专利名称：增塑的生物腐蚀型控释给药系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物的缓释给药系统，特别是局部眼用给药系统。更具体的是，本发明涉及基于可流动的、增塑的可生物腐蚀的聚合物骨架材料的药物缓释给药系统。
在给眼睛局部施用药物时，其中可有种种重要的因素舒适，剂量的恒定和准确，任何视觉干扰的类型和时间，给药的容易程度及给药时间。以前的眼用给药介质在一个或多个方面具有种种缺陷。
例如，水溶液或水混悬液型的滴眼剂会迅速被泪水洗去。膏剂或霜剂会使视线模糊并常引起其它副作用。明胶薄片或其它膜或片、眼内插入剂及非水混悬剂和乳剂都会立刻引起疼痛及持续的不适，并也会干扰视线。已开发出许多给药系统或制剂以试图改善或避免前述的问题。
美国专利4，138，344(Choi等，1979年2月6日颁布)中揭示了一组在眼用中有用的聚合物。特别是，Choi等揭示了原酸酯和原碳酸酯聚合物，它们具有包括烃基和对称性二羟基碳单元的重复单体。此类聚合物一般是高粘性的或是固体，并被制备以包封于另一种聚合物中的可生物腐蚀的插入剂形式使用。
Choi等的生物腐蚀性眼用插入剂由可生物腐蚀的聚合物构成，是由药物颗粒分散在其此聚合物组成的连续性骨架中组成。当将眼用插入剂放在眼的环境中时，聚合物逐渐被生物腐蚀并向眼睛及周围组织释药。至今认为由于其胶粘性及不良的手感性能，聚合物仅能作为插入剂而适于眼用给药。
基于可流动的、增塑的、生物腐蚀性的聚合物骨架材料的本发明致力于从这类聚合物得到缓释优点而没有插入剂的缺点和限制。据知在本发明前，为了一个不同的目的，即试图在保持其为固体的同时克服其粘性，人们将极少量的聚乙二醇加至Choi等的材料中。
本发明的一个目的是提供新颖的缓释给药系统。
本发明的特定目的是为局部眼用药物提供新颖的缓释给药系统。
本发明的进一步目的是提供适用于每天或更长时间间隔给药的新颖、缓释、局部眼用的给药系统。
本发明的另一个目的是提供一个使用延长药物释放时间的给药系统进行方便的治疗处理的方法。
本发明更进一步的目的是提供新颖的制备缓释给药系统的方法。
根据本发明至少要达到某些前述目的的较佳形式，一个缓释给药系统包括用增塑的、可生物腐蚀的聚合物作为药物载体，更好的话则必须基本上由这些物质构成。
当配制成局部眼用给药系统时，组合物的粘度要求的适于以带状形式或滴剂形式眼部给药的范围内。约1，000-55，000cps的粘度为佳。对于滴眼剂，粘度较好约为5，000-30，000cps，带剂给药的粘度较好约为40，000-55，000cps，但是，由于处方成分和制备技术的不同，用于滴剂和带剂的粘度范围可有重迭。配制注射剂时，可注射液体的粘度比100，000cps大得多，但以在室温(约20℃)下液体可通过18号或更小的针头为佳。
给药系统由增塑的生物腐蚀性的聚合物组成。这里所用的“可腐蚀的”及“可生物腐蚀的”是指聚合物通过与物理降解相对的化学分解，例如通过聚合物与水反应或与泪液中的酶、水或其它生物物质反应而分解成单元结构的性质。而较佳的生物腐蚀性聚合物是聚原酸酯。
较佳的增塑剂是聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、聚丙二醇、乙二醇、十六烷醇及聚乙烯醇。由于乙二醇对眼部有潜在的毒性，在制备局部眼用制剂时只能用少量乙二醇。
存在于本发明系统中的增塑剂较佳用量约占生物可腐蚀的聚合物和增塑剂(不包括药物)总重量的5-70%，占约5-40%更好，对于某些处方，最好是约10-30%(按重量计)。在任何条件下，增塑剂或任何其它组份的用量必须是使给药系统保持流动性并仍具有生物可腐蚀性。
生物可腐蚀的聚合物材料较好是选自由多糖类，蛋白质类聚合物及其水溶性衍生物，多肽，聚酯，聚乳酸聚合物，聚乙醇酸聚合物，聚(乳酸/乙醇酸)共聚物及聚原酸酯所组成的组，最佳材料是增塑的和未增塑的聚原酸酯，特别是由Choi等，美国专利4，128，344所揭示的聚(2，2-二氧-反-1，4-环己烷二亚甲基四氢呋喃)，特此列出以供参考。
给药系统中可流动的生物腐蚀性材料的存在量，以生物可腐蚀的聚合物及增塑剂(不包括药物)的总重量计，最好是约30-95%的范围，约60-95%更好。
当制备局部眼用组合物用来改善“干眼”病症时，这里所用的术语“药物”可以是润药。当然，所述的药物也可以包括，且在大多数情况下是指柜台出售或配方的药物。通过本发明的控释给药系统使用的药物较好的有促肾上腺素皮质激素、胰岛素、维生素、甾体类、麻醉药拮抗剂、抗生素、抗癌药、抗低血压药、氨基甾体或蛋白质。药物可以是游离碱或酸的形式。对于使用水溶性药物特别有利，因为一般认为这类药物不大可能从系统中扩散出来，因此，其给药更受腐蚀所控制。
