专利名称：一种凝胶材料在牙体牙髓疾病治疗过程中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及牙体牙髓疾病治疗领域，尤其是涉及将凝胶材料应用于牙体疾病治疗过程中的窝洞制备后及牙髓疾病治疗过程中进行暂封。
背景技术：
牙髓病及根尖周病治疗中，牙体永久修复由于不能一次完成时，需要使用暂封材料封闭髓腔入口，尽可能阻止口腔唾液及微生物在约诊期间侵入根管。对暂封材料的基本要求是具有良好的封闭性能和一定的抗压强度，且需要暂封容易拆除。暂封是牙髓病和根尖周病多次疗法中的常规性操作，虽其操作简单，但要做到良好的暂封并非轻而易举。细菌感染是引起牙髓病及根尖周病的主要因素，暂封材料质量不佳时就会发生微渗漏，使髓腔和口内环境相通，导致消毒药物渗漏，并使唾液中的细菌进入髓腔影响治疗效果。暂封材料是影响治疗效果的重要因素。牙体牙髓疾病治疗过程(补牙过程)主要包括备洞、消毒、充填和磨光等几个步骤。在备洞和消毒的过程中都需要进行暂封。目前，临床上的做法如下 打开髓腔，放入棉球敞开引流后复诊。在打开的髓室里放入杀死神经的药物并用暂封材料封堵。封药数天后，取出暂封材料和药物，抽掉已经杀死的神经，清理根管系统，做根管预备，根管预备好后，封上消毒的药物并用暂封材料封堵。数天后，如果达到要求，进行根管充填，然后修复缺损的牙体。如果没有达到要求，要重新消毒并暂封，直到炎症消除为止。因此，整个过程通常需要数周或很长的时间，而且病人要在此期间不断的 复诊检查消炎情况， 既麻烦又费时。
综上，用暂封材料封堵的目的是为了防止细菌进入根管内部引起继发感染，增强药效阻止药物渗出。目前，多使用牙胶、氧化锌制剂、磷酸锌制剂或糊剂作为暂封材料，但使用上述材料进行暂封时，不可避免的会造成牙体组织间的边缘微缝隙，因而由于唾液中的细菌渗入引发感染。例如牙胶在操作过程中需要加热，操作时间和加热不易控制，烤热的牙胶若操作不慎易灼伤邻近的口腔黏膜，牙胶的耐磨性差、硬度低，不能承受咀嚼压力，缺乏粘结性，容易脱落；磷酸锌水门汀是粉液双组份型，强度较高，使用时不方便需要调和，且不易去除，常需磨除，延长了操作时间，磨除过程增加了污染机会，也易造成对牙的二次损伤。
为了避免传统的暂封材料与根管壁间出现缝隙或者出现冠方渗漏现象，造成根管治疗的失败，从而影响整个补牙的过程，因此期望利用水凝胶的溶胀性能消除目前的缺陷。 CN101647756A记载了一种包含ZnO和Zr02混合纳米粒子的以酰胺或酯为单体的聚合物水凝胶，但该聚合物凝胶制备复杂，成本较高，不适合广泛应用。发明内容
本发明要解决的技术问题是在牙体牙髓疾病治疗过程中寻找一种可以替代传统牙胶、磷酸锌水门汀等暂封材料，且可以完全填堵塞窝洞避免微渗的凝胶材料。使用该材料进行暂封，不但可以避免细菌感染，一次性完成消毒、消肿、消炎的功能，缩短补牙周期，减少复诊次数，同时该材料便宜易得，适合大规模广泛使用。
本发明的技术方案如下
1. 一种凝胶材料在补牙过程中的用途，其特征在于将所述凝胶应用于打开髓腔后的牙洞中进行暂封；其中所述凝胶材料选自温度敏感型水凝胶或溶剂敏感型凝胶；所述温度敏感型水凝胶的相转变温度为25°C _36°C范围中的温度，即当温度低于相转变温度时，该凝胶材料为液态，当温度高于相转变温度时，该凝胶材料为固态；所述溶剂敏感型凝胶是指该凝胶材料不溶于水，易溶于其它溶剂，当其溶于溶剂中时为液态，当溶剂减少后其为固态。
2.根据权利要求1的用途，其中所述凝胶材料中的胶体粒子占凝胶材料总重量的IOwt % -90wt %,优选 20wt % -80wt %,更优选 30wt % -70wt %,更优选 40wt % -60wt %, 余量为分散介质。
