专利名称：磺酰胺类化合物在抑制ndm-1活性中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及磺酰胺类化合物的用途。
背景技术：
抗生素是由某些微生物在生活过程中产生的，对某些其它病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类化学物质，它也是人类抵御细菌感染类疾病的主要武器。然而，2010年8月，著名医学杂志《柳叶刀》报道了一例对所有内酰胺类抗生素耐药、对环丙沙星也不敏感、仅对粘菌素敏感的病例，深入研究发现其携带肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)编码的一种新型金属β _内酰胺酶，并根据患者可能感染地点(印度新德里)将这种酶命名为新德里金属β-内酰胺酶(NDM_l,New Delhi metallo-β-lactamase-1)。这种酶能存在于大肠杆菌的DNA中从而使其产生广泛的抗药性，人被感染后很难治愈甚至死亡。在现在抗生素被滥用的情况下，是非常危险的一种超级细菌。根据上述研究结果，英国、印度等国研究人员在印度、巴基斯坦、英国等开展了较大范围的流行病学调查，产NDM-1肠杆菌科细菌占所检测细菌的1.2% -13%，主要菌种为大肠埃希菌(Escherichia coli)和肺炎克雷伯菌，其它细菌还有阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、变形杆菌(Proteus species)、弗劳地枸橡酸菌(Citrobacterfreundii)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、摩根摩根菌(Morganella morganii)、普罗威登菌(Providencia Ewing)等；这些细菌主要引起尿路、血流、伤口、肺部和导管相关感染等。不到一个月的时间内，在美国、加拿大、日本、韩国、澳大利亚、比利时以及我国大陆、香港、台湾地区等都已经有感染病例报道。

由于产NDM-1细菌的蔓延十分迅速，有关产NDM-1细菌感染治疗的临床和基础研究还较少。目前已经阐明NDM-1属于B类β-内酰胺酶超家族中的一员，在其活性部位结合有锌离子，因此又称为金属内酰胺酶。其水解底物包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类等，表现为产酶细菌对这些药物广泛耐药。与之前发现的其他B类β_内酰胺酶相t匕，NDM-1具有能够水解几乎所有的β -内酰胺类抗生素，且耐受大多数β -内酰胺酶抑制剂等特点。NDM-1的存在是导致NDM-1超级细菌几乎对所有β -内酰胺抗菌药物耐药的分子基础，同时由于细菌具有其它耐药机制，对氨基糖苷类、喹诺酮类等也多耐药，目前只对多粘菌素和替加环素具有较高体外敏感性。NDM-1能轻易地从一种细菌跳到另一种上面，科学家忧虑NDM-1跟危险性病毒结合，变成无法医治的人传人病毒，并且NDM-1是一种多重抗药性细菌，一旦在全球散播，抗生素作废的时期将拉开序幕，因此开发能够抑制产NDM-1耐药细菌的活性的药物迫在眉睫。

发明内容
为了找到能够抑制NDM-1活性的药物，本发明提供了磺酰胺类化合物在制备抑制耐药细菌活性的药物中的应用，尤其是在制备抑制产NDM-1耐药细菌活性的药物中的应用，其中，所述磺酰胺类化合物具有下列结构通式(I):
权利要求
1.磺酰胺类化合物在制备抑制耐药细菌活性的药物中的应用，其中，所述磺酰胺类化合物具有下列结构通式(I):
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述磺酰胺类化合物具有结构通式(I)，其中: A环选自C5-Cltl芳环； R1选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或硝基；和 R2选自C3-C6烷基、C3-C6环烷基、C5-Cltl芳烷基、或C5-Cltl芳烷基-C1-C4烷基，其中所述芳烷基是未取代的或任选被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷酰基。
3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述磺酰胺类化合物具有结构通式(I)，其中: A环选自苯环； R1选自卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基； R2选自C3-C6烷基、C3-C6环烷基、C5-C10芳烷基、C5-C10芳烷基-C1-C4烷基，其中所述芳烷基和所述杂环基是未取代的或任选被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷酰基。
4.根据权利要求1所述的应用，其中，所述磺酰胺类化合物具有结构通式(I)，其中: A环选自苯环； R1选自卤素、或C1-C4烷基；和 R2选自叔丁基、环丙烷基、苯基、萘基、或苯基-C1-C4烷基，其中所述苯基或萘基是未取代的或任选被一个或多个选自下列的基团取代適素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷酰基。
5.根据权利要求1所述的应用，其中，所述磺酰胺类化合物具有结构通式(I)，其中: A环选自苯环； R1选自卤素或甲基；和 R2选自叔丁基、环丙烷基、苯基、萘基、或苄基，其中所述苯基、萘基、或苄基是未取代的或任选被一个或多个选自下列的基团取代:甲基、甲氧基、亚甲二氧基、或乙酰基。
6.根据权利要求1所述的应用，其中所述磺酰胺类化合物选自以下化合物:
7.根据权利要求1所述的应用，其中所述耐药细菌是产新德里金属β_内酰胺酶(NDM-1)耐药细菌。
8.根据权利要求7所述的应用，其中所述产NDM-1耐药细菌选自大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌、弗劳地枸橼酸菌、产酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普罗威登菌中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的应用，其中所述药物包含所述磺酰胺类化合物和一种或多种β-内酰胺类抗生素。
10.根据权利要求9所述的应用，其中所述β-内酰胺类抗生素选自青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、硫霉素类、单环β_内酰胺类和碳青霉烯类抗生素中的一种或多种。
全文摘要
本发明提供了磺酰胺类化合物在制备抑制耐药细菌活性的药物中的应用，尤其是在制备抑制产NDM-1耐药细菌活性的药物中的应用，其中，所述磺酰胺类化合物具有下列结构通式(I)其中，A环表示C5-C10芳环或5-10元杂芳环；R1选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基或硝基；和R2选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C5-C10芳烷基、或C5-C10芳烷基-C1-C4烷基，其中所述芳烷基是未取代的或任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷酰氧基或硝基。该类化合物具有抑制NDM-1活性的作用。
文档编号A61K31/18GK103191091SQ20121000095
公开日2013年7月10日 申请日期2012年1月4日 优先权日2012年1月4日
发明者饶子和, 杨诚, 娄智勇, 肖燕燕, 王静, 王泰一, 刘伟, 夏强 申请人:天津市国际生物医药联合研究院