本发明也包括制备缓释给药系统的方法，它包括将增塑剂与生物可腐蚀的聚合物在足够的温度下混合足够的时间以形成一个室温时很均匀的混合物的步骤。混合的时间和温度将视诸如聚合物的分子量、粘度及组份对温度的稳定性等因素而定。在不影响材料稳定性的温度下边搅拌混合物边加入药物。
根据其分子量，所用的生物可腐蚀的聚合物在室温下可以是粘性的固体或半固体物质，或是粘性的非常粘稠的液体。为了增加系统的流动性及均匀性，将生物可腐蚀的聚合物和增塑剂一起加热。增塑可降低时热量的需求或将这种需求降至最小，而热量可能对药物的稳定性产生不良的作用。增塑也可降低聚合物的粘性。
对于较高分子量的较佳聚合物，聚(2，2-二氧基-反-1，4-环己烷二亚甲基四氢呋喃)，特别需要在升高的温度下加热足够的时间以降低其分子量。建议在140-180℃温度下加热30分钟至10天可以有利于降低聚合物分子量。然后将该系统冷却至室温。或者，可用低分子量的聚合物。
为了使在降低分子量过程中产生的副产物(如使用较佳的聚原酸酯时所产生的诸如γ-丁内酯和环己酰-二甲醇的分解产物)所引起的刺激(如，眼部刺激)降至最低，加热期间抽真空有助于除去这类副产物，特别是除去蒸气压足够高时能除去的副产物。
可以用许多方法加入药物。一种方法是在加入增塑剂前将药物与生物可腐蚀性聚合物以引导的可流动的状态进行混合。生物可腐蚀的聚合物可通过加热形成这种流动状态。
但是，在增塑期间或增塑后加入药物较好。其加入时间应当根据药物对热的敏感性而定，有的药物在某些升高的温度时或加热较长的时间可能不稳定。
在这种情况下，先加热急剧混合生物可腐蚀聚合物和增塑剂，然后加入药物较好，在冷却期间或在不太高的温度或不太长的时间条件下重新加热时快速混合更好。
也有可能将生物可腐蚀聚合物和药物溶于对两者均合适的溶剂来制备处方。然后用任何适宜的方法(例如，加热或抽真空)除去溶剂，使药物混悬于聚合物中，溶剂对所需到达的靶组织应当无毒，并易于除去。溶剂也必须无水。对于聚(2，2-二氧-反-1，4-环己烷二亚甲基四氢呋喃)，适宜的溶剂是乙醇。也可单独使用或混合使用其它的醇类溶剂、四氢呋喃、二氯甲烷等。
根据本发明制备某些“干眼”处方时，可将各别的润药作为药物加入。但是，也可预料用于降低生物腐蚀性聚合物粘度的一些增塑剂，如聚乙二醇，通过成为由生物可腐蚀的材料所携带的润滑剂而本身构成药物。
本发明的再一个方面是提供用具有持续骨架及延长药物释放时间的给药系统进行治疗的方法。可流动的给药系统是用载药的增塑的生物可腐蚀性聚合物配制的。载药可流动系统按药物治疗的需要用于哺乳动作机体，药物的释放受聚合物的生物腐蚀所控制。
在局部眼用治疗中，给药系统的粘度调节至适合于带剂或滴剂形式用于眼部，并能在一段延长的时间里，甚至在24小时或更长的时间内向眼内控制释放药物。该系统也可配成液体，通过18号或更小的针头注入哺乳动物体内。
也可以将本发明的给药系统制成口服制剂，特别是制成粘性液体或胶囊的形式。
从下面的详细说明中可清楚地了解本发明的其它目的优点及其它方面。
广泛的易生物腐蚀性聚合物可被考虑用来制备按本发明所述的控释给药系统。以下所述的可生物腐蚀性聚合物据信特别适合于本发明的方法和组合物，由于它们对人毒性低的特征并最终能完全生物降解。当然，可以理解的是，易生物浸蚀聚合物可以最广泛的形式用于本发明的实践中，只要它能增塑至在室温下可流动的状态，且是无毒的，并且通过与体液接触可经化学分解而降低。而且，不同分子量的聚合物可被用在本发明的实践中，只要能保持因生物腐蚀形成的适当的制剂控释特征。
用于本发明的聚合物可取自种种来源，在生物降解的意义上，它们应被配制成或表现为易生物腐蚀聚合物，即在用于哺乳动物有机体时与其所遇到的水、酶或其他生物物质反应而发生生物降解。这样的聚合物包括多糖类、蛋白质类聚合物及其可溶性衍生物、多肽类、聚酯类、聚乳酸聚合物类、聚乙醇酸聚合物类、聚(丙交酯/乙交酯)共聚物类、聚原酸酯类，等等。
多糖类可以为聚-1，4-葡聚糖，如淀粉糖原、直链淀粉和支链淀粉等。较佳的这种易生物腐蚀性聚合物为聚-1，4-葡聚糖的水溶性衍生物，包括水解支链淀粉、水解支链淀粉的羟烷基衍生物，如羟乙基淀粉、羟乙基直链淀粉、二醛淀粉，等等。
蛋白质类聚合物及其可溶性衍生物包括明胶、可生物降解的合成多肽类、弹性蛋白、烷基化胶原蛋白、烷基化弹性蛋白等。
可生物降解的合成多肽类包括聚-(N-羟烷基)-L-天冬酰胺、聚-(N-羟烷基)-L-谷氨酰胺、N-羟烷基-L-天冬酰胺和N-羟烷基-L-谷氨酰胺与其他氨基酸的共聚物。提议的氨基酸包括L-丙氨酸、L-赖氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸等。