3.根据2的用途，
其中所述温度敏感型水凝胶选自聚N-异丙基丙烯酰胺凝胶、聚N-异丙基丙烯酰胺-甲基丙烯酸甲酯-异丁烯酸共聚物凝胶、聚N-异丙基丙烯酰胺-聚2-羟乙基甲基丙烯酸的接枝共聚物凝胶、聚N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物凝胶、N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸钠共聚物凝胶、聚N-异丙基丙烯酰胺-氨基乳糖酸凝胶、聚(N-异丙基丙烯酰胺)-聚 4-乙烯基吡啶共聚物凝胶、聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸甲酯-丙烯酰肼)-海藻酸钠共聚物凝胶、泊洛沙姆凝胶、聚乙交酯凝胶、聚丙交酯凝胶、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇共聚物凝胶、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯三嵌段共聚物凝胶、聚乳酸-羟基乙酸共聚物凝胶、甲壳素凝胶、羧基甲壳素凝胶、壳聚糖凝胶、低壳聚糖凝胶、O-羧甲基甲壳质凝胶、N-羧甲基壳聚糖凝胶、N，O-羧甲基壳聚糖凝胶、羟乙基壳聚糖凝胶、乙基壳聚糖凝胶、丁基壳聚糖凝胶、辛基壳聚糖凝胶、十六烷基壳聚糖凝胶、羟丙基壳聚糖凝胶、壳聚糖季铵盐凝胶、N-邻苯二甲酰壳聚糖凝胶、乙氧丙基壳聚糖凝胶、壳聚糖硫酸酯凝胶、木聚糖凝胶、普朗尼克-丙烯酸聚合物凝胶、结冷胶-透明质酸聚合物凝胶、卡波姆凝胶、单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物凝胶、异丙基丙烯酰胺-壳聚糖聚合物凝胶、海藻酸盐凝胶、 明胶、琼脂凝胶、胶原、角叉菜胶、甲基纤维素凝胶、羟丙基甲基纤维素凝胶、聚磷腈凝胶、壳聚糖-甘油磷酸盐凝胶、壳聚糖-聚乙烯醇-碳酸氢盐复合凝胶、纤维素接枝环糊精凝胶、 聚乙烯甲醚凝胶、聚甲基丙烯 酸凝胶、聚乙烯醇-醋酸乙烯酯共聚体凝胶、聚乙烯醇凝胶、 聚羧酸凝胶、聚酰胺凝胶、聚(N-乙烯基烷基胺)凝胶、聚乙烯醇-壳聚糖复合凝胶、乙烯基吡咯烷酮-甲基丙烯酸-N，N- 二甲胺乙酯共聚物凝胶、聚N，N-乙二酰基丙烯酰胺凝胶、丙烯酸β -羟丙酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物凝胶、N-乙烯基吡啶氟硼酸盐凝胶、N-甲基-4-乙烯基吡啶硫酸甲酯盐凝胶、聚Ν-(甲基)丙烯酰基氨基酸酯凝胶、大豆蛋白-羧甲基壳聚糖共聚物凝胶、海藻酸钠-壳聚糖复合凝胶、海藻酸钠-明胶-壳聚糖复合凝胶、聚醚-壳聚糖复合凝胶、聚乙烯醇-壳聚糖-胶原共聚物凝胶、聚阴离子纤维素-羟丙基甲基纤维素复合凝胶、聚酸酐凝胶、树脂类凝胶、酚类凝胶等。
所述温度敏感型凝胶优选聚乳酸凝胶、聚酸酐凝胶、聚酰胺凝胶、壳聚糖凝胶、卡波姆凝胶、聚乳酸羟基乙酸共聚物凝胶、甲基纤维素凝胶、聚乙烯醇凝胶、海藻酸盐凝胶、纤维素接枝环糊精凝胶等。
4.根据2的用途，其中所述溶剂敏感型凝胶选自乙酸异丁酸蔗糖酯凝胶，聚天冬酰胺凝胶、聚(叔丁基碳氧羧甲基)谷氨酸凝胶、聚苯胺-聚乙二醇-聚苯胺三嵌段共聚物凝胶、瓜尔胶、羧甲基丙基瓜尔胶；溶剂选自甲醇、乙醇、二甲基亚砜、EDTA溶液中的一种或多种。所述溶剂敏感型凝胶优选乙酸异丁酸蔗糖酯凝胶和聚天冬酰胺凝胶，溶剂优选乙醇、EDTA、乳酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮等溶液。
