专利名称：脂肪酸的安全给药的方法
本以明涉及脂肪酸，特别是n-6和n-3系列脂肪酸以及共轭脂肪酸的安全静脉内给药的方法。
脂肪酸具有许多治疗作用。这特别适合于n-6和n-3系列的必需脂肪酸。不同的脂肪酸对各种疾病包括炎症疾病、癌症、传染病特别是病毒传染病、精神疾病、心血管疾病、糖尿病、免疫疾病、肾疾病、生殖疾病、骨质疏松症和钙代谢疾病以及皮肤疾病都可具有理想的作用。脂肪酸治疗的可能的应用已描述在文献中(例如HorrobinDF，ReviewsinContemporaryPharmacotherapy1卷，1期中的“Omega-EssentiaIFattyAcids”，编辑DFHorrobin，Wil-ey-Liss，NewYork，1990;和该申请人的许多在先专利申请)。
虽然在各种类型的治疗中已经提出了许多不同的脂肪酸，特别重要的是，以游离脂肪酸或以各种衍生物如盐、酯、甘油酯、酰胺和磷脂的形式应用n-6和n-3系列脂肪酸。脂肪酸的锂盐具有特别重要的意义，因为在各种情况下，它们具有的性质使其具有特殊的价值，参见例如USP4，328，243、EP0068854(USP4，386，072)、EP0085579、EP0234733(USP4，753，964和4，810，497)、EP0289204、EP0305097和UK2222080，这些专利文献论述了以不同的形式包括锂盐本身的形式的锂与EFA的应用。
在体内的主要系列的多不饱和脂肪酸的转化途径如下述的表1所示上述途径通常是不可逆的，在人体内n-3和n-6系列的酸也是不可互变的。
表1
就性质来说，全顺式构型的酸被系统命名为相应的十八烷酸、二十烷酸或二十二烷酸的衍生物，如△-9，12-十八碳二烯酸或△-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸，但更方便的是数字命名，如相应地182n-6或226n-6。也可以使用起首字母，对205n-3酸(eicosapentaenoicacid)为EPA或对226n-3酸(docosohexaenoicacid)为DHA，但是，当存在相同链长和不饱和度的n-3和n-6酸时便不适合这样使用，例如225酸。在n-6系列中近乎通用和俗名如上所示。在n-3系列中只有183n-3具有通用的俗名α-亚麻酸，不过名称stearidonicacid已开始用于184n-3酸，而名称二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸也照此已被使用。对于亚麻酸的α-异构体的描述早于γ-亚麻酸，而且在文献特别是较早的文献中仅仅提到亚麻酸，指的便是α-酸。
对于某些实际应用来说，最好是将脂肪酸的最大容许浓度引入体内。这特别是在具有癌症和具有急性病毒传染的情况下，但其可出现于许多治疗情况下，某些脂肪酸特别是多不饱和脂肪酸和尤其是n-6和n-3系列脂肪酸在不损害正常细胞的浓度下能够杀死癌细胞，类似的脂肪酸也能够杀死病毒特别是被膜病毒，其中它们是通过破坏病毒的脂类膜而部分地起作用。
近来，我们和其他人已发现，具有不饱和双键的其他脂肪酸，特别是具有C-10链长或更长链长的共轭脂肪酸在不损害正常细胞的浓度下在杀死癌细胞方面也可具有选择的作用(例如，CorneilliusA.S，YerramN.R，CratzD.A，SpectorA.A，CancerResearch516025-6030，1991)。共轭作用被定义为在碳键中的一系列交替的单键或双键(例如，HopkinsCY，TopicsinLipidChemistry337-87，1972)。双键可以以顺式构型或反式构型存在。这与必需脂肪酸不同，而在所说的必需脂肪酸中，所有的双键必需以顺式构型存在。共轭脂肪酸可以具有2个或多个双键不饱和键，但似乎是具有3个或4个这样的双键可以是特别有效的。许多具有这种共轭特性的脂肪酸都是已知的(例如Hopkins)。十八碳四烯酸(184，9顺式，11反式，13反式，15顺式)和α-桐酸(183，9顺式，11反式，13反式)是很好的实例。正如必需脂肪酸那样，这些脂肪酸抗癌细胞的效能可能取决于它们不寻常的易于氧化的作用。