上述任一聚合物的限定或进一步描述在现有技术中是公知的，参考任何标准生物化学参考书如“Biochemistry”byAlbertL.Lehninger，WorthPublishers，Inc.和“Biochemistry”byLubert，stryer，W.H.FreemanandCompany，均可找到，本文将这两本书结合作为参考。
在本发明实践中，聚原酸酯是较佳的。这些聚合物在低分子量时通常是高粘度粘性物质，在高分子量时通常是刚性粘性固体。1979年2月6日授予Choi等的美国专利No.4，138，344(全文结合于此作为参考)描述含烃基和对称二氧碳单元及连结其上的多重有机基团的聚原酸酯类。Choi等特别揭示了含碳一氧主链(有二氧碳基团和结合在二氧碳上的多种有机基团侧基)的聚合物。聚合物用下面的通式表示
其中，R1为二、三或四价亚烷基、亚链烯基、亚烷氧基、环亚烷基、被烷基、烷氧基或链烯基取代的环亚烷基、环亚链烯基、被烷基、烷氧基、链烯氧基、亚烷基、亚链烯基、亚烷氧基、亚链烯氧基、亚烷二氧基、亚链烯二氧基、芳氧基、芳亚烷氧基、芳亚链烯氧基、芳亚烷二氧基、芳亚链烯二氧基、氧或OR1O(R1定义如上)取代的环亚链烯基;其中，a)R1为二价，而R2和R3为烷基、链烯基、烷氧基或链烯氧基，R2或R3中至少一个是烷氧基或链烯氧基;b)R1为二价，而R2和R3为分子内互相共价结合，并和同一个二氧碳原子共价结合以形成杂环，或当R2为亚烷氧基或亚链烯氧基，R3为亚烷氧基、亚链烯氧基或亚烷基时形成被烷基、烷氧基或链烯基取代的杂环;c)R1为二价，而R2和R3为分子内互相共价结合，并和同一个二氧碳原子共价结合以形成稠合多环，或当R2为氧、亚烷氧基或亚链烯氧基，R3为芳氧基、芳亚烷氧基、芳亚链烯氧基或芳亚烷基时形成被烷基、烷氧基或链烯基取代的稠合多环;d)R1为二价，而R2或R3为通过其二氧碳基团连结的聚合物主链之间的OR1O桥，另一个R2或R3为烷基、链烯基、烷氧基或链烯氧基;e)R1为三价或四价，而R2和R3互相共价结合并与同一个二氧碳原子共价结合以形成杂环，或当R2为亚烷氧基或亚链烯氧基，R3为亚烷氧基或亚烷基时，形成被烷基、烷氧基或链烯基取代的杂环;f)R1为三价或四价，而R2和R3互相共价结合，并与同一个二氧碳原子共价结合，形成稠合多环，或当R2为氧、亚烷氧基或亚链烯氧基，R3为芳氧基、芳亚烷氧基、芳亚链烯氧基或芳亚烷基时，形成被烷基、烷氧基或链烯基取代的稠合多环。
考虑用在本发明实践中的聚合物包括均聚物、单体或预均聚物和/或共聚物反应形成的随机嵌段型共聚物、支链聚合物和交联聚合物。有用的还有热塑性线性聚合物(R1为二价，R2和R3被非交联基团取代或分子内结合)，热固性交联聚合物(R1为二价，R2和R3是在不同的聚合物主链之间的分子内结合)，及热固性交联聚合物(R1为三和四价，R2和R3被非交联基团取代或分子内结合)。
为本发明的目的，上面出现的并在说明书中处处用到的短语烃基包括如下所限定的R1、R2和R3所包含的术语。
在说明书中用于R1的术语亚烷基指2-10个碳原子的直链或支链二价、三价或四价亚烷基，包括如1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，2，5-亚己基、1，3，6-亚己基、1，7-亚庚基、2-甲基-1，7-亚庚基、1，8-亚辛基、1，10-亚癸基、2-丙基-1，6-亚己基、1，1-二甲基-1，6-亚己基等。这些亚烷基链得自相应的二元醇类。
用于R1的术语亚链烯基指具有2-10个碳原子的直链或支链多价基团，如1，4-丁-2-亚烯基、1，6-己-3-亚烯基、1，7-庚-3-亚烯基、1，8-辛-3-亚烯基、1，9-壬-3-亚烯基、4-丙基-(1，6-己-3-亚烯基)、5-甲氧基-(1，6-己-3-亚烯基)、2-丙烯基-(1，6-己-3-亚烯基)等。
用于R1的术语环亚烷基包括3-7个碳原子的单环低级环亚烷基，如环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基、环亚己基和环亚庚基。同样，被1-7个碳原子的烷基、1-7个碳原子的烷氧基或2-7个碳原子的链烯基取代的环亚烷基包括取代的环亚烷基，如2-甲基-1，3-环亚丙基、2-甲基-1，4-环亚戊基、2-甲基-1，6-环亚己基、2-乙氧基-2，3-环亚戊基、2-甲基-1，6-环亚己基、2-乙氧基-2，3-环亚丙基、5-丁氧基-1，4-环亚戊基、2-甲氧基-1，4-环亚己基、2-丙烯基-1，5-环亚戊基、2-异丁烯基-1，6-环亚己基等。