5.根据权利要求2的用途，其中所述的凝胶材料中，除胶体粒子和分散介质外，还包括其它组分，其选自羟基乙酸、羟基磷灰石、硫酸钙、泡沫碳化硅、珊瑚复合人工骨、生物活性玻璃、脱矿骨基质、磷酸钙陶瓷、磷酸钙骨水泥、氢氧化钙中的一种或多种；其它组分占凝胶材料总重量的0-80wt % ,优选0-70wt %,更优选0-60wt %,更优选0_50wt %,更优选 0-30wt%。
本发明的技术方案可以达到如下的技术效果
1.将本发明的凝胶材料应用于补牙过程中的牙洞中，不但可以止血；而且由于其可以与牙根管无缝结合，因此可以一次性完成消毒和消炎，减少暂封的时间和复诊的次数。
2.本发明的凝胶材料可以随时间降解，注射后无需后续处理；由于其特殊的性质，也可根据具体情况随时全部从牙窝洞内清除。
将本发明的凝胶材料应用于暂封材料中，主要是基于以下原因
本发明使用的凝胶材料是温度敏感型水凝胶或溶剂敏感型凝胶，其自身具 有抑菌作用，而且其可以随时间降解。
温度敏感型水凝胶的特性是当凝胶材料在温度低于相转变温度时，凝胶材料变成溶胶状态，为可流动的液体，易于注射；温度升高至相转变温度以上时，凝胶材料发生相变， 形成非化学交联的固态凝胶，易于填堵。该温度敏感型水凝胶的相转变温度为25-36°C，并且上述相转变过程是可逆的，在温度降低时又可发生固态-液态的转变。
溶剂敏感型凝胶材料不溶于水，但易溶于溶剂，当其被溶剂溶解后，黏度降低，形成具有流动性的液态形式，易于注射；将该溶液注入体内后，溶剂在体液的稀释下或是暴露在空气中迅速减少以至失去，由于溶剂的减少或消失，在口腔水性环境中，溶剂敏感型凝胶材料以固态形式析出，从而填堵牙窝洞并产生抗压强度。若感觉不适，或其它原因，可以用溶剂漱口，将溶剂敏感型凝胶材料带出口腔。
由于上述材料具有特殊的固-液态转变性质，可以将其在液态时注入牙洞中，将牙洞充满，其在口腔环境中迅速转变为固态填堵住牙窝洞并产生抗压强度，封闭髓腔，可以使暂封材料与髓腔内压根管很好的结合，避免了唾液中的细菌渗漏引起的细菌感染。由于， 其可以一次性完成止血、消毒和消炎作用且密封作用好，患者只需一次暂封即可达到进行下一步的治疗的要求，减少刺激和致敏性，缩短治疗周期，节约了患者的时间和费用。在临床上，其使用很方便，在液态时注入患者的牙窝洞中，如患者感到不适或其它原因需要清除时，可以用冷水或溶剂漱口将其清除。
具体实施方式
以下的实施方式仅是本发明的代表性试验，各种不同的制备方法得到的凝胶材料，不会对本发明的用途产生影响。
1.暂封试验
实验步骤本地犬15只，开髓封内毒素后造牙根尖周炎模型，对受试牙进行根管治疗随后用凝胶材料和牙胶、氧化锌丁香油等材料进行暂封，分别在第7天，第14天，第21天和第28天进行治疗，若发现暂封效果好，可以达到填补牙齿的窝洞，或安装牙冠以保护剩余齿质的时候则结束治疗并记录截止到当时整个治疗过程花费的时间。
2.体内试验
皮肤过敏试验评价其致敏性
实验动物健康白色豚鼠160只，雌雄均可，体重300-500克，随机分为16组，其中 14组为暂封材料组、另外两组设为阴性对照组和阳性对照组，每组10只鼠。样品制备将凝胶材料按O. 2 O. 4g/ml的比例置于生理盐水中，37°C温度下浸提I天。阳性对照组选用5%的甲醛，阴性对照组选用O. 9%生理盐水。
取等量的完全弗氏佐剂与暂封材料浸提液及等量的O. 9%生理盐水和5%甲醛分别制备成混合乳化液。
