专利名称：复方门冬氨酸钾镁能量合剂维生素制剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，特别涉及神内科复方能量制剂及其制备方法。可广泛用于各心脑血管疾病的治疗。本发明的药物制剂，单位剂量的制剂中，含有肌苷10～1000mg、三磷酸腺苷1～100mg、维生素C25～1000mg、门冬氨酸钾38～456mg、门冬氨酸镁14～168mg和适量的维生素B1，维生素B2，烟酰胺；维生素B6；泛酸；生物素；叶酸；维生素B12及适量可药用的辅料的药物制剂。
背景技术：
门冬氨酸，分子中含两个羧基和一个氨基，属酸性氨基酸，广泛存在于所有蛋白质中。天冬氨酸是草酰乙酸前体，在三羧酸循环、鸟氨酸循环及核苷酸合成中都起重要作用。它对细胞亲和力很强，可作为载体使钾离子、镁离于易于进入胞浆和线粒体内，以维持神经组织、心肌、平滑肌等细胞的正常兴奋性和内环境的稳定。向心肌输送电解质，促进肌细胞去极化，维持心肌收缩能力，同时可降低心肌耗氧量，在冠状动脉循环障碍引起缺氧时，对心肌有保护作用。天冬氨酸参与鸟氨酸循环，促进尿素生成，降低血液中氨和二氧化碳含量，增强肝脏功能。临床上主要用于佐治心律失常、心力衰竭、肺心病并发多脏器衰竭、高血压、急性心肌梗死、病毒性心肌炎、心动过速、心功能不全、冠心病、防治动脉硬化、急性心肌梗塞、高血压、室性早博等。
门冬氨酸钾镁已经开发成复方制剂，有片剂、胶囊、口服液、注射液等；能量合剂组方中的肌苷、ATP、维生素C等三种药物同样在临床中常常联合应用；水溶性维生素目前已经有复方制剂产品。在临床应用中多采用以上三者的联合应用。但是对于门冬氨酸钾镁、能量合剂、水溶性维生素它们之间的大复方制剂至今没有被开发，给医疗人员和患者在使用上造成极大的不便，为方便临床使用和提高患者本身的顺从性，保证疗效，我们在复方能量合剂的基础上开发了用于治疗多种心脑血管疾病的复方能量制剂。
由于组方中的各种药物都有较好的溶解性，并在一定的条件下能保持长期稳定，因此，拟将其开发成片剂、胶囊剂、口服液、水针剂、冻干粉针剂等各种剂型。

发明内容
本发明涉及一种复方药物制剂，该制剂含有肌苷、三磷酸腺苷、维生素C、门冬氨酸钾、门冬氨酸镁和几种其他维生素物质及适量可药用的辅料。所述几种其他维生素物质选自维生素B1维生素B2；烟酰胺；维生素B6；泛酸；生物素；叶酸；；维生素B12。
本发明的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷10～1000mg、三磷酸腺苷1～100mg、维生素C25～1000mg、门冬氨酸钾38～456mg、门冬氨酸镁14～168mg和适量的维生素B1，维生素B2，烟酰胺；维生素B6；泛酸；生物素；叶酸；维生素B12。所述适量的维生素B1；维生素B2；烟酰胺；维生素B6；泛酸；生物素；叶酸；维生素B12，是维生素B11～30mg；维生素B20.5～20mg；烟酰胺13.5～160mg；维生素B60.5～50mg；泛酸2.5～60mg；生物素20～240μg；叶酸1.35～40mg；维生素B121～50ug。
优选的是含有肌苷10～500mg、三磷酸腺苷1～80mg、维生素C200～800mg、门冬氨酸钾57～228mg、门冬氨酸镁10～84mg、维生素B11～30mg；维生素B20.5～20mg；烟酰胺13.5～160mg；维生素B60.5～50mg；泛酸2.5～60mg；生物素20～240μg；叶酸1.35～40mg；维生素B121～50ug。
更优选的是含有肌苷100～300mg、三磷酸腺苷10～40mg、维生素C400～600mg、门冬氨酸钾57～114mg、门冬氨酸镁21～42mg、维生素B11～30mg；维生素B20.5～20mg；烟酰胺13.5～160mg；维生素B60.5～50mg；泛酸2.5～60mg；生物素20～240μg；叶酸1.35～40mg；维生素B121～50ug。
