专利名称：复合鼠源肝癌单抗介导的药用放射性核素的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种利用生物技术生产的抗癌药物。
目前，原发性肝细胞肝癌乃太平洋沿岸地区发病率最高的恶性肿瘤之一，由于该病病变迅速，若不经治疗大部份患者都会在确诊后3-6个月内发病死亡，故被称为“癌中之王”。尽管几十年来人们对肝癌之认识已有长足之突破，可是以放射治疗、手术、化学药物等为核心的现代治疗学进展艰难。放射治疗对某些局限性的肿瘤病灶非常有效，但并非对所有的恶性的肿瘤均敏感；此外一旦癌细胞转移，放射性治疗也失去了作用，另外，采用化学性药物和放射性治疗在杀死恶性肿瘤细胞的同时，也不可避免地杀伤了正常的细胞，对人体产生严重的副作用。本世纪初就有人提出所谓肿瘤的“生物导弹”或“导向治疗”来治疗肿瘤，但由于没有理想的载体，长时间以来对导向药物的研究一直进展缓慢。本发明人在一九九五年就先后向中国专利局申请了采用鼠源肝癌单克隆抗体为介导载体，在该介导载体上标记放射性核素之发明专利，如标记131I、90Y、35S等同位素，通过鼠源肝癌单克隆抗体介导的放射性核素，可以直接作用于肝癌病灶进行局部跟踪放射治疗，取得了明确的疗效；由于单克隆抗体对肝癌放射免疫治疗的关键在于标记抗体对肿瘤细胞的特异性识别，又由于肿瘤组织的复杂性(异质性)，一种抗体难以识别所有的肿瘤细胞，对某类细胞的识别能力被饱和以后，肿瘤组织对它的摄取量就不会再有提高，此外，肿瘤组织中肿瘤相关抗原的表达又会受各种因素的影响而有所改变，如肿瘤细胞的生长环境，细胞质和量上的差异等，于是部分肿瘤细胞得以逃避标记抗体的杀伤，给肿瘤的复发和持续发展创造了条件，从而使单种单克隆抗体对肝癌的疗效受到了限制。
本发明的目的在于提供一种能明显提高对肝癌细胞亲和效果的复合鼠源肝癌单克隆抗体介导的药用放射性核素，它可以明显降低上述因肿瘤细胞的异质性而导致的单种单克隆抗体在治疗上的限制。
本发明的技术方案是将二种或二种以上的鼠源肝癌单克隆抗体以一定比例混合，再以此复合的肝癌单克隆抗体为载体，用任何适用的放化技术将放射性核素标记上，该放射性核素可是同位素131I、90Y、35S。
所谓二种或二种以上鼠源肝癌单克隆抗体的复合指的是机械混合，混合的比例可以是均等或不均等。理论上本发明产品对肿瘤组织的亲和能力应比单一单抗来得强，从而对肝癌组织放射免疫治疗的疗效有可能更好，其依据在于特定条件下所针对的抗原决定簇不被另一种或多种单克隆抗体覆盖时，二种或二种以上的单克隆抗体将会协同生效，获得比一种单克隆抗体单独使用时更好的导向介导能力。通过动物实验也证明本发明产品对荷人肝癌裸小鼠有比单一单抗更明确的疗效，它可以使肿块生长延迟，肿块体积缩小、荷瘤小鼠存活期延长，且经过急性及慢性毒性试验证明此类新药是安全可靠的。
下面阐述本发明的最佳实施例将鼠源肝癌单克隆抗体Hepama-1(所针对的抗原为45KD1IgG1)和Hepama-18(所针对的抗原为43KD1 IgG2b)以1∶1的比例混和，以Iodegen法将131I标记于上述二种单克隆抗体的肽链上。经过实验证明，放化纯度达99.90％以上，放化纯度的稳定性达48小时以上。且与单一单克隆抗体所介导放射性核素相比其疗效提高约30-50％。该二种单克隆抗体的抗原决定簇互不重叠。
权利要求
1．一种复合鼠源肝癌单克隆抗体介导的药用放射性核素，由鼠源肝癌单克隆抗体标记的放射性核素组成，其特征在于二种或二种以上不同的鼠源肝癌单克隆抗体混合物上标记有放射性核素。
2．根据权利要求1所述的复合鼠源肝癌单克隆抗体介导的药用放射性核素，其特征在于二个或二个以上不同的鼠源肝癌单克隆抗体混合的比例可以是均等或不等。
3．根据权利要求1所述的复合鼠源肝癌单克隆抗体介导的药用放射性核素，其特征在于放射性核素可是191I、90Y、35S。
全文摘要
本发明涉及一种放射性新药,尤其是一种以治疗原发性肝细胞肝癌的新药,其主要技术特征是在于二种或二种以上不同的鼠源肝癌单克隆抗体介导的复合物上标记药用放射性核素如
文档编号A61K51/10GK1217941SQ9710673
公开日1999年6月2日 申请日期1997年11月20日 优先权日1997年11月20日
发明者谢弘, 宋毅强, 王根凤, 来文, 王放, 强家模, 董晓琴, 戴信兰, 赵连科 申请人:中国科学院上海细胞生物学研究所