 100 1001010010010901005501002.550801.250400.6250201001001001,5-双(4-(三氟甲基磺酰氧基)苯50100100基)-3-甲
腈 25 100 10010901005701002.520201.2510200.625101050100100206010010209050101070100510702.510301.250200.6250101,5-双(4-(1,100801001,2,2-四氟乙氧基)苯基)-3-甲
腈 100 90 100507010025501001050100
防治绵羊中捻转血矛线虫的试验(试验1-10，表1-10)用被线虫感染的绵羊来评价本发明中所用的有代表性的化合物。这些绵羊系自然地感染了捻转血矛线虫，且常常同时感染有其它种线虫，多数情况下是蛇形毛圆线虫。评价按下述方式实施。在许多试验中，代表性化合物的配制只是简单地将其溶解在聚乙二醇200(“PEG200”)中。一般是以一次性瘤胃内注入的方式将每一种配制好的化合物投给绵羊。典型的情况是，每一处理组为2只绵羊，载体对照组为1只绵羊。每天在投药处理前和处理后各收集一次羊的粪便，计数每克粪便中的虫卵数。对于那些每克粪便中虫卵数的降低率大于75%的羊，则计数总的虫体排出数，并将该羊剖检，计数消化道内未排出的虫体数。
另外，在给羊投以试验药物之前和投药以后的30分钟、5小时、24小时以及每天一次直到投药后的第七天，从羊采集血样。用上述方法在体外评价这些血样防治黑花蝇和厩螫蝇的效果。
这些评价的结果开列如下。注意到与一般方法和差别。所有各表中“VC”表示载体对照。在所有的试验中绵羊均未表现有不良反应。
防治绵羊肝片吸虫的试验(试验11-13和表11-13)评价了本发明在防治绵羊肝片吸虫(肝吸虫)上的效果。取12个月大的绵羊若干只，给每只羊一次性瘤胃内注入100个肝片吸虫的后囊蚴使之获得实验感染。将这些羊分成治疗组和对照组，每组二、三只羊，给治疗组的羊在感染后的3天、3周和12周各以一次性瘤胃内注入的方式投以一次试验化合物，对照组的羊则在第12周一次性瘤胃内注入载体液。
投药前以及投药以后的第2周和第12周各连续采集5次血样(每天一次)。按前述方法分析这些血样的抗黑花蝇和抗厩螫蝇的活性。在吸虫感染后的第14周将所有羊只实施安乐死并计数总的虫数。
这些试验的结果列于下面的表中。

做了第二套试验。所用方法与前述相同，但下面这个试验除外用配方H，仅在吸虫感染后的7天和3周各投一次药，第10周将羊处死并计数总虫数。结果列于下面表中。

做了第三套试验。所用方法同前，但下面这个试验除外用配方R;在吸虫感染后的7天、3周和10周各投一次药。试验结果如下列各表所列。
在牛中做的试验(试验14-25，表14-25)用平均体重约300kg的牛做了一系列药效评价试验。试验14-19中没有肠道蠕虫感染。通过颈静脉多次采集血样，典型的采血时间为投药前，投药后的30分钟，5小时和24小时，以及投药后每天采一次直到第12天。用上述方法评价这些血样的杀黑花蝇和厩螫蝇的效果。
在试验20-25中，投药及采血和上述的相同，但牛感染了奥氏胃线虫，因此还另外评价了所用的化合物在防治牛的这种线虫的效果。这种评价是通过计数投药前和投药后每天的每克牛粪便中的虫卵数完成的。凡每克粪便中虫卵数的减少率高于75%的牛则被处死，剖检计数总虫数，并与未处理的对照相比较。
结果列于下面各表中。

试验26和试验27防治面蝇(秋家蝇)、角蝇(西方角蝇)和厩蝇(厩螫蝇)的试验以小母牛评价了1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-甲
腈的三甲基十八烷基铵盐防治下列害虫上的药效面蝇(秋家蝇，Muscaautumnalis)角蝇(西方角蝇，Haematobiairritans)厩蝇(厩螫蝇，Stomoxyscalciterans)用同一批小母牛做了两个试验，每组两头小牛，共四组。第一个试验中，三组的投药剂量分别为9，13.5和18mg/kg，第四组只投以作为载体的溶剂。在第二个试验中，两组的投药剂量分别为27.0和36.0mg/kg，其余两组不投药而只投以载体溶剂(对照)。用的是配方O。投药方法为瘤胃内注入法。
