专利名称：可注射组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有改进的稳定性的红豆杉醇溶液。
红豆杉醇是一种从西方柴杉，短叶红豆杉的树皮里提炼出来的化合物并已知它有抗肿瘤活性。例如在Merck索引，第11版，1989，专题文章9049中描述。
在1977年，由于红豆杉醇的独特的活性机理和优良的抗IP植入的D16黑色素瘤和人体X-乳腺癌异种皮移植的细胞毒的活性而被选来发展成抗肿瘤剂。
红豆杉醇被确信有核分裂纺锤体毒性和作为体外细胞复制的有效抑制剂的功能。其他对核分裂纺锤体位点(points)(秋水仙素和鬼臼毒)抑制微细管的装配。红豆杉醇具有不同的作用机理，由于它表现出在聚合物装配中朝着聚合物装配的方向转换了聚合/解聚的平衡以及稳定了微细管以防止在能快速导致微管的解聚情况的解聚。细胞中涉及有聚合/解聚循环的现象的干扰也可以看到涉及细胞的复制和迁移。
通过广泛的小鼠，肿瘤模型的预临床，红豆杉醇在1983年进入临床试验阶段。过去的几年中，红豆杉醇被证实在治疗长春花碱Vincakaloid或cisplatin疗法所不能治好的卵巢和乳房癌的病人中有极好效率，对于其它类型癌包括肺，黑色素瘤，淋巴瘤，头部和颈部的癌的病人也有令人鼓舞的结果。
其他资料，参考美国国家癌症中心协会1991年7月修订关于红豆杉醇的小册子，以及第二周际癌协会在亚里山大美国弗吉尼亚，1992年9月23-24举行的红豆杉醇和紫杉的报告论文中。
已知配方的不利是其中红豆杉醇降解，结果是配方的寿命是不理想的，因而需要一种改进的稳定性的红豆杉醇溶液。
相应地，本发明的概况中提供了一种含红豆杉醇，cremophorELTM(聚氧乙烯蓖麻油)和乙醇的溶液，其特征在于溶液的PH通过加入酸而调节到1到8范围，粉末状的酸，如柠檬酸较含有水的，如硫酸为优越，本发明所用的最好的酸是柠檬酸但也用了下列大范围酸。
柠檬酸-单水合柠檬酸-无水柠檬酸-水合醋酸甲酸抗坏血酸天门科氨酸苯碘酸苯甲酸盐酸硫酸磷酸硝酸洒石酸3，5，二乙酰胺基，2，4，6，三碘代苯甲酸谷氨酸乳酸马来酸琥珀酸由于它在水中有限的溶解度，红豆杉醇通常在含cremophorELTM的载体(作为加溶剂的聚氧乙烯的葱麻油)和醇的溶中制备和给药。商来上可买的，由Bristol-Myers Squibb(BMS)提供的溶液由这些组份配成且具有PH9.1如上所述，本发明必要地在红豆杉醇配方中加入酸以将其PH值调节到1到8范围，较好为5到7范围。
在本申请人采用的较好步骤中，可清楚地理解为不受限制的，按下列步骤进行。
混和的说明溶液1将柠檬酸溶解在无水乙醇中，所用比率为8mls无水乙醇比1g柠檬酸，然后将溶液搅拌15分钟。
溶液2CremphorEL(聚氧乙烯葱麻油)称重加入主要混和容器中。
溶液3将溶液1加入至溶液2中，溶液2的容装物用少量无水乙醇洗涤以确证柠檬酸完全转移。溶液3用氮气混和器鼓泡至少15分钟。称出红豆杉醇，然后用无水乙醇淤浆化，所用比率为8ml无水乙醇比1克红豆杉醇。将淤浆状红豆杉醇加入到溶液3中，且淤浆容器用最少量无水乙醇洗涤。溶液3用无水乙醇调节到75%的所需体积，然后彻底搅拌至少45分钟直到完全溶解。一旦完全溶解，检查体积，用无水乙醇补足并将最终溶液搅拌5分钟。
实施1溶液由下列组分制备组份(样品1)CremphorEL(聚氧乙烯麻油)0.5ml柠檬酸(无水)2.0mg
红豆杉醇6.0mg无水乙醇加至1.0ml该溶液的PH测定为6.1。
该样品的稳定性与NCI红豆杉醇治疗小册子中具有9.1PH值的配方制备的样品(样品2)比较。
样品2每ml红豆杉醇6mgCremophorEL(聚氧乙烯葱麻油)0.5ml无水乙醇加至1ml将溶液加入清洁型1玻璃5ml管瓶并安装有橡胶塞。
溶液在40℃下入放置7天，且稳定性能结果列于表1样品1样品2PH6.29.0效价96.686.7主要个别不纯物0.3%5.1%不纯总的不纯度2.0%12.2%清洌的样品1表明较样品2有有效的增加了稳定性。
实施例2溶液按下列配方制备配方(样品3)CremophorEL(聚氧乙烯蓖麻油)0.5ml红豆杉醇6.0mg无水乙醇加至1mlPH用1.0m醋酸调节到6.6。
溶液加入到清洌型Ⅰ玻璃5ml管瓶并装有橡胶塞。
溶液在40℃下放置7天。
所得稳定性能结果与样品2中那些对比。
样品3样品2PH6.79.0效价97.586.7主要个体不纯物0.3%5.1%不经度总的不纯度2.3%12.2%再一次得到本发明的配方的有效的优异稳定性能。
可清楚地理解的是本发明概论中的发明并不限制于上述本文中涉及的具体细节。
权利要求
1.一种组合物包括在氧乙烯化蓖麻油中的红豆杉醇，其中所述组合物具有小于8.1的PH值。
2.一种用于注射的红豆杉醇溶液的配制方法，其中红豆杉醇不会容易地降解，包括下列步骤将酸与载体物料混和以形成第一载体溶液;和将红豆杉醇与第一载体溶液混和以形成红豆杉醇溶液，具有小于8.1PH值，因而红豆杉醇溶液中的红豆杉醇不易降解。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述酸是醋酸。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述酸是柠檬酸。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述的载体物料是聚氧乙烯蓖麻油(polyethoxylutedcastoroil)。
6.组合物包括红豆杉醇;和蓖麻油足够量的无水柠檬酸以调节组合物的PH值至小于8.1。
全文摘要
红豆杉醇和聚氧乙烯葱麻油的组合物pH值小于8.1以改进稳定性能。该组合物包括酸，较好地是柠檬酸，以调节pH值。本发明包括一种通过将酸与载体物料，如葱麻油以形成载体溶液，再将红豆杉醇与载体溶液混合以形成pH小于8.1的红豆杉醇溶液，来配制用于注射用的红豆杉醇溶液的方法。
文档编号A61KGK1095266SQ93120529
公开日1994年11月23日 申请日期1993年11月27日 优先权日1992年11月27日
发明者D·卡弗, T·R·普劳特, 埃尔尼达·埃瓦尔 申请人:拿坡罗生物治疗股份有限公司