专利名称：N-乙酰-d-氨基葡萄糖在制备皮肤卫生用品制剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖作为药品的应用，特别是N-乙酰-D-氨基葡萄糖在制备皮肤卫生用品药物制剂的应用。
N-乙酰-D-氨基葡萄糖(N-Acctyl-D-glucosaminc)作为一个化学试剂，在市场上已公开出售。国际上最大的试剂公司-Sigma公司用化学合成法将氨基葡萄糖乙酰化而获得该产品，其公知的用途一直是作为一种生物化学分析试剂使用。
国外关于N-乙酰-D-氨基葡萄糖治疗作用的研究工作始于1991年Greventien以之用于小鼠试验，发现N-乙酰-D-氨基葡萄糖能使软膏glycosaminoglycans增加，从而减轻软骨的病理改变；1987年Carcelon等将含有N-乙酰-D-氨基葡萄糖的制剂RHINAAXIA试用于临床，对186名过敏性鼻炎患者进行治疗，取得较好的疗效。
生物化学的研究表明，人体正常情况下是可以产生N-乙酰-D-氨基葡萄糖的。作为一个化合物，它能够在人体内正常存在。由于在正常人体内含量极微，对其代谢未进行较深入的研究，生物化学的研究也从未涉及到该物质对人体生理功能的影响。近年来，日本科学家在研究人体科学过程中逐渐认识到透明质酸在人体中的作用，透明质酸是一种粘弹性的物质，中等分子的N-乙酰-D-氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸所组成的大分子化合物，透明质酸与水形成粘稠凝胶，有润滑和保护细胞的作用。而有些细菌、恶性肿瘤和蛇毒中含有透明质酸酶，能使透明质酸分解，粘度减少，病原体得以侵入和传播，因此说透明质酸是保护机体健康的重要物质，而作为合成透明质酸的原料之一的N-乙酰-D-氨基葡萄糖也具有同样重要的意义。
人们在进行“生物波”理论的研究时，建立了细菌波动生长模型，经过研究认识到这种波动有其内在的调节机制，主要是通过某些化学物质采完成的。这些具有调节作用的化学物质可促进生物波动，把病态的有序性慢波转变成正常的呈混沌状态的快波，有人把这种物质称为促波因子。将其分离提取出来并进行鉴定，最后被确定为N-乙酰-D-氨基葡萄糖，其促波作用可能与其对细胞的润滑和保护作用有关，因其促波作用，被称为促波氨基糖。人体的许多功能需要促波因子协助完成，当体内这种促波因子缺乏时则会导致异常状况。
目前，国内外的皮肤卫生用品大多以抗菌药物为主配制而成，这对于病原明确，致病菌单一的皮肤患者确实有较好的效果，但此类卫生用品由于忽略了皮肤微生态平衡的问题，在杀死病原菌的同时，也大量杀灭了皮肤表面正常的菌群，破坏了皮肤局部的微生态平衡，普通的抗藓药物对皮肤有刺激性，能引起疼痛，糜烂型脚藓尤甚。目前市售的除臭药水多采用中药和福尔马林，后者对组织亦有损伤，污染也较重。
本发明的目的在于开辟N-乙酰-D-氨基葡萄糖所具有的新的药用用途，将其用于制备皮肤卫生用品的药物制剂中，以克服现有的常规药品用于治疗皮肤病症而存在的不足。
本发明的上述目的是这样实现的即采用结构式为(I)的化合物作活性成分，与多种药学上可接受的赋形剂或/和载体结合，按常规工艺制备成外用水剂、乳剂、霜剂、膏剂等制剂形式，作为皮肤卫生用品应用，其中，结构式(I)的化学名称为N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)，分子式；C8H15NO6，结构表示如下
活性物质的用量为整个制剂量的0.01-0.1％。
本发明给出式(I)化合物的药用用途是因为在研究中发现皮肤藓菌的生长往往伴随有粘液臭杆菌，由于这种杆菌生长时使局部生态环境趋于潮湿，而利于藓菌生长繁殖，既而损伤局部皮肤，表现渗出、糜烂。经式(I)化合物局部涂擦可对抗粘液臭杆菌在皮肤上的定植，使藓菌失去生长的生态条件，同时N-乙酰-D-氨基葡萄糖还能促进表皮细胞的再分布，加速组织修复。
一.式(I)化合物的促波试验1.实验材料和方法1.1.样品式(I)化合物纯品。
1.2.实验材料菌种奇异变形杆菌(应符合如下生化反应特征动力(+)、尿素酶(+)、乳糖(-)、葡萄糖(+)、H2S(-)、苯丙氨酸脱氨酶(+)。
培养基改良LB培养基(组成成份为1％胰蛋白胨、0.5％酵母提取物、1％氯化钠、0.1％葡萄糖、0.002％TTC、PH7.2～7.4)。