在这些和其他严重的疾病的情况下，最好是在体液内使脂肪酸尽可能长时间达到高浓度。这最好可通过静脉内给药来达到。然而，在足够高的浓度下脂肪酸和其盐会破坏所有细胞膜，无论是正常细胞还是异常细胞。这很清楚是有害的，并使脂肪酸很难在静脉内输送。
多年来我们已涉及了脂肪酸和其盐对动物和人类的静脉内给药。我们已发现，对正常细胞的损害可容易地通过对红细胞的破坏来测定。在血液中的血红蛋白(Hb)通常完全保持在红细胞中，并且没有任何血红蛋白存在于血浆中，因此，血红蛋白通常不存在尿中。然而，当足够量的脂肪酸在血液中时，某些红细胞分裂，结果使血红蛋白渗漏到血液中，然后进入到尿中。而这主要表示对健康的损害，并且需要终止静脉内注入脂肪酸直到在尿中不再能检测出血红蛋白时才可在较低剂量下安全地再开始注入脂肪酸。
通过控制脂肪酸的药物(以剂量/kg为基)不容易预防溶血，不同的个人以不同的方式和不同的速率代谢脂肪酸，以致使有些时候溶血可在比预期的低得多的注入速率下发生，而在另一些时候甚至在很高的剂量下也不发生溶血，不过在理论上脂肪酸给药的速率可通过测量血浆中的游离脂肪酸含量来控制，但我们还没有发现这种监测剂量的实用方法。该方法学太困难并且通常在医院不能得到，以致使医生不能很快得到反馈。
我们通过使用必需脂肪的锂盐如亚油酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、α-亚麻酸、stearidonicacid、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸的盐已解决了这些问题，然而该方法可应用于任何脂肪酸，并且特别应用于在先论述的共轭脂肪酸。
因为锂通常仅仅以微量存在于血液中，任何额外的锂很容易被检测出来。此外，用于锂分析的方法如火焰光谱法和原子吸收分光光度法是很快的，并且在每个医院都容易得到使用。因此，如果脂肪酸的锂盐或其至少预定的部分被用作对人体释放脂肪酸的方法，那么脂肪酸在血浆中的量可很容易和很快通过测定锂含量来监测。
因此，本发明提供了脂肪酸并且特别是n-6和n-3系列必需脂肪酸以及共轭脂肪酸的安全的静脉内给药的方法，其中脂肪酸或其一部分以锂盐的形式给药，并且其中对血浆中锂含量定时监测以避免溶血，从长这观点来看，最好保持锂含量不高于0.7毫摩尔，并且在开始的24-48小时内最好保持锂含量不高于0.4-0.5毫摩尔，或者是其中仅一部分脂肪酸即所说含量的相应部分以锂盐的形式约药。
本发明的方法特别适用于治疗本文所述的癌症、病毒传染病或其他疾病。
此外，根据本发明，脂肪酸特别是n-6和n-3系列必需脂肪酸及共轭脂肪酸的锂盐被用于制备适合用于监测的静脉内给药的药物，特别是用于治疗本文中所述的需要保持高血浆脂肪酸含量的癌症或任何其他疾病的药物，所说的药物由静脉内注入介质或用于引入到这种介质中的物质组成。
实际上，在一系列患有癌症的12个患者的临床实践中，我们已发现这是一种控制脂肪酸给药的实用的方法，如果在治疗开始的2天中，在注入脂肪酸锂盐的过程中，锂含量每日监测两次(如果需要常常为更多次)，那么，我们已发现，如果血浆中的锂含量保持低于0.4至0.5毫摩尔，溶血几乎从未发生。然后可以增加注入速率，并且如果注入持续超过48小时，若血浆中的锂含量保持低于0.7毫摩尔，则溶血完全不可能发生。这些准则能够使脂肪酸以完全安全的方式通过静脉内给药历经不定的时间周期。锂盐的使用能够使脂肪酸被任何医生或护士很容易地使用，因为安全的含量可通过医院试验室在几分钟内提供数据很容易地监测(如果需要的话)。