在这两个试验中用各种方法来检测化合物的效力。收集粪便并进行生测以检验其抗1龄面蝇和角蝇幼虫的能力。将角蝇和厩蝇引入小牛并观察反应。最后采了血样并对血和血清做生测以检测其抗厩蝇的活性。
观察到的结果如下。投药处理后的第1天和第2天从粪便中采集到的面蝇和角蝇，其成虫的羽化被完全阻抑。投药剂量为27mg/kg的组，小牛身上吸血角蝇数量减少了，但厩蝇的数量未受影响。血和血清的生测结果表明它们确有抗厩蝇的活性，特别在高剂量组更是如此。
试验28抗绵羊肺丝虫(丝网尾线虫)的试验评价了1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-甲
腈的三甲基十八烷基铵盐在防治绵羊的肺丝虫(丝网尾线虫)的药效。将化合物(配方U)以瘤胃内注入法投给事先已接种了肺丝虫幼虫的绵羊。所用剂量分别为8，18和36mg/kg。第四组羊仅投给载体溶剂。投药后连续收集粪样7-9天，然后将羊处死并计数羊体内的总虫数。
结果表明该化合物有抗肺丝虫的活性。剖检后的结果表明三个剂量组的虫数分别减少了5.3%，59.8%和61.2%。粪便中肺丝虫幼虫数在18和36mg/kg组中也减少了。
试验29抗角蝇(西方角蝇)和厩蝇(厩螫蝇)的试验评价了1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-甲
腈的三甲基十八烷基铵盐在菜牛身上防治角蝇(西方角蝇)和厩蝇(厩螫蝇)的药效。用了8头牛，每组2头。投药剂理分别为18，27和36mg/kg化合物及载体溶剂对照。所用配方为配方Q。评价对角蝇的作用是将角蝇释放到牛身上而后观察死亡率。评价对厩蝇的作用是让养在笼内的厩蝇定期地吸食试验牛的血。也收集了粪样以分析化合物对角蝇的影响。
吸了牛血的角蝇在第1天受到明显的影响。投以化合物18，27和36mg/kg分别使死亡率达到72，95和86%。在第2-5天，所有投药组的角蝇存活数都低于对照组。投药处理对仅吸过一次受药动物血的厩蝇几乎无效。吸过四次受药动物血(包括所有三个剂量)的厩蝇的死亡率，从统计学角度讲明显高于只吸过一次或两次血的厩蝇的死亡率。所有投药组的牛，在投药后第二天收集的粪便中没有角蝇的幼虫出现。投药后第三天，剂量为27和36mg/kg组的牛的粪便中也没有角蝇出现。这项研究说明，给牛瘤胃内注入这种化合物会将该药物(或其代谢物)在受药动物体内的全身转移。
试验30和试验31在绵羊体内防治捻转血矛线虫Atwood株(异阿凡曼菌素抗性株)的试验在第一个试验中，评价了1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-甲
腈的三甲基十八烷基铵盐(化合物13)防治小羊的捻转血矛线虫Atwood株(异阿凡曼菌素抗性株)的效力。2个小羊为一组，共三组。给一组投以该化合物(配方R)36mg/kg;第二组只投以相应的载体;第三组投以异阿凡曼菌素0.2mg/kg。化合物和载体都是一次性瘤胃注入，异阿凡曼菌素则通过口服给药。
投药处理后将小羊喂养7天，然后处死，将皱胃取出，计虫数。收集羊粪做虫卵计数。试验结果列于下表中。
表26A感染了捻转血矛线虫(Atwood株)的小羊粪便中的虫卵计数和皱胃中的虫计数(虫卵数/克)每克粪便中虫卵数血矛线虫毛圆线虫处理0投药后3天投药后7天♂♀♂♀载体对照24502900180066050013804200410040504336004073异阿凡曼菌素1550315035006476330077504250460073383300化合物133750000013533350000000做了一项补充试验。每个处理组用5只小羊，并用了对异凡曼菌素敏感的和有抗性的不同株的捻转血矛线虫。用异阿凡曼菌素作为参照药物。化合物13经瘤胃内注入;异阿凡曼菌素则按照产品说明使用。结果列于下表。