典型的R1环亚链烯基和被1-7个碳原子的烷基、1-7个碳原子的烷氧基或2-7个碳原子的链烯基取代的R1环亚链烯基包括具有4-7个碳原子作为环成员的单环链烯基，如1，4-环戊-2-亚烯基、1，5-环戊-3-亚烯基、1，6-环己-2-亚烯基、1，6-环己-2-亚烯基;及取代的环，如5-甲基-(1，4-环戊-2-亚烯基)、6-乙基-(1，4-环己-2-亚烯基)、6-乙氧基-(1，5-环己-2-亚烯基)、2-丙基-(1，5-环己-3-亚烯基)、2-甲氧基-(1，4-环己-2-亚烯基)、2-甲氧基-(1，4-环庚-2-亚烯基)等。
R1亚芳基和被1-7个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基或1-7个碳原子的烷氧基取代的亚芳基包括苯型基团，如亚苯基、苯基亚烷基和苯基亚链烯基。典型的基团为1，4-亚苯基、1，4-苯基二亚甲基、1，4-苯基二亚乙基、2-乙基-1，4-苯基二亚甲基、2-甲基-1，4-苯基二亚甲基、2-甲氧基-(1，4-苯基二亚甲基)、2-丙基-(1，4-苯基二亚乙基)等。
对于R2和R3，并作为芳基、环烷基和杂环基上的取代基，文中出现的术语烷基包括1-7个碳原子的直链和支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基及其各种位置的异构体，如异丙基、叔丁基、仲丁基、异戊基、异己基、叔庚基等。
用于R2和R3及作为芳基、环烷基和杂环基上的取代基的典型链烯基包括2-7个碳原子的直链和支链低级链烯基，如1-丙烯基、2-丙烯基或烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-乙烯基、及相应位置的异构体，如1-异丁烯基、2-异丁烯基、2-仲丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基-2，3-二甲基-3-己烯基等。
用于R2和R3及作为芳基、环烷基和杂环基上的取代基的烷氧基包括具有1-7个碳原子的直链和支链低级烷氧基及其位置异构体、例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、正戊氧基、正己氧基、异丙氧基、2-丁氧基、异丁氧基、3-戊氧基等。
用于R2和R3的链烯氧基包括具有2-7个碳原子的直链和支链低级链烯氧基及其位置异构体，例如乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基、异丙烯氧基、异丁烯氧基、仲丁烯氧基、2-甲基-1-丁烯氧基、2-甲基-2-丁烯氧基、2，3-二甲基-3-丁烯氧基等。
对于R1、R2和R3，通式中出现的亚烷氧基包括式-OR4-(其中R4为2-6个碳原子的亚烷基)的直链和支链亚烷氧基，例如1，3-亚丙氧基、1，4-亚丁氧基、1，5-亚戊氧基等。同样，对于R2和R3，亚链烯氧基包括通式-OR5-(其中R5为3-6个碳原子的亚链烯基)的基团，如丙-1-亚烯氧基、1，4-丁-1-亚烯氧基、1，4-丁-2-亚烯氧基、1，5-戊-1-亚烯氧基，1，5-己-1-亚烯氧基等。
亚烷二氧基和亚链烯二氧基包括式-OR4O-(其中R4为2-6个碳原子的亚烷基)和式-OR5O-(其中R5为3-6个碳原子的亚链烯基)的直链和支链基团，例如亚烷二氧基有亚丙二氧基、亚丁二氧基、亚戊二氧基、亚己二氧基和亚庚二氧基、亚链烯二氧基有丙-1-亚烯二氧基、1，4-丁-1-亚烯二氧基、1，4-丁-2-亚烯二氧基、1，5-戊-1-亚烯二氧基、1，6-己-1-亚烯二氧基和1，7-庚-1-亚烯二氧基。对于R2和R3，5-8个碳原子的杂环指当R2或R3是一个键、亚烷基或亚链烯基，R2或R3中至少一个是如上所定义的亚烷氧基、亚链烯氧基、亚烷二氧基或亚链烯二氧基时所形成的环。
当R2和R3独立地连在一起，和碳-氧聚合物主链的碳共同形成环时所用的术语亚烷基和亚链烯基包括2-6个碳的亚烷基和3-6个碳的亚烷基，如以下亚烷基1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基和1，6-亚己基，及以下亚链烯基1，3-丙-1-亚烯基、1，4-丁-1-亚烯基、1，4-丁-2-亚烯基、1，5-戊-1-亚烯基、1，6-己-2-亚烯基和1，7-庚-2-亚烯基。