在豚鼠背部剪毛，大小为2cm*4cm，进行常规消毒，于肩脚骨内侧部位从头向尾呈对称状地注射6个点，对称的两点设为一组，共计分为三组，每个点注射O. 1ml，一组注射浸提液、生理盐水或5%甲醛溶液与完全弗氏佐剂等体积乳化物，另一组注射浸提液、生理盐水或5%甲醛溶液，第三组注射完全弗氏佐剂与生理盐水的等体积乳化物。
一周后于相同区域剪毛，再在各注射点涂布10%的十二烷基硫酸钠，24小时后， 将大小为2cm*4cm滤纸且涂有受试样品浸提液敷贴在上述的再次经过去毛的注射部位，然后用纱布两层，玻璃纸一层将其覆盖，无刺激胶布将其封闭固定48小时。
于末次致敏后的两周后，在豚鼠的背部剪毛，在去毛区敷贴大小为2cm*2cm且涂有受试样品浸提液滤纸片，然后用纱布两层，玻璃纸一层将其覆盖，无刺激胶布将其封闭固定24小时。同样操作处理对照组动物。激发接触结束后，除去涂有受试样品的滤纸的分别于第I天、2天、3天观察其注射点的情况。并以皮肤反应程度评分标准(见表)对各注射点的反应程度记分。以致敏率在皮肤致敏试验中表示致敏的程度，反应评分为I或以上的动物数占该组动物总数的百分比即为致敏率，即致敏率=致敏动物数/动物总数*100%， 计算出致敏率，并按Mafhussno致敏率分级标准(见表)分级。
表I
权利要求
1.一种凝胶材料在牙体牙髓疾病治疗过程中的用途，其特征在于将所述凝胶应用于牙体疾病治疗过程中的窝洞制备后及牙髓疾病治疗过程中进行暂封；其中所述凝胶材料选自温度敏感型水凝胶或溶剂敏感型凝胶；所述温度敏感型水凝胶的相转变温度为250C -36°C范围中的温度，即当温度低于相转变温度时，该凝胶材料为液态，当温度高于相转变温度时，该凝胶材料为固态；所述溶剂敏感型凝胶是指该凝胶材料不溶于水，易溶于其它溶剂，当其溶于溶剂中时为液态，当溶剂减少后其为固态。
2.根据权利要求1的用途，其中所述凝胶材料中的胶体粒子占凝胶材料总重量的IOwt% _90wt%,余量为分散介质。
3.根据权利要求2的用途，其中所述温度敏感型水凝胶选自聚N-异丙基丙烯酰胺凝胶、聚N-异丙基丙烯酰胺-甲基丙烯酸甲酯-异丁烯酸共聚物凝胶、聚N-异丙基丙烯酰胺-聚2-羟乙基甲基丙烯酸的接枝共聚物凝胶、聚N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物凝胶、N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸钠共聚物凝胶、聚N-异丙基丙烯酰胺-氨基乳糖酸凝胶、聚(N-异丙基丙烯酰胺)_聚4-乙烯基吡啶共聚物凝胶、聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸甲酯-丙烯酰肼)_海藻酸钠共聚物凝胶、泊洛沙姆凝胶、聚乙交酯凝胶、聚丙交酯凝胶、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇共聚物凝胶、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯三嵌段共聚物凝胶、聚乳酸-羟基乙酸共聚物凝胶、甲壳素凝胶、羧基甲壳素凝胶、壳聚糖凝胶、低壳聚糖凝胶、O-羧甲基甲壳质凝胶、N-羧甲基壳聚糖凝胶、N，0-羧甲基壳聚糖凝胶、羟乙基壳聚糖凝胶、乙基壳聚糖凝胶、丁基壳聚糖凝胶、辛基壳聚糖凝胶、十六烷基壳聚糖凝胶、羟丙基壳聚糖凝胶、壳聚糖季铵盐凝胶、N-邻苯二甲酰壳聚糖凝胶、乙氧丙基壳聚糖凝胶、壳聚糖硫酸酯凝胶、木聚糖凝胶、普朗尼克-丙烯酸聚合物凝胶、结冷