具体是含有肌苷100mg、三磷酸腺苷10mg、维生素C250mg、门冬氨酸钾79mg、门冬氨酸镁70mg、维生素B11.5mg；维生素B21.8mg；烟酰胺20mg；维生素B62mg；泛酸7.5mg；生物素30μg；叶酸0.2mg；维生素B122.5ug。
或含有肌苷200mg、三磷酸腺苷20mg、维生素C500mg、门冬氨酸钾500mg、门冬氨酸镁350mg、维生素B130mg；维生素B236mg；烟酰胺400mg；维生素B640mg；泛酸150mg；生物素600μg；叶酸4mg；维生素B1250ug。
本发明的药物制剂，选自片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、软胶囊、缓释片、口服液、控释片、控释胶囊、散剂、口崩片、滴丸、注射液、冻干粉、无菌粉、葡萄糖糖注射液、氯化钠注射液。
本发明还包括本发明的药物制剂，在制备补充能量和电解质，治疗脑出血后遗症、急性心衰、肺心病、病毒性心肌炎、心动过速、心功能不全、白细胞减少症、冠心病、防治动脉硬化、心律失常、急性心肌梗塞、高血压、室性早博疾病的药物中的应用。
以上所述单位剂量的制剂，是指每一最小独立单位的制剂形式，如片剂的每片，胶囊的每粒、注射剂的每瓶等。
本发明的药物制剂，在制成制剂时，可加入药物可接受的载体。
本发明口服制剂药物可接受的载体中，填充剂可选择微晶纤维素、乳糖、甘露醇、碳酸钙、淀粉等。优选乳糖。
粘合剂优选具有高稠度的聚合物。可选择聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜耳胶和黄原胶等，优选聚维酮，和羟丙基纤维素。
制剂中包括的崩解剂可选泽交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预明胶化淀粉和玉米淀粉等，优选交联聚维酮。
制剂中包括的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠和微粉硅胶等。
本发明静脉给药制剂药物可接受的载体制剂中，骨架材料(如果必要的话)选自环糊精、甘露醇、葡萄糖、氯化钠、海藻酸钠等，优选为甘露醇。
本发明还提供本发明药物制剂的制备方法即口服制剂可采用粉末直接压片又可采用湿法制粒。肠溶制剂或缓释制剂可在普通片或胶囊外包薄膜衣制得。缓释制剂还可加入骨架材料采用普通工艺制得。静脉给药制剂可直接配制成溶液，或继续将其经过冷冻干燥工艺制得冻干粉针剂。本发明的制备方法，可以按照制剂学常规技术方法操作。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果药物协同作用门冬氨酸钾镁已经开发成复方制剂，有片剂、胶囊、口服液、注射液等；能量合剂组方中的肌苷、ATP、维生素C等三种药物同样在临床中常常联合应用；水溶性维生素目前已经有复方制剂产品。在临床应用中多采用以上三者的联合应用。但是对于门冬氨酸钾镁、能量合剂、水溶性维生素它们之间的大复方制剂至今没有被开发，给医疗人员和患者在使用上造成极大的不便，为方便临床使用和提高患者本身的顺从性，保证疗效，我们在复方能量合剂的基础上开发了用于治疗多种心脑血管疾病的含有多种有效成分复方能量制剂。
充血性心力衰竭(CHF)的病理生理本身及多数治疗药物均可导致电解质紊乱及酸碱平衡失调，而电解质紊乱和酸碱平衡失调又可影响心衰治疗药物的疗效，增加洋地黄和抗心律失常药物的不良反应以及加重心衰和猝死的发生率。缺钾往往与缺镁伴行，低镁不纠正则低钾很难纠正，故同时补充钾镁是治疗心力衰竭的常用方法。而门冬氨酸是运送钾镁最好的载体，它既是一种与细胞有高度亲和力的氨基酸，又是一种能降低氧消耗的物质。而且各种水溶性维生素不仅能够补充能量以及抗氧化，还可以纠正电解质紊乱及酸碱平衡失调，因此，我们对99例CHF病人用门冬氨酸钾镁、能量合剂联合水溶性维生素和门冬氨酸钾镁、能量合剂对照，以证明加入水溶性维生素更能够促进充血性心力衰竭补充能量和电解质及其纠正心衰，从而说明几种药物联合应用具有协同作用。