用于R2和R3的术语芳氧基、芳亚烷氧基、芳亚链烯氧基、芳亚烷二氧基和芳亚链烯二氧基包括8-12个碳原子的基团，其中芳氧基为Ar-O-，亚烷氧基为-OR4-，亚链烯氧基为-OR5-，亚烷二氧基为-OR4O-，亚链烯二氧基为-OR5O-，其中，如上所定义的，R4为亚烷基，R5为亚链烯基，Ar为苯基。此处所用的8-12碳稠合多环定义一个取代基，其中杂环和芳环具有2个共同原子，例如，苯并呋喃基、苯并吡喃基、4，5-苯并-1，3-二氧杂环庚烷基、5，6-苯并-1，3-二氧杂环庚烷基、4，5-苯并-1，3-二氧杂环戊烷基、4，5-苯并-1，3-dioxyolanyl、4，5-苯并-1，3-二氧杂环辛烷基、5，6-苯并-1，3-二氯杂环辛烷基、6，7-苯并-1，3-二氧杂环辛烷基、7，8-苯并-1，3-二氧杂环辛烷基和苯并-1，3-dioxolanyl。
本文用于聚合物、共聚物和三元共聚物的术语“基体”指聚合物的成员单位或单体单位。例如，在均聚物中，基体单位相同。在共聚物中，至少有两种不同的基体单位。当起始单位在普通的反应器中共聚合时，它们可以随机方式在聚合物链中排列，或当每种不同的单体单位进行初步共聚合再结合成聚合物时，则可以嵌段方式排列。三元共聚物是至少有第三种若何单位的共聚物。
在本发明实践中使用的较佳聚原酸酯为聚(2，2-二氧-反-1，4-环己烷二亚甲基四氢呋喃)。
聚合物通过与水反应生成无毒降解产物而腐蚀。聚合物对水的浸蚀起反应，以依赖于最终配方的速度反应而降解。聚(2，2-二氧-反-1，4-环己烷二亚甲基四氢呋喃)的主要降解产物为二甲醇环己烷和γ-丁内酯。降解被碱减速，被酸加速。
聚合物系统有利地具有在延长的时间中以相当恒定的速度释放药物的能力。根据制剂参数及所选聚合物的物理性质，降解时间可从约几小时至几个月不等。当将分散液或悬浮液给哺乳动物机体投药并接触水时，聚合物便发生降解。
用按本发明的聚原酸酯如聚(2，2-二氧-反-1，4-环己烯二亚甲基四氢呋喃)的制剂，预期一日一次滴眼可达到局部眼内释放。
适于由生物腐蚀达到所需控释效应的聚合物量因制剂而异。但是，考虑到加热或聚合物合成可达到的分子量降低，也考虑到加增塑剂对流动性的作用，聚合物的量不能大到使终制剂成固体形状。在发生分子量降低时，一般认为降低到分子量约2，000至约4，000为宜，对于聚(2，2-二氧-反-1，4-环己烷二亚甲基四氢呋喃)尤为适宜。
当配制时，聚合物必须是生物可腐蚀的，使其在用于哺乳动物机体时通过与水、酶或其它生物物质反应而降解。
本发明的制剂应具有适于所选择的给药途径的粘度。一般，对于局部眼内给药的粘度范围为约1，000cps至约100，000cps。约5，000-30，000cps是以滴剂形式眼内给药的有利粘度范围。对于以带状形式给药，粘度以约40，000cps至约100，000cps为佳。对于非胃肠道给药，制剂最好具有适于在室温下(约20℃)经18＃或更小针头注射的粘度。
当包装好以作较长贮藏期限或储存期后给药用，则可于制剂中加入标准的或其他合适的防腐剂。
本发明的控释系统是打算用来释放药物或其他药剂的。药剂一用于治疗或改善疾病或病情的物质，包括准备用来治疗哺乳动物机体如人的药物，将典型地以与其他剂型给药量相似的有效治疗量掺入本发明的控释给药系统，通常此量的范围，为制剂总量的约0.005%至约20%，约0.01%至约20%(重量)更好。因而，例如，约0.01至约1%(重量)的抗炎类固醇氟米龙可以这样的方式给药。
说明性而非详尽无遗的这些药剂的目录包括润药(用于缓解“干眼”)、血管收缩剂、抗生素、抗病毒剂、类固醇、氨基取代的类固醇、甾体和非甾体抗炎剂、肽类、多肽类、强心药、抗高血压药、抗变态反应药、α-和β-肾上腺素阻断剂、眼药如抗白内障药、抗青光眼药和抗炎眼药、眼润滑剂、眼局部或区域麻醉剂等。
适用于本发明的特定药物包括诸如碘苷、卡巴胆碱、氯贝胆碱、噻吗洛尔、氨酰阿替洛尔，拉贝洛尔，美托洛尔，纳多洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔，索他洛尔，倍他洛尔，醋丁洛尔，阿普洛尔，左布诺洛尔，对-氨基可乐定、地匹福林、肾上腺素、苯福林、乙磷硫胆碱、醋克利定、地美溴铵、环喷托酯、后马托品、东莨菪碱、毛果芸香碱，依他尼酸，呋塞米，阿米洛利，杆菌肽，新霉素，多粘菌素，多粘菌素B，短杆菌肽，庆大霉素，青霉素，红霉素，磺胺醋酰，妥布霉素，丙大霉素，万古霉素，环丙沙星，全氟沙星(perfloxacin)，氧氟沙星，依诺沙星，盐酸萘甲唑林，克林霉素，异氟磷，氟米龙，地塞米松，氢化可的松，氟轻松，甲羟松，甲泼尼龙，氟替卡松丙酸盐，倍他米松，雌二醇，布洛芬，双氯芬酸，氟比洛芬，萘普生，布洛芬，氟比洛芬和萘普生的酯，酮咯酸，舒洛芬，干扰素，色甘酸，gancyclovir，aminozolamide，所有的反式视黄酸(维生素A)及其无毒、药学上可接受的盐。对应的前体药物也属于本发明的范围。
局部麻醉剂包括眼科手术和其他眼科处理中所用的那些，如利多卡因，可卡因，奥布卡因，辛可卡因，丙美卡因，丁卡因，依替卡因，普鲁卡因，海克卡因，布比卡因，甲哌卡因，丙胺卡因，氯普鲁卡因，苯佐卡因等及其酸式。