1.3.实验方法在LB平板中心点种奇异变形杆菌，37℃培养9小时，开始出现不断向外扩展间隔3小时的同心环，以此作为对照；在LB平板中加入终浓度为0.5％式(I)化合物同法点种奇异变形杆菌，37℃培养，结果不但形成每隔3小时出现的同心环，而且与对照相比，可见在每条环上有许多细小的波动也表现出来。
2.实验结果及评价本实验采用生物波动模型，用以研究式(1)化合物的促波作用，结果可见式(I)化合物不仅可以使细菌细胞表现正常的生物波特征，而且使这种波动表现出更加微细的波动方式，表明式(I)化合物对生物波动是有促进作用的，这种促波可能表现为皮肤细胞的修复和再分配作用。
二.式(I)化合物的毒理试验包括1.急性毒性试验包括口服、静脉注射和最大极限量给药试验；2.Ames试验；3.小鼠骨髓细胞微核试验；4.鼠精子畸性试验；
5.小鼠睾丸染色体畸变试验；6.慢性致死试验；7.亚慢性毒性(90天喂养)试验；8.传统致畸试验。
试验结论表明式(I)化合物急性毒性试验剂量超过2g/kg，是人注射剂量的300倍，仍未出现急性中毒反应；在长期毒性试验中，最高剂量已达到lg/kg，经四周试验观察，未出现中毒反应；在生殖试验中，从常规剂量7mg/kg喂小鼠，经三次传代，证明式(1)化合物对小鼠受孕、妊娠、分娩、哺乳及仔鼠发育均无影响。证明式(I)化合物属无毒物质。
三.多糖调控因子抗细菌定植作用的试验1.抗绿浓杆菌皮肤定植试验2.抑菌试验通过以上两个试验的结果表明，式(I)化合物基本无杀菌抑菌作用，它是通过抗定植的作用使得绿脓杆菌不能定植生长，从而达到抗感染的目的。
四.临床试验1.选择脚臭、脚癣患者200例，其中脚臭患者50例，脚癣(干性)患者50例，脚癣(湿性)患者50例，脚臭及脚癣混合患者50例，分别用棉拭子，擦患者脚局部皮肤以采集标本，通过真菌培养出和普通细菌培养分析，几乎所有脚臭患者(49)例的标本中均能培养出一种能分泌大量粘液的细菌——粘杆菌，并且其分泌的粘液具有挥发性的臭味，湿性脚癣组患者中有一半多(27例)能培养出该种细菌，而干性脚癣组患者则较少培养出该种粘杆菌(4例)。
2.促波氨基糖水溶液临床试验选择上述四组脚病患者各50人，每天用促波氨基糖水溶液擦涂患脚。连续5天，每天取标本进行真菌及细菌定性定量分析。结果见下表(以治疗前的分析结果作为对照)
式(I)化合物水溶液除臭效果极佳，擦涂后1天，所有患者脚部臭味均消失，但对真菌的抑制效果欠佳。
本发明开辟了M-乙酰-D-氨基葡萄糖全新的药物用途，其本身为无色无味无刺激的物质，不但有独特的疗效，也避免了其它产品的缺点。
式(1)化合物可通过外擦惠部方式给药，一日两次。七天为一个疗程。
可以采用常规的方法制备药学上适宜制剂形式的外用药物组合物。例如，赋形剂通常包括溶剂、润肤剂、聚合物、营养剂、表面活性剂等；其中溶可用无菌水、蓖麻油、白油、甘油、乙醇、三乙醇胺、二甲亚砜等；润肤剂可用白油、甘油、凡士林、十八烷醇、单硬脂酸山梨、乳酸十六醇脂、羊毛脂、胆固醇、硬脂酸等，其使用量占整个制剂的90-99％。
本发明开辟了N-乙酰-D-氨基葡萄糖，不同于其已知的应用的新的压药用途，扩大了N-乙酰-D-氨基葡萄糖的应用范围，提高了其开发价值，以其为活性物质用于制备各种制剂形式的外用擦剂作为皮肤卫生用品，具有配制方法简单，无任何毒副作用的优点。且由于其本身为无色无味无刺激的物质，不但有独特的疗效，也避免了其它产品的缺点。
权利要求
1.N-乙酰-D-氨基葡萄糖在制备皮肤卫生用品制剂的应用，其特征在于采用结构式为(I)的化合物作活性成分，与多种药学上可接受的赋形剂或/和载体结合，按常规工艺制备成外用水剂、乳剂、霜剂、膏剂等形式的制剂，其中，结构式(I)的化学名称为N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)，分子式C8H15NO6，结构表示如下
活性物质的用量为整个制剂量的0.01-0.1％。
全文摘要
本发明公开一种已知的化合物N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)在医药上的新的用途。即以其为活性成分，采用结构式为(I)的化合物作活性成分，与多种药学上可接受的赋形剂或/和载体结合，按常规工艺制备成外用水剂、乳剂、霜剂、膏剂等制剂形式，作为皮肤卫生用品应用，具有疗效显著，配制简单，无刺激性，无任何副作用的优点。
文档编号A61K31/70GK1156028SQ96117868
公开日1997年8月6日 申请日期1996年12月27日 优先权日1996年12月27日
发明者徐启旺 申请人:中国人民解放军第三军医大学