试验32在牛体内的抗蜱试验评价了1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-甲
腈在单独使用及与磺唑氨酯合用于牛时的防治蜱(斑点钝眼蜱和变异革蜱)的效果。剂量为18或36mg/kg。瘤胃内注入给药，用配方R;磺唑氨酯单独给药(瘤胃内注入)。用8头体重180-222kg的小母牛，分作四组。在投药前2天、投药当天以及投药后的1、2、4天，使每头牛给未吸血的上述两种蜱喂血。蜱养在小盒子里，喂血时将小盒子附着在牛体上。
投药前采集血样，其后每天采一次血样。按上述测试对花蝇幼虫和厩蝇成虫的培皿法分析血样。一般说来，所有各种剂量的1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-甲
腈在投药后48小时采的血样，在培皿中与试虫接触48小时，都表现有杀虫活性。高剂量组(36mg/kg)表现有3天的活性。从合用1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-甲
腈和磺唑氨酯的牛采的血样，在这种生测中所表现的杀虫活可延长到投药后的第5天。也观察了这些牛对蜱的影响。35天的观察结果表明，对蜱也有一定的防治作用，如下表所示。
表27饱血蜱和产卵蜱的百分比表27A在感染了美洲钝眼蜱的小牛身上所表现的活性采到蜱的饱饱血蜱的处理采到的蜱数饱血蜱数产卵蜱数血率(%)产卵率(%)VC3017165788化合物1331142451418mg/kg化合物1326144542936mg/kg化合物132942145036mg/kg+磺唑氨酯10mg/kg表27B:在感染了变异革蜱的小牛身上所表现的活性采到蜱的饱饱血蜱的处理采到的蜱数饱血蜱数产卵蜱数血率(%)产卵率(%)VC3222106945化合物13363416944718mg/kg化合物13372911783836mg/kg化合物1333216642936mg/kg+磺唑氨酯10mg/kg
试验33防治牛的普通疥螨的试验评价了1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-甲
腈(化合物13)在单用及与磺唑氨酯合用防治牛的普通疥螨(羊痒螨)的效果。将12头体重为179-239kg的小牛分作四组。瘤胃内注入给药，剂量为18和36mg/kg;磺唑氨酯单独经瘤胃内注入法给药，剂量10mg/kg。
使牛染螨的方法是把从染螨牛身上刮下来的毛和表皮碎屑“接种”到试验牛的肩隆区。为说明药效，刮出两块各为1平方英吋的区域，用刮下的毛和表皮中的螨数评估药效。螨计数结果列于下表。
试验34防治狗的蚤和蜱的试验评价了1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-甲
腈的四甲基铵盐(化合物8)和三甲基十八烷基铵盐(化合物13)在防治比格狗的跳蚤(猫栉首蚤)和蜱(血红扇头蜱)上的效果。将12只体重平均为11.8kg且染蚤的狗分作四个处理组，一组作对照，二组投以化合物8(24mg/kg)，三组投以化合物13(36mg/kg)，四组投以化合物13(36mg/kg)加上磺唑氨酯(10mg/kg)。载体对照及化合物8和13以口服胶囊方式(配方W)给药，磺唑氨酯则以液体管饲法给药。在第5天做了蚤的重复感染，第3天和第6天做了蜱的重复感染。每组的蚤数和蜱数大致相等。从两方面估价蚤和蜱的防治率同一处理组中参照开始时的种群数量进行评估，服药的各组参照同一天对照组的种群数量进行评估。
结果列于下面的表中。
表29A抗蚤活性蚤数处理剂量mg/kg0天1天3天6天8天VC086797591.778.7与第0天相比的减少率(%)-8.112.7-6.68.4化合物8249011.3249.329.3与第0天相比的减少率(%)-87.497.745.267.4与对照相比的减少率(%)-85.797.346.262.8化合物133691.717033.320.3与第0天相比的减少率(%)-81.510063.777.8与对照相比的减少率(%)-80.210063.774.2化合物13/36/1085.3-018.38.3磺唑氨酯与第0天相比的减少率(%)-10010078.590.3与对照相比的减少率(%)-1001008089.5