被理解为活性剂的“药物”一词广泛地包括用于哺乳动物包括人和猿，鸟，有价值的家畜(家用的，玩赏的或畜牧场的)如绵羊，山羊，牛，马等或用于实验室动物如小鼠，大鼠和豚鼠产生局部或全身作用的生理或药理活性物质。
可施用的药物包括可透过血管的无机和有机的药物对此无特定限制，例如作用于中枢神经系统的药物和安眠药和镇静剂及其混合物如戊巴比妥钠，苯巴比妥，司可巴比妥，硫喷妥，等;杂环安眠药如二氧哌啶类，和戊二酰亚胺类;安眠药和镇静剂如酰胺类和脲类如二乙基异戊酰胺和溴代异戊酰脲;具催眠和镇静作用的脲烷类和二硫烷;麻醉药拮抗剂如纳洛酮和环佐辛;精神兴奋剂如异卡波肼，丙酰苄胺异尼亚拉胺，苯乙肼，丙咪嗪，反苯环丙胺和Paragylene;安定药如氯丙嗪，丙嗪，氟奋乃静，利血平，地舍平，甲丙氨酯和苯并二氮杂
类如氯氮
;抗惊厥药如扑米酮，苯妥英，ethytoin，苯丁酰脲和乙琥胺;肌肉松驰剂和抗震颤麻痹药如美芬辛，美索巴莫，苯海索，比哌立登和左旋多巴，即L-多巴和L-β-3，4-二羟基苯丙氨酸;镇痛药如吗啡，可待因，哌替啶和烯丙吗啡;解热药和抗炎药如阿司匹林，水杨酰胺和水杨酰胺钠;局部麻醉剂如普鲁卡因，利多卡因，纳依卡因，哌罗卡因，丁卡因和辛可卡因;解痉药和抗溃疡剂如阿托品，东莨菪碱，甲溴东莨菪碱，奥芬铵，罂粟碱和前列腺素类如PGE1，PGE2，PGF1a，PGE2a和PGA;抗菌剂如青霉素，四环素，土霉素，金霉素，和氯霉素;磺胺类;抗疟药和如4-氨基喹啉类，8-氨基喹啉类和乙胺嘧啶;抗病毒剂如碘苷，激素如泼尼松龙，醋酸泼尼松龙，可的松，氢化可的松和曲安西龙，甾体类雄激素，如甲睾酮和氟甲睾酮，甾体类雌激素，如17β-雌二醇和炔雌醇;甾体孕激素，如17α-羟孕酮乙酸酯，19-去甲孕酮，炔诺酮和孕酮;拟交感神经药和肾上腺素，苯丙胺，麻黄碱，和去甲肾上腺素;心血管药物，如普鲁卡因酰胺，亚硝酸戊酯，硝酸甘油，双嘧达莫，硝酸钠，和甘露六硝酯;利尿剂，例如氯噻嗪，和氟甲噻嗪;抗寄生虫药如苄芬宁羟萘酸盐，双氯酚，氨苯砜和enitabes;抗肿瘤药如氮芥，乌拉莫司汀，5-氟尿嘧啶，6-硫鸟嘌呤，和丙卡巴肼;降血糖药如胰岛素，低精旦白胰岛素混悬剂，鱼精蛋白锌胰岛素混悬剂，珠蛋白锌胰岛素，长效胰岛素锌混悬液，和其它得自动物和合成的胰岛素类似物包括甲苯磺丁脲，醋磺己脲，妥拉磺脲和氯磺丙脲;营养剂，如维生素如抗坏血酸，必需氨基酸，必需元素如铁，和必需脂肪;眼用药物如毛果芸香碱，盐酸毛果芸香，毛果芸香碱硝酸，毒扁豆碱，水杨酸毒扁豆碱，硫酸阿托品，后马托品，优卡托品，和蛋白质或肽类如人体表皮生长因子(hEGF)，aFGF，bFGF，IL-Ira，TGF-β和γ-干扰素。上述药物的进一步说明是在“ThePharmacologicalBasisofTherapeutics”中，由Goodman和Gilman编写，TheMacmillanCompany出版。
在前述的药物中，促肾上腺皮质激素，胰岛素，维生素，特别是维生素B12，甾体类，例如睾酮，孕酮和曲安西龙，麻醉药拮抗剂，如纳曲酮，环佐辛和纳洛酮，抗生素，如妥布霉素，抗癌药，如环磷酰胺，阿霉素和顺铂，抗高血压药和蛋白质特别考虑用于本发明实践。
另一组药物也特别考虑用于本发明实践。这些药物是C20-C26氨基取代的甾体，具有下式Ⅺ结构，已在WO87/01706中阐明，在此引入以供参考，特别是，显示出抗氧作用的那些药物
其中(A-Ⅰ)R6是α-R61β-R62，R10是α-R101β-R102以及R7是α-Hβ-H，其中R61和R62之一是H，另一个是-H，-F，或C1-C3烷基，R102是-CH3，R101和R5联在一起成为-(CH2)2-C-(-R33)-CH＝或-CH-CH-CO-CH＝，其中R33是＝0或α-Hβ-OR34或α-OR34β-H，其中R34是-H，-P(＝0)(OH)2，-CO-CH3，-CO-C2H5，-CO-C6H5，-CO-O-CH3或-CO-O-C2H5;
(A-Ⅱ)R5是α-R53β-R54，R6是α-R63β-R64，R10是α-R103β-R104以及R7是α-Hβ-H，其中R63和R64之一是-H，另一个则与R53和R54之一联在一起形成C5和C6间的第二根键，R104是-CH3，R103与R53和R54之中的另一个联在一起成为-(CH2)2-C(H)(OH)-CH2-或-(CH2)2-C〔H〕〔OP(＝0)-(OH)2〕-CH2-;
(A-Ⅲ)R10和R5联在一起成为＝CH-CH＝C(OR3)-CH＝其中R3是-H，-P(＝0)(OH)2，C1-C3烷基，-CO-H，C2-C4链烷酰基(alkanoyl)或苄基，R6是α-R65β-R66其中R65和R66之一是-H，另一个是-H，-F，或C1-C3烷基，R7是α-Hβ-H。