1材料和方法1.1病例选择 270例为1995年5月至1997年9月收治的各种原因所致的CHF病人分为2组门冬氨酸钾镁能量联合水溶性维生素治疗99例(男性68例，女性31例，年龄58a±s8a；以下简称维生素联用组)；门冬氨酸钾镁能量合剂治疗171例(男性126例，女性45例，年龄53a±8a；以下简称门冬联用组)，2组间年龄及性别有可比性。
1.2 CHF的常规治疗维生素联用组用洋地黄32例，用多巴酚丁胺11例，用氢氯噻嗪联合螺内酯78例，用血管扩张剂89例；抗心律失常药物中，胺碘酮12例，普罗帕酮30例，利多卡因3例。门冬联用组用洋地黄51例，用多巴酚丁胺19例，用氢氯噻嗪联合螺内酯113例，用血管扩张剂144例；抗心律失常药物中，胺碘酮32例，普罗帕酮23例，利多卡因2例，维拉帕米2例，美西律2例。(2组病人均未使用血管紧张素转换酶抑制剂)。
1.3两组在常规治疗基础上加用药物及方法 维生素联用组加用门冬氨酸钾镁40～60ml+200mg肌苷+ATP20mg+VitC500mg+各种水溶性维生素30ml加入5％葡萄糖500ml中，1次·d-1，10d为1个疗程。门冬联用组加用门冬氨酸钾镁40～60ml+肌苷200mg+ATP20mg+VitC500mg+各种水溶性维生素30ml加入5％葡萄糖500ml中，1次·d-1，10d为1个疗程。
2观察方法2组治疗前后均查血钾、血镁；治疗前后均采用Holter评定心律失常疗效。
表2各组大鼠寻找平台的潜伏期

*P＜0.01，**P＜0.001与模型组比较2.2避暗试验考察山奈酚及其衍生物对东莨菪碱所致暂时性记忆紊乱大鼠的影响在避暗实验中，山奈酚及其衍生物各剂量组大鼠所犯错误数显著低于模型组，而潜伏期则大大延长。结果见表3。
表3各组大鼠犯错次数及潜伏期比较

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001与模型组比较上述研究结果表明，山奈酚及其衍生物能明显改善痴呆大鼠的学习记忆功能，具有防治痴呆的活性。因此，可用于制备预防和治疗老年痴呆疾病的药物。
单元剂量表

所述单位剂量的制剂指每一单位制剂，如片剂的每片，胶囊的每粒、单位注射容量瓶等.(mg)
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1制备神内二复方能量制剂普通片。
处方肌苷 100gATP10g维生素C250g门冬氨酸钾 79g门冬氨酸镁 70g维生素B11.5g维生素B21.8g烟酰胺 20g维生素B62g生物素 30mg泛酸 7.5g叶酸 0.2g维生素B122.5mg乳糖 60g羟丙甲纤维素 12g羧甲基淀粉钠 8g微粉硅胶 2.5g硬脂酸镁 1.5g共制成 1000片制备方法将药物与辅料分别过80目筛，称取肌苷、ATP、维生素C、门冬氨酸钾、门冬氨酸镁、维生素B1；维生素B2；烟酰胺；维生素B6；泛酸；生物素；叶酸；维生素B12、乳糖、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀，粉末直接压片即得。
实施例2制备神内二复方能量制剂胶囊剂。
处方肌苷50gATP5g