在精神病学中，长期口服使用的锂的靶给药血浆浓度为0.5-1.0毫摩尔有时高至1.5毫摩尔。比较来说，在浓度低于2.0毫摩尔下，几乎不存在急性毒性的危险，在此浓度下，中枢神经症状变明显。在浓度超过1.0毫摩尔下长期使用数月或数年可引起肾损伤，但在短期内使用相比较来说几乎不存在这种危险。因此，毫无疑问的是，限制锂-EFA盐的毒性指的是脂肪酸的毒性，而是不锂的毒性。这种毒性主要是由于EFAs的去污作用。然而，如果所需锂的剂量低于全部脂肪酸均以锂盐形式给药所表示的剂量，则脂肪酸仅仅用一部分以锂盐形式给药，而剩余部分可以本文所述的其他微生物或以游离脂肪酸的形式给药。于是，在相应比例为0.4或0.7毫摩尔下来监测血浆中锂的含量。
下述的实施例用来说明本发明申请。
实施例在无菌安瓿中，于适合的溶液如20%乙醇水溶液或0.9%盐水溶液中，以5-500mg/ml最好为50-20mg/ml的浓度酸制γ-亚麻酸锂、二十碳五烯酸锂、二高-γ-亚麻酸锂、花生四烯酸锂、二十二碳六烯酸锂、二十二碳五烯酸(n-3或n-6)锂、肾上腺酸锂、亚油酸锂、Lithiumstearidonateα-亚麻酸锂、十八碳四烯酸锂、α桐酸锂或其他适合的脂肪酸锂盐。然后，将这样的安瓿加入到适合的常规静脉内液体0.9%盐水中，或加入到其他适合的静脉液体中，以便达到在给药的液体中的最终浓度为1-100mg/ml，最好为5-20mg/ml。之后，将这种最终的静脉内液体缓慢地静脉内给药予需要保持高血浆脂肪酸含量的患者，以便对患者释放锂盐为1-5，000mg/kg/天，最好5-250mg/kg/天。例如，在开始注入后2、4、6、12和24小时，或在此后的6、8、12、24、48或72小时，从未接受注入的静脉，最好从另一肢体的静脉中取血样，并且测定血浆中锂的含量，以保证使其保持在如上述的所需限度为0.4或0.5毫摩尔或0.7毫摩尔的范围内，或者如果需要并且特别是如果发现患者没有引起溶血的情况下，可使血浆中锂的含量保持在较高的浓度。
权利要求
1.一种将脂肪酸，特别是n-6和n-3系列必需脂肪酸和共轭脂肪酸安全地静脉内给药的方法，其中脂肪酸或其一部分以锂盐的形式给药，并且其中血浆中锂的含量定时被监测以避免溶血，从长远观点来看，最好保持锂含量不高于0.7毫摩尔，并且在开始的24-48小时内最好也保持锂含量不高于0.4-0.5毫摩尔，或者其中仅一部分脂肪酸即所说含量的相应分以锂盐的形式给药。
2.一种治疗本发明所述的需要保持高血浆脂肪酸含量的癌症、病毒传染病或任何其他疾病的方法，其中使用权利要求1的方法。
3.根据权利要求1的方法，其中脂肪酸选自亚油酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、α-亚麻酸、Stearidonicacid、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸和α-桐酸。
4.脂肪酸特别是n-6和n-3系列脂肪酸和共轭脂肪酸的锂盐用于制备适合用于监测的静脉内给药的药物，特别是用于治疗本发明所述的需要保持高血浆脂肪酸含量的癌症、病毒传染病或任何其他疾病的药物的用途，所说的药物由静脉内注入介质或用于引入到这种介质中的物质组成。
5.根据权利要求4的用途，其中脂肪酸选自亚油酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、α-亚麻酸、Stearidonicacid、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸和α-桐酸。
全文摘要
本发明涉及脂肪酸特别是n-6和n-3系列必需脂肪酸和共轭脂肪酸的安全静脉内给药的方法，其中，脂肪酸或其一部分以锂盐的形式给药，并且其中血浆中的锂含量被定时监测以避免溶血，从长远观点来看，最好保持锂含量不高于0.7毫摩尔，并且在开始的24—48小时内最好也保持锂含量不高于0.4—0.5毫摩尔，或者其中仅一部分脂肪酸即所述含量的相应部分以锂盐的形式给药。该方法用于治疗需要保持高血浆脂肪酸含量的癌症、病毒传染病和其他疾病。
文档编号A61P15/00GK1090757SQ93118330
公开日1994年8月17日 申请日期1993年8月25日 优先权日1992年8月25日
发明者D·F·霍罗宾, C·A·施科特 申请人:斯科舍集团有限公司