专利名称：一种苦参碱磁性缓释胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂，尤其是一种治疗消化道肿瘤的新的苦参碱缓释磁性胶囊及制备方法。
背景技术：
苦参碱是从豆科植物苦参、苦豆子、广豆根中提取分离得到的一种生物碱，属于四环喹诺里西啶类，具有显著的抗肿瘤活性，参见“Jiang H，et al. Matrine upregulates the cell cycle protein E2F—1 and triggers apoptosis via the mitochondrial pathway in K562 cells. European Journal of Pharmacology，2007，559 :98. ”。研究表明，其抗肿瘤活性的作用机制包括抑制肿瘤增殖、诱导肿瘤分化和凋亡、抑制肿瘤浸润和远端转移、 减轻肿瘤诱发的恶病质和抑制肿瘤耐药性、抑制端粒酶活性等。此外，苦参碱还具有以下药理活性(1)抗肝损伤肝损伤是各种肝脏疾病病变的结果，肝损伤的发生机制可分为化学性和免疫性。苦参碱对这两种机制导致的肝损伤均有保护作用，参见“薛贵平等.苦参碱抗免疫性肝损伤作用的研究.时珍国医国药，2007,8(4) 242.(2)抗心血管疾病苦参碱能够增强离体蛙心、蟾蜍心脏和离体兔心房的收缩功能，增加冠状动脉血流量，减慢心率，抑制舒张等，参见“Liu JY, et al. Effect of matrine on the expression of substance P receptor and inflammatory cytokines production in human skin keratinocytes and fibroblasts. International Immunopharmaco1ogy, 2007,7 :816. ”。(3)抗病毒苦参碱能够明显抑制HBV-DNA的复制，使肝炎患者HBeAg转阴率达 51 %，抗 HBc-IgM 转阴率达 50 %，参见“Wan XY, et al. Hepatoprotective and anti-hepatocarcinogenic effects of glycyrrhizin and matrine. Chemico-Biological Interactions, 2009,181 :15.，，。(4)抗纤维化苦参碱能够对肝脏、胰腺和肾小管间质的纤维化具有一定的抑制作用，参见“任洪波等.苦参碱抗大鼠胰腺纤维化作用及机制研究.胰腺病学，2007，7 (2) 90. ”。苦参碱临床主要用于治疗癌症、病毒性肝炎、白细胞减少症等。目前，已有的苦参碱注射剂、片剂与胶囊剂等剂型应用于临床的研究和治疗。然而，就现有普通口服制剂来说，由于自身剂型设计不足或药物释放机制缺陷，大都存在药效维持时间较短，需频繁给药，且血药浓度波动较大，毒副作用及并发症增多，患者易产生耐药性、药物不良反应和依从性下降等问题。注射制剂药物均勻分布在全身循环中，药物在到达肿瘤病灶之前，要经过同蛋白结合、代谢、排泄等步骤，最终只有少量药物到达肿瘤病灶。 上述苦参碱药物制剂由于本身的设计缺陷和不足，在临床使用时，医生为获得良好的临床治疗效果而加大药物剂量以提高药物浓度，则会导致药物的毒副作用及不良反应增加，患者的依从性较差，药物生物利用度低，达不到预期的治疗目的。为了克服以上缺点，中国发