表29B:抗蜱活性蜱数处理剂量mg/kg0天1天3天6天8天VC013.713.713.32120与第0天相比的减少率(%)-02.9-53-45化合物82418421413与第0天相比的减少率(%)-77.788.822.227.7与对照相比的减少率(%)-70.88533.335化合物1336178.341713.6与第0天相比的减少率(%)-51.195.6020与对照相比的减少率(%)-39.469.91932化合物13/36/10132.70.6717.614.3磺唑氨酯与第0天相比的减少率(%)-79.294.8-35.3-10与对照相比的减少率(%)-80.394.91028.5
试验35防治绵羊中多种寄生物的试验评价了1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-甲
腈防治绵羊的捻转血矛线虫、胃线虫属种类、蛇形毛圆线虫和其它寄生虫的效果。该化合物经口服给药，每天一次，连续6天。所用剂型为水悬液。作为对照的羊每天口服10ml水悬液(不含甲
的载体溶剂)。
绦虫种群数量减少了50%，细颈线虫减少了72.3%。其它寄生虫的防治效果列于下面表中。

试验36防治绵羊中多种寄生物的试验评价了化合物6，8和13防治绵羊的多种寄生虫的药效。这些寄生虫包括捻转血矛线虫，蛇形毛圆线虫，胃线虫属种类和蒙尼绦虫。每个处理组4只羊。投药方式为经口管饲法投以相应化合物的水悬液。剂量相当于母体化合物(化合物6)5mg/kg体重。试验持续10天，然后将羊处死，剖检消化道内的虫数。
以每克粪便中的虫卵数、血清培皿接触法分析以及剖检时皱胃和小肠中的虫计数来确定药效。结果列于下列各表中。
此外，观察到了杀绦虫的活性。在投药化合物6和化合物8的试验组的每一组中有2只羊体内绦虫被全部清除;在服用化合物13的组中，两只染虫羊中的一只羊的体内绦虫被全部清除，另一只羊的体内仅有11条未成熟的绦虫。
权利要求
1.下式Ⅰ化合物或其生理上可以接受的盐用于制备一种药物，该药物用于防治脊椎动物的吸血性寄生虫或非吸血性内寄生虫，式Ⅰ为
其中每个R各自代表下式残基
其中R1为氰基；R2为硝基；R3为溴，氯或氟；R4为碘或式-R5nR6基团，其中n代表0或1，R5代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，或-OSO2-，和R6代表-CF3，-CF2CF2H，-CH2CF3，或-C2F5；并具有下述限定条件(1)至少一个R带有至少一个取代基，(2)当一个R含有一个或多个R1，R2或R4取代基时，该R中取代基的总数不多于3，其特征是采用所说药物而致使有效成分达到全身性分布。
2.按照权利要求1的用途，其中该药物用于治疗或保护脊椎动物抵抗吸血性寄生虫的侵害。
3.按照权利要求1或2的用途，其中式Ⅰ化合物为1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-甲
腈或其生理学上可采用的盐。
4.按照权利要求1，2或3的用途，以治疗或保护家畜或鱼。
5.抑制温血动物粪便中寄生虫生长的方法，该方法包括给动物投以有效量的活性药物，该药物为式Ⅰ化合物及其生理学上可采用的盐
其中每个R各自代表下式残基
其中R1为氰基;R2为硝基;R3为溴，氯或氟;R4为磺或式-R5nR6基团，其中n代表0或1，R5代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，或-OSO2-，和R6代表-CF3，-CF2CF2H，-CH2CF3，或-C2F5;并具有下述限定条件(1)至少一个R带有至少一个取代基，(2)当一个R含有一个或多个R1，R2或R4取代基时，R上的取代基总数不多于3个。
6.一种保护或治疗脊椎动物抵御寄生虫的方法，该方法包括给动物投以两种活性药物，第一种活性药物为式Ⅰ的化合物或其生理学上可采用的盐