胶-透明质酸聚合物凝胶、卡波姆凝胶、单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物凝胶、异丙基丙烯酰胺-壳聚糖聚合物凝胶、海藻酸盐凝胶、明胶、琼脂凝胶、胶原、角叉菜胶、甲基纤维素凝胶、羟丙基甲基纤维素凝胶、聚磷腈凝胶、壳聚糖-甘油磷酸盐凝胶、壳聚糖-聚乙烯醇-碳酸氢盐复合凝胶、纤维素接枝环糊精凝胶、聚乙烯甲醚凝胶、聚甲基丙烯酸凝胶、聚乙烯醇-醋酸乙烯酯共聚体凝胶、聚乙烯醇凝胶、聚羧酸凝胶、聚酰胺凝胶、聚(N-乙烯基烷基胺)凝胶、聚乙烯醇-壳聚糖复合凝胶、乙烯基吡咯烷酮-甲基丙烯酸-N，N- 二甲胺乙酯共聚物凝胶、聚N，N-乙二酰基丙烯酰胺凝胶、丙烯酸β -羟丙酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物凝胶、N-乙烯基吡啶氟硼酸盐凝胶、N-甲基-4-乙烯基吡啶硫酸甲酯盐凝胶、聚N-(甲基)丙烯酰基氨基酸酯凝胶、大豆蛋白-羧甲基壳聚糖共聚物凝胶、海藻酸钠-壳聚糖复合凝胶、海藻酸钠-明胶-壳聚糖复合凝胶、聚醚-壳聚糖复合凝胶、聚乙烯醇-壳聚糖-胶原共聚物凝胶、聚阴离子纤维素-羟丙基甲基纤维素复合凝胶、聚酸酐凝胶、树脂类凝胶、酚类凝胶等。
4.根据权利要求3的用途，其中所述温度敏感型凝胶选自聚乳酸凝胶、聚乳酸-羟基乙酸共聚物凝胶、聚酸酐凝胶、聚酰胺凝胶、壳聚糖凝胶、卡波姆凝胶、海藻酸盐凝胶、甲基纤维素凝胶、聚乙烯醇凝胶、纤维素接枝环糊精凝胶。
5.根据权利要求2的用途，其中所述溶剂敏感型凝胶选自乙酸异丁酸蔗糖酯凝胶，聚天冬酰胺凝胶、聚(叔丁基碳氧羧甲基)谷氨酸凝胶、聚苯胺-聚乙二醇-聚苯胺三嵌段共聚物凝胶、瓜尔胶、羧甲基丙基瓜尔胶；溶剂选自甲醇、乙醇、二甲基亚砜、EDTA、乳酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮等溶液中的一种或多种。
6.根据权利要求5的用途，其中所述溶剂敏感型凝胶选自乙酸异丁酸蔗糖酯凝胶和聚天冬酰胺凝胶，溶剂分别选自乙醇、EDTA溶液。
7.根据权利要求2的用途，所述凝胶材料中的胶体粒子占凝胶材料总重量的20wt% -80wt%,余量为分散介质。
8.根据权利要求2的用途，所述凝胶材料中的胶体粒子占凝胶材料总重量的30wt% _70wt%，余量为分散介质。
9.根据权利要求2的用途，其中所述的凝胶材料中，除胶体粒子和分散介质外，还包括其它组分，其选自羟基乙酸、羟基磷灰石、硫酸钙、泡沫碳化硅、珊瑚复合人工骨、生物活性玻璃、脱矿骨基质、磷酸钙陶瓷、磷酸钙骨水泥、氢氧化钙中的一种或多种；其它组分占凝胶材料总重量的0-80wt%。
10.根据权利要求9的用途，其它组分占凝胶材料总重量的0-60wt%。
全文摘要
一种凝胶材料在牙体牙髓疾病治疗过程(补牙过程)中的用途，其特征在于将所述凝胶应用于牙体疾病治疗过程中的窝洞制备后及牙髓疾病治疗过程中进行暂封；其中所述凝胶材料选自温度敏感型水凝胶或溶剂敏感型凝胶；所述温度敏感型水凝胶的相转变温度为25-36℃，即当温度低于相转变温度时，该凝胶材料为液态，当温度高于相转变温度时，该凝胶材料为固态；所述溶剂敏感型凝胶是指该凝胶材料不溶于水，易溶于其它溶剂，当其溶于溶剂中时为液态，当溶剂减少后其为固态。
文档编号A61K6/083GK103006444SQ20111030071
公开日2013年4月3日 申请日期2011年9月28日 优先权日2011年9月28日
发明者韩冰, 杨莉, 李佳, 方明, 张海锋, 王颖 申请人:韩冰