3明专利申请03100896. 8与中国发明专利申请03100897. 6公开了苦参碱的缓释制剂，上述专利文献所公开的缓释制剂为胶丸和肠溶片，这两种制剂虽然能够延长药效作用时间，但不具有靶向给药特性，仍不能有效的降低药物毒副作用和药物不良反应，有效提高药物生物利用度，增强临床治疗效果。中国发明专利申请200610019300. X公开了一种苦参碱磁性微球，该微球将磁性靶向和缓释双重释药机制集合而成的制剂，然而该制剂通过静脉滴注的形式给药，不但用药方法复杂，对患者来说很不方便，依从性差，而且有许多致命问题无法克服，如残留在血管中的磁流体(由于该类物质自身不能降解、代谢)如何消除或清除， 怎样解决其在血管内壁附着、积聚，引发肉芽组织增生，以及堵塞血管导致血流量减少，损害身体组织器官等问题。

发明内容
本发明的目的在于提供一种可克服现有技术不足，能经消化道口服给药的的抗消化系肿瘤的苦参碱磁性缓释胶囊及其制备方法。本发明所述的苦参碱磁性缓释胶囊内容物为苦参碱磁性缓释颗粒，包括载药磁性颗粒和缓释包衣层。其中载药磁性颗粒包含苦参碱、四氧化三铁纳米粒OOnm)、微晶纤维素(纤维素含量为97. 0% 102%，浓度在3%时胶体黏度可达3000 5000mPa · s)和壳聚糖，按质量比，苦参碱四氧化三铁纳米粒微晶纤维素壳聚糖为1 0. 5 2 1 8 0.1 3。磁性物质为四氧化三铁纳米粒，缓释包衣层所用的材料为壳聚糖。技术实施方案为按处方取苦参碱、四氧化三铁纳米粒、微晶纤维素混勻，加入壳聚糖醋酸溶液中，搅拌均勻，制软材。过65目筛制粒，50°C恒温干燥，65目筛过筛、整粒，即得载药磁性颗粒。将壳聚糖醋酸溶液反复多次喷洒或包裹于载药磁性颗粒表面，50目筛过筛、整粒，50°C恒温干燥得到磁性缓释颗粒。将上述磁性缓释颗粒填充于1号空心胶囊中， 即得苦参碱磁性缓释胶囊，每粒装0. 3g±10%，含苦参碱约25. 2mgo本发明的具体制备方法如下(1)苦参碱载药磁性颗粒制备1)将壳聚糖溶于体积比0. 2% 的醋酸水溶液中，壳聚糖在醋酸水溶液中浓度为0. 005 0. 04g/mL，得到壳聚糖醋酸溶液。2)将0.05 0. 15g苦参碱、0. 08 0. 15g四氧化三铁纳米粒、0. 2 0. 8g微晶纤维素混勻后，加入上述壳聚糖醋酸溶液2 5mL，搅拌均勻，得软材。3)将上述软材过65目筛制粒，50°C恒温干燥，65目筛过筛、整粒，得苦参碱载药磁
性颗粒。(2)苦参碱磁性缓释颗粒制备1)依上法制得壳聚糖醋酸溶液。幻苦参碱载药磁性颗粒、壳聚糖醋酸溶液按质量体积比为1 10 20，将壳聚糖醋酸溶液反复多次喷洒或包裹于载药磁性颗粒表面，50目筛过筛、整粒，50°C恒温干燥，得苦参碱磁性缓释颗粒。(3)苦参碱磁性缓释胶囊制备将上述苦参碱磁性缓释颗粒填充于1号空心胶囊中，制得苦参碱磁性缓释胶囊。本发明的制剂药物释放持续、恒定，在外加磁场的引导下，具有靶向定位特征，可提高药物生物利用度。本发明中的壳聚糖具有很好的生物相容性，无毒、无刺激、无过敏性，黏附性、生物降解性、成膜性良好，对环境友好，不污染环境。在苦参碱磁性缓释胶囊制备过程中既可作为黏合剂，又可作为缓释材料，从而减少了处方中辅料的种类，有利于降低其毒副作用。在载药磁性颗粒制备过程中，壳聚糖首先作为黏合剂，不但有利于该制剂制备成型，又能起到缓释作用，延长药物的释放时间。在缓释磁性颗粒制备过程中，壳聚糖再次作为缓释包衣材料，通过喷洒或包裹操作，在载药磁性颗粒表面形成缓释膜，进一步增强了其缓释作用。本发明中的四氧化三铁纳米粒作为磁性物质，具有毒性低、易得、饱和磁化强度高等特点，有利于苦参碱磁性缓释胶囊内容物在外加磁场诱导下，在消化道中的靶向定位，药物释放完毕后，残渣可随粪便排出体外，在体内不会造成蓄积中毒或影响机体功能。本发明制备的苦参碱磁性缓释胶囊携带、服用方便，易于贮存。经口服给药后，缓释包衣层延缓其内容物在消化道中的释放速率。由于该胶囊内容物为磁性颗粒，有利于其在外加磁场诱导下，可靶向定位于肿瘤病灶部位。从而使该制剂具有释药持续、恒定，生物利用度高，用药次数低，患者依从性好，药物毒副作用和不良反应少，增强临床防治消化系肿瘤作用的特性。