维生素C 125g门冬氨酸钾40g门冬氨酸镁35g维生素B10.75g维生素B20.9g烟酰胺10g维生素B61.5g生物素15mg泛酸 3.75g叶酸 0.1g维生素B121.25mg微晶纤维素95g滑石粉15g胶囊壳共制成1000粒制备方法将药物与辅料分别过80目筛，称取处方量肌苷、ATP、维生素C、门冬氨酸钾、门冬氨酸镁、维生素B1；维生素B2；烟酰胺；维生素B6；泛酸；生物素；叶酸；维生素B12、微晶纤维素、滑石粉混合均匀，粉末直接灌装与胶囊壳即得。
实施例3制备神内二复方能量制剂口服液。
处方肌苷30gATP 3g维生素C 75g门冬氨酸钾 23.2g门冬氨酸镁 21g维生素B14.5g维生素B25.4g烟酰胺 60g维生素B66g生物素 90mg
泛酸 22.5g叶酸 0.6g维生素B127.5mg阿司帕坦 0.75g共制成1000ml首先称取处方量肌苷、ATP、维生素C、门冬氨酸钾、门冬氨酸镁、维生素B1；维生素B2；烟酰胺；维生素B6；泛酸；生物素；叶酸；维生素B12、阿司帕坦，口服液配制总量三分之二的蒸馏水加到配料桶中，搅拌使之溶解，用孔径小于1.2μm的微孔滤膜滤过，最后加入水至配制总量，混匀，灭菌、分装分装成10ml，即得成品。
实施例4制备神内二复方能量制剂注射液处方肌苷20gATP 2g维生素C 50g门冬氨酸钾 50g门冬氨酸镁 35g维生素B13g维生素B23.6g烟酰胺 40g维生素B64g生物素 60mg泛酸15g叶酸0.4g维生素B125mg亚硫酸氢钠 5g注射用水加至1000ml制备方法称取处方量肌苷、ATP、维生素C、门冬氨酸钾、门冬氨酸镁、维生素B1；维生素B2；烟酰胺；维生素B6；泛酸；生物素；叶酸；维生素B12、亚硫酸氢钠，加入适量的蒸馏水中，搅拌使溶解，加入药用活性炭，于40℃吸附约20分钟，脱炭、用0.22μm的微孔虑膜过滤，并于滤器上加水至全量，10ml/支分装于容量瓶中，即得。
实施例5制备注射用神内二复方能量冻干粉针处方肌苷 30gATP 3g维生素C 75g门冬氨酸钾 75g门冬氨酸镁 52.5g维生素B14.5g维生素B25.4g烟酰胺 60g维生素B66g生物素 90mg泛酸 22.5g叶酸 0.6g维生素B127.5mg亚硫酸氢钠 7.5g注射用水 加至1000ml制备方法称取处方量肌苷、ATP、维生素C、门冬氨酸钾、门冬氨酸镁、维生素B1；维生素B2；烟酰胺；维生素B6；泛酸；生物素；叶酸；维生素B12、亚硫酸氢钠，加入适量的蒸馏水中，搅拌使溶解，加入药用活性炭，于40℃吸附约20分钟，脱炭、用0.22μm的微孔虑膜过滤，并于滤器上加水至全量，10ml/支分装于西林瓶中，冷冻，干燥，即得。
实施例6制备注射用神内二复方能量冻干粉针处方肌苷10gATP 1g维生素C 25g门冬氨酸钾 25g门冬氨酸镁 17.5g维生素B11.5g维生素B21.8g
烟酰胺 20g维生素B62g生物素 30mg泛酸7.5g叶酸0.2g维生素B122.5mg亚硫酸氢钠 2.5g甘露醇 50g注射用水加至1000ml制备方法称取处方量肌苷、ATP、维生素C、门冬氨酸钾、门冬氨酸镁、维生素B1；维生素B2；烟酰胺；维生素B6；泛酸；生物素；叶酸；维生素B12、甘露醇、亚硫酸氢钠，加入适量的蒸馏水中，搅拌使溶解，加入药用活性炭，于40℃吸附约20分钟，脱炭、用0.22μm的微孔虑膜过滤，并于滤器上加水至全量，10ml/支分装于西林瓶中，冷冻，干燥，即得。
权利要求
1 一种药物制剂，含有肌苷、三磷酸腺苷、维生素C、门冬氨酸钾、门冬氨酸镁和几种其他维生素物质。
2 权利要求1的药物制剂，其特征在于，几种其他维生素物质是维生素B1维生素B2；烟酰胺；维生素B6；泛酸；生物素；叶酸；；维生素B12。
3 权利要求2的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷10～1000mg、三磷酸腺苷1～100mg、维生素C25～1000mg、门冬氨酸钾38～456mg、门冬氨酸镁14～168mg和适量的维生素B1，维生素B2，烟酰胺；维生素B6；泛酸；生物素；叶酸；维生素B12。