(A-Ⅳ)R5是α-R57β-R58，R6是α-R67β-R68，R7是α-Hβ-H以及R10是α-R107β-R108，其中R57和R58之一是-H，R107和R57与R58的另一个联在一起成为-(CH2)2-C(＝R33)-CH2，其中R33如上所定上，R108是-CH3，其中R67和R68之一是-H，另一个是-H，-F，或C1-C3烷基;
(A-Ⅴ)R6是R69R610，R7是R79R710，R10是α-R109R1010，其中R69和R610之一是-H，另一个与R79和R710之中的一个形成C6和C7之间的第二个键，R79和R710的另一个是-H，R1010是-CH3，R109和R5联在一起成为-(CH2)2-C(＝R33)-CH＝或-CH＝CH-CO-CH＝，其中R33定义如上;其中(C-Ⅰ)R11是α-R111β-R112，其中R111和R112之一与R9联在一起形成C9和C11之间的第二键，R111和R112的另一个是-H;
(C-Ⅱ)R9是-Cl和R11是＝0或α-Hβ-R114其中R114是-Cl或-OH;
(C-Ⅲ)R9是-H或-F以及R11是＝0或α-R115β-R116，其中R115和R116之一是-H，R115和R116的另一个是-H，-OH或C1-C12烷氧基;
(C-Ⅳ)R9是-H或-F以及R11是α-O-CO-R117β-H，其中R117是(A)C1-C3烷基，(B)C1-C12烷氧基，(C)呋喃基，(D)-NR122R123，其中R122和R123之一是-H，甲基或乙基，另一个是-H，C1-C4烷基或苯基，(E)-X3-X1，其中X3是-O-或化合价健，其中X1是苯基，其任意取代有1-2个-Cl，-Br，C1-C3烷氧基，-COOH，-NH2，C1-C3烷氧基，二(C1-C3)烷氧基，其中烷基基团是相同或不同的，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-六亚甲基亚氨基，1-七亚甲基亚氨基，C2-C4酰氨基和-NH-CHO或有1-F或-CF3;
其中(D-Ⅰ)R16是R161R162和R17是R171R172，其中R161和R162之一是-H或-CH3，另一个与R171和R172之一联在一起形成C16和C17之间的第二个键，R171和R172之中的另一个是-Cl(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，其中Z是＝0，＝CH2或R179-H其中R179是-H或-CH3，其中n是0-6，其中(A)是R21是(1)-(CH2)m-NR211-X2，其中m是2，3或4，其中R211是-H或C1-C3烷基，其中X2是 〔A〕(a)吡啶-2-，3-或4-基或任意被1个R212或2个相同或不同的R212取代的N-氧化物，其中R212是(ⅰ)-F;
(ⅱ)-Cl;
(ⅲ)-Br，(ⅳ)C1-C5烷基，
(ⅴ)-CH2-CH＝CH2，(ⅵ)-X1，其中X1定义如上，(ⅶ)-NR213R213其中二个R213相同或不同，是-H，C1-C3烷基或-CH2-CH＝CH2，(ⅷα)＊CH2-(CH2)q-CH2-N-＊其中标有星号(＊)的原子互相联成一个环，其中q是1-5，(ⅷβ)＊CH2-CH2-(CH2)c-G-(CH2)d-CH2-CH2-N＊-其中标有星号(＊)的原子互相联成一个环，其中G是-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NHR214，其中R214是-H，C1-C3烷基，或X1定义如上，其中c和d相同或不同且0-2条件是环中碳原子总数4，5或6; 〔a〕(ⅸ)3-吡咯啉-1-基，〔b〕(ⅹ)吡咯-1-基，任意取代有C1-C3烷基， 〔c〕(ⅹⅰ)哌啶-1-基，任意取代有1或2个C1-C3烷基， 〔d〕(ⅹⅱ)1，2，3，6-四氢吡啶-1-基，〔e〕(ⅹⅲ)1-六亚甲基亚氨基，含有一个3-或4-双键或3-和5-双键，〔f〕(ⅹⅳ)1，4-二氢-1-吡啶基，4-位取代有二个相同或不同的C1-C3烷基， 〔g〕(ⅹⅴ)-OH，(ⅹⅵ)C1-C3烷氧基，(ⅹⅶ)-NR217-(CH2)e-Q其中Q是2-吡啶基，R217是-H或C1-C3烷基，e是0-3， (1)(ⅹⅷ)吡啶-2-，3-或4-基，(b)1，3，5-三嗪-4-基或其N-氧化物，在2-和/或6-位任意取代有定义如上的R212(4)