图1四氧化三铁和实施例1所得的苦参碱磁性缓释胶囊内容物的磁滞曲线；图2 实施例1所得的苦参碱磁性缓释胶囊内容物在外加磁场引导下的定向运动示意图；图3实施例所得1的苦参碱磁性缓释胶囊的体外释放曲线。
具体实施例方式以下为本发明的实施例，但本发明不仅限于实施例。实施例1 (1)将壳聚糖溶于体积比0. 2% 的醋酸水溶液中，壳聚糖在醋酸水溶液中浓度为0. 005 0. 04g/mL，得到壳聚糖醋酸溶液。本发明其它实施例中的壳聚糖制备方法与此相同。(2)苦参碱载药磁性颗粒的制备称取微晶纤维素(纤维素含量为97.0% 102%，浓度在3%时胶体黏度可达3000 5000mPa · s,以下各实施例所用的各微晶纤维素均与其相同)0. 4g，Fe3O4磁性纳米粒OOnm，以下各实施例所用的磁性纳米粒粒度与其相同)0. 12g及苦参碱0. Ig,混勻后，加入0. 02g/mL壳聚糖的1 %醋酸溶液2mL中，搅拌均勻， 制软材。过65目筛制粒，50°C恒温干燥，65目筛过筛、整粒，即得苦参碱载药磁性颗粒。(3)苦参碱磁性缓释颗粒的制备配制的醋酸水溶液10. 5mL，加入0. 21g壳聚糖，使其自然胶溶，将上述壳聚糖醋酸溶液反复13次喷洒或包裹于苦参碱载药磁性颗粒表面，50目筛过筛、整粒，50°C恒温干燥，即得苦参碱磁性缓释颗粒。(4)苦参碱磁性缓释胶囊的制备将上述苦参碱磁性缓释颗粒填充于1号空心胶囊中，制得苦参碱磁性缓释胶囊。实施例2 (1)苦参碱载药磁性颗粒的制备称取微晶纤维素0. 4g，Fe3O4磁性纳米粒0. Ig及苦参碱0. lg，混勻后，加入0.02g/mL壳聚糖的醋酸溶液3mL中，搅拌均勻，制软材。过 65目筛制粒，50°C恒温干燥，65目筛过筛、整粒，即得苦参碱载药磁性颗粒。(2)苦参碱磁性缓释颗粒的制备配制的醋酸水溶液12mL，加入0. 24g壳聚糖，使其自然胶溶，将上述壳聚糖醋酸溶液反复13次喷洒或包裹于苦参碱载药磁性颗粒表面，50目筛过筛、整粒，50°C恒温干燥，即得苦参碱磁性缓释颗粒。(3)苦参碱磁性缓释胶囊的制备将上述苦参碱磁性缓释颗粒填充于1号空心胶囊中，制得苦参碱磁性缓释胶囊。实施例3 (1)苦参碱载药磁性颗粒的制备称取微晶纤维素0. 4g，Fe3O4磁性纳米粒0. 12g 及苦参碱0. lg，混勻后，加入0. 025g/mL壳聚糖的醋酸溶液2mL中，搅拌均勻，制软材。 过65目筛制粒，50°C恒温干燥，65目筛过筛、整粒，即得苦参碱载药磁性颗粒。(2)苦参碱磁性缓释颗粒的制备配制的醋酸水溶液6mL，加入0. 15g壳聚糖， 使其自然胶溶，将上述壳聚糖醋酸溶液反复13次喷洒或包裹于苦参碱载药磁性颗粒表面， 50目筛过筛、整粒，50°C恒温干燥，即得苦参碱磁性缓释颗粒。(3)苦参碱磁性缓释胶囊的制备将上述苦参碱磁性缓释颗粒填充于1号空心胶囊中，制得苦参碱磁性缓释胶囊。苦参碱磁性缓释胶囊内容物的磁滞曲线测定于室温条件下，用振动样品磁强计测定四氧化三铁纳米粒和苦参碱磁性缓释胶囊内容物，结果如图2所示。结果显示，与纯!^e3O4纳米粒的饱和磁化强度58. 