4 权利要求3的药物制剂，其特征在于，所述适量的维生素B1；维生素B2；烟酰胺；维生素B6；泛酸；生物素；叶酸；维生素B12，是维生素B11～30mg；维生素B20.5～20mg；烟酰胺13.5～160mg；维生素B60.5～50mg；泛酸2.5～60mg；生物素20～240μg；叶酸1.35～40mg；维生素B121～50ug。
5 权利要求2的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷10～500mg、三磷酸腺苷1～80mg、维生素C200～800mg、门冬氨酸钾57～228mg、门冬氨酸镁10～84mg、维生素B11～30mg；维生素B20.5～20mg；烟酰胺13.5～160mg；维生素B60.5～50mg；泛酸2.5～60mg；生物素20～240μg；叶酸1.35～40mg；维生素B121～50ug。
6 权利要求1的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷100～300mg、三磷酸腺苷10～40mg、维生素C400～600mg、门冬氨酸钾57～114mg、门冬氨酸镁21～42mg、维生素B11～30mg；维生素B20.5～20mg；烟酰胺13.5～160mg；维生素B60.5～50mg；泛酸2.5～60mg；生物素20～240μg；叶酸1.35～40mg；维生素B121～50ug。
7 权利要求1的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷100mg、三磷酸腺苷10mg、维生素C250mg、门冬氨酸钾79mg、门冬氨酸镁70mg、维生素B11.5mg；维生素B21.8mg；烟酰胺20mg；维生素B62mg；泛酸7.5mg；生物素30μg；叶酸0.2mg；维生素B122.5ug。
8 权利要求1的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷200mg、三磷酸腺苷20mg、维生素C500mg、门冬氨酸钾500mg、门冬氨酸镁350mg、维生素B130mg；维生素B236mg；烟酰胺400mg；维生素B640mg；泛酸150mg；生物素600μg；叶酸4mg；维生素B1250ug。
9 权利要求1的药物制剂，选自片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、软胶囊、缓释片、口服液、控释片、控释胶囊、散剂、口崩片、滴丸、注射液、冻干粉、无菌粉、葡萄糖糖注射液、氯化钠注射液。
10 权利要求1的药物制剂，在制备补充能量和电解质，治疗脑出血后遗症、急性心衰、肺心病、病毒性心肌炎、心动过速、心功能不全、白细胞减少症、冠心病、防治动脉硬化、心律失常、急性心肌梗塞、高血压、室性早博疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种复方门冬氨酸钾镁能量合剂维生素制剂及其应用，特别涉及神内科复方能量制剂及其制备方法，广泛用于各心脑血管疾病的治疗，本发明的药物制剂，单位剂量的制剂中，含有肌苷10～1000mg、三磷酸腺苷1～100mg、维生素C25～1000mg、门冬氨酸钾38～456mg、门冬氨酸镁14～168mg和适量的维生素B
文档编号A61K31/7042GK1679613SQ200510004880
公开日2005年10月12日 申请日期2005年2月3日 优先权日2005年2月3日
发明者鄂滟, 严轶东 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司