其中每个R各自代表下式残基
其中R1为氰基;R2为硝基;R3为溴、氯或氟;R4为碘或式-R5nR6基团，其中n代表0或1，R5代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，或-OSO2-，和R6代表-CF3，-CF2CF2H，-CH2CF3，或-C2F5;并具有下述限定条件(1)至少有一个R带有至少一个取代基，(2)当一个R含有一个或多个R1，R2或R4取代基时，该R所带取代基的总数不多于3个;第二种活性药物为选自下组药物中的一种化合物丙硫咪唑，苯硫哒唑，氟苯哒唑，甲苯咪唑，磺唑氨酯，氧苯哒唑，立克苯哒唑，噻苯咪唑，三氯苯咪唑，左旋咪唑，噻烯氢嘧啶，噻嘧啶，和哌嗪;给动物投以所说的第一种和第二种药剂，其用量为两者一起有效地防治寄生虫。
7.用于保护或治疗脊椎动物以抵御寄生虫侵害的一种杀寄生虫组合物，该组合物包括的第一种活性成分为式Ⅰ所代表的化合物及其生理学上可采用的盐，
其中每个R各自代表下式残基
其中R1为氰基;R2为硝基;R3为溴、氯或氟;R4为碘或式-R5nR6基团，其中n代表0或1，R5代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，或-OSO2-，和R6代表-CF3，-CF2CF2H，-CH2CF3，或-C2F5;并具有下述限定条件(1)至少有一个R带有至少一个取代基，(2)当一个R含有一个或多个R1、R2或R4取代基时，该R所带取代基的总数不多于3个;以及第二种活性成分，其为选自下组药物的一种化合物丙硫咪唑，苯硫哒唑，氟苯哒唑，甲苯咪唑，磺唑氨酯，氧苯哒唑，立克苯哒唑，噻苯咪唑，三氯苯咪唑，左旋咪唑，噻烯氢嘧啶，噻嘧啶，和哌嗪;给动物所说的第一种和第二种活性药剂，其用量为，两者一起能有效地防治寄生虫。
8.下式化合物
其中每个R各自代表下式残基
其中R1为氰基;R2为硝基;R3为溴，氯或氟;R4为碘或式-R5nR6基团，其中n代表0或1，R5a代表-O-，-S-，-SO-，或-SO2，和R6代表-CF3，-CF2CF2H，-CH2CF3，或-C2F5;并具有下述限定条件(1)至少有一个R带有至少一个取代基，(2)当一个R含有一个或多个R1，R2或R4取代基时，该R所带取代基的总数不多于3个;而且每个R7各分别选自含有1-20个碳原子的烷基，所有R7基团的碳原子总数为4-40。
9.按照权利要求8的化合物，它是1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-甲
腈的任何盐
10.下式化合物
其中每个R各自代表下式残基
其中R1为氰基;R2为硝基;R3为溴、氯或氟;R4为碘或式-R5nR6基团，其中n代表0或1，R5代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，或-OSO2-，和R6代表-CF3，-CF2CF2H，-CH2CF3，或-C2F5;并具有下述限定条件(1)至少有一个R带有至少一个取代基，(2)当一个R含有一个或多个R1，R2或R4取代基时，该R所带取代基的总数不多于3个;其中X+为左旋咪唑、噻烯氢嘧啶、噻嘧啶或哌嗪的阳离子。
11.按照权利要求10的化合物，其中
是由1，5-双(4-(三氟甲基)苯基)-3-甲
腈形成的阴离子。
12.适用于对那些对吸血性寄生虫或非吸血性肠道寄生虫敏感的或受其影响的家畜或鱼进行全身性防护或治疗的杀寄生虫组合物，该组合物包括作为活性成分的权利要求1限定的式Ⅰ化合物，或其具生理学活性的盐，和一种或多种生理学上可采用的载体。
13.按照权利要求12的杀寄生虫组合物，适于口服或瘤胃内给药。
全文摘要
本发明涉及使用1，5-二芳基-3-甲腈类化合物防治脊椎动物的寄生虫。
文档编号A61K31/275GK1088779SQ9310001
公开日1994年7月6日 申请日期1993年1月2日 优先权日1993年1月2日
发明者D·I·韦基泽 申请人:伊莱利利公司