57emu/g相比， 内容物的饱和磁化强度约为15. Uemu/g;矫顽力为零，表现出典型的超顺磁性，在体内应用时不会产生聚集。苦参碱磁性缓释胶囊内容物在外加磁场引导下的定向运动试验将苦参碱磁性缓释胶囊内容物置于pH6. 8的磷酸盐缓冲溶液中，观察其在外加磁场作用下的定向移动，结果如图3所示。结果显示，30s内内容物可沿着磁场方向做定向运动，聚集到磁铁一面的瓶壁上，说明该内容物具有很好的磁响应性能，可以在外加磁场引导下靶向作用于病灶部位。苦参碱磁性缓释胶囊的体外释放试验取苦参碱磁性缓释胶囊6粒，精密称定其重量，照中国药典2010年版二部释放度测定法(附录X D第一法方法1)，采用溶出度测定法(附录X C)第一法装置，以PH值为 6. 8的磷酸盐缓冲溶液900mL为释放介质，转速为每分钟100转，温度为37士0. 5°C，依法测定，于0.5、1、2、4、8、12、18、对小时，分别定点精密量取释放溶液10mL，并同时补充相同温度、相同体积的空白释放介质，用0. 22 μ m微孔滤膜滤过，精密量取续滤液10 μ L，注入高效液相色谱仪(Agilent 1200型，美国)进行测定，结果见表1。并根据测定结果绘制释放曲线，见图3。结果显示，苦参碱磁性缓释胶囊在M小时内累计释放率为96. 25%。色谱条件流动相70 30 (甲醇/0. 1的磷酸溶液)检测波长220nm。、流速lmL/min。柱温30°C。
表 权利要求
1.一种苦参碱磁性缓释胶囊，其特征在于内容物为苦参碱磁性缓释颗粒，包括载药磁性颗粒和缓释包衣层。
2.根据权利要求1所述的苦参碱磁性缓释胶囊，其特征在于内容物中的载药磁性颗粒包含苦参碱、磁性物质四氧化三铁纳米粒、微晶纤维素和缓释包衣层壳聚糖，且苦参碱四氧化三铁纳米粒微晶纤维素壳聚糖的质量比为1 0. 5 2 1 8 0. 1 3。
3.根据权利要求1或2所述的苦参碱磁性缓释胶囊的制备方法，其特征在于包括以下步骤1)将壳聚糖溶于体积比为0.2% 的醋酸水溶液中，壳聚糖在醋酸水溶液中浓度为0. 005 0. 04g/mL，得到壳聚糖醋酸溶液；2)将0.05 0. 15g苦参碱、0. 08 0. 15g四氧化三铁纳米粒、0. 2 0. 8g微晶纤维素混勻后，加入壳聚糖醋酸溶液2 5mL，搅拌均勻，得软材；3)将上述软材过65目筛制粒后进行干燥处理，再经65目筛过筛、整粒，得苦参碱载药磁性颗粒；4)将壳聚糖醋酸溶液反复多次喷洒或包裹于载药磁性颗粒表面，苦参碱载药磁性颗粒比壳聚糖醋酸溶液的质量体积比为1 15 25，再经过筛、整粒，干燥处理得苦参碱磁性缓释颗粒；5)将由步骤4)制得的苦参碱磁性缓释颗粒填充于空心胶囊中，制得苦参碱磁性缓释胶囊。
全文摘要
本发明公开一种可经口服给药用于治疗消化道肿瘤的苦参碱磁性缓释胶囊及其制备方法。本发明的内容物为苦参碱磁性缓释颗粒，包括载药磁性颗粒和缓释包衣层，其内容物中的载药磁性颗粒包含苦参碱、磁性物质四氧化三铁纳米粒、微晶纤维素和缓释包衣层壳聚糖，且苦参碱∶四氧化三铁纳米粒∶微晶纤维素∶壳聚糖的质量比为1∶0.5～2∶1～8∶0.1～3。本发明的药物经口服给药后，在外加磁场引导下，既能靶向作用于消化系肿瘤病灶局部，又能延缓主药的释放速度，预期可减少药物毒副作用、并发症和药物不良反应，降低药物服用次数，增强患者的依从性，提高药物临床治疗效果。
文档编号A61P35/00GK102302473SQ20111021244
公开日2012年1月4日 申请日期2011年7月23日 优先权日2011年7月23日
发明者张玲玲, 李平, 李玉民, 焦海胜, 王晓飞 申请人:兰州大学第二医院