(c)嘧啶-4-基或其N-氧化物，在2-和/或6-位任意取代有定义如上的R212， (5)(d)嘧啶-2-基，在4-和/或6-位任意取代有1或2个定义如上的R212， (6)(e)吡嗪-2-基，任意取代有1或2个定义如上的R212， (7)(f)咪唑-2-基，在1-位任意取代有C1-C3烷基或-X，其中X1定义如上，并再任意取代有1或2个定义如上的R212， (8)(g)1，3，4-三唑-2-基，在1-位任意地取代有C1-C3烷基或-X1，其中X1定义如上，并再任意取代有1或2个定义如上的R212， (9)(h)咪唑-4-或5-基，在1-位任意地取代有C1-C3烷基或-X1，其中X1定义如上、并再任意取代有1或2个定义如上的R212， (10)(i)苯基〔b〕噻吩-2-基(12a)(j)吲哚-2-基，(12b)(k)苯并〔b〕噻唑-2-基，(12c)(l)苯并咪唑-2-基，(12d)(m)4-〔2-〔4-〔2，6-二(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基〕-1-哌嗪基〕乙基〕哌嗪基，(13)(n)1，2，4-三唪-3-基，在5-和/或6-位任意地取代有定义如上的R212， (14)(2)(1-哌嗪基)-(C2-C4)烷基，在4-位任意地取代有定义如上的X1或-X2， 〔B〕(3)-X2，定义如上 〔O〕(4)-(CH2)m-X4，其中m定义如上且其中X4是(a)-O-CH2CH2-Y，其中Y是C1-C3烷氨基，二(C1-C3)烷氨基，其中烷基基团相同或不同，C3-C6亚烷基亚氨基，任意地取代有1或2个C1-C3烷基，(b)-NR220CH2CH2-Y，其中R220是-H或C1-C3烷基，Y定义如上，(c)-(CH2)g-N(R220)-X2，其中g是2，3或4，其中R220和X2定义如上，〔H〕(5)-(CH2)m-NR222R223，其中R222是-H或C1-C3烷基，R223是定义如上的-X1，或-X2，或R222和R223与相连的氮原子联在一起成为含单氮的饱和C3-C6杂环，其中m定义如上， 〔I〕(6)-(CHCH3)b-(CH2)f-R224，其中b是0，f是1-3或b是1，f是0-3，其中R224是苯基并用1-3个-OH取代，C1-C3烷氧基，-NR225R226取代其中R225和R226是相同或不同并且是-H，C1-C3烷基或与相连的氮原子联在一起成为C4-C7氨基环， 〔J〕(7)-(CH2)\｜i-X2，其中i是1-4且X2定义如上， 〔K〕(8)(1-哌嗪基)乙酰基，在4-位取代有定义如上的X2， 〔L〕(9)(1-哌嗪基)羰甲基，在4-位取代有定义如上的X2，且 〔M〕(B)R210是(1)-H，(2)C1-C3烷基，(3)C5-C7环烷基，(4)-(CH2)m-NR211-X2，其中M，R211和X2定义如上， 〔H〕(5)(1-哌嗪基)-(C2-C4)烷基，在4-位任意取代有定义如上的-X1或-X2， 〔B〕
(6)-(CH2)m-X4，其中m和X4定义如上， 〔H〕(7)-(CH2)m-NR222R223，其中m，R222，和R223定义如上， 〔I〕(8)-(CHCH3)b-(CH2)f-R224，其中b，f和R224定义如上 〔J〕(C)R21和R210与相连的氮原子联在一起成为选自下列基团的杂环(1)2-羧基-1-吡咯烷基，任意为C1-C3烷基酯或为药学上可接受的盐， 〔C-1〕(2)2-羧基-1-哌啶基，任意为C1-C3烷基酯或药学上可接受的盐， 〔C-2〕(3)2-羧基-1-六亚甲基亚氨基，任意作为C1-C3烷基酯或药学上可接受的盐， 〔C-3〕(4)2-羧基-1-七亚甲基亚氨基，任意作为C1-C3烷基酯或药学上可接受的盐， 〔c-4〕(5)1-哌嗪基，4-位取代R228-CO-(CH2)j-其中R228是-X1，-NR229X1或2-呋喃基，其中R229是-H或C1-C3烷基，其中j是0-3，X1定义如上， 〔D〕(6)1-哌嗪基，4-位取代有X2-(CH2)j-;其中X2和j定义如上， 〔E〕(7)1-哌嗪基，4-位取代有X1-(CH2)j-，其中X1和j定义如上， 〔F〕(8)4-羟基-1-哌啶基，4-位取代有定义如上的X1， 〔G〕(9)1-哌嗪基，4-位取代有X2-NR229-CO(CH2);-，其中X2，R229和i定义如上; 〔N〕
(D-Ⅱ)R16是α-R163β-R164，其中R163和R164之一是-H，另一个是-H，-F，-CH3或-OH，R17是-CH-(CH2)p-NR21R210，其中P是1或2，其中R21和R210定义如上;
(D-Ⅲ)R16是α-R165β-R166且R17是α-R175β-R176其中R165是-H，-OH，-F或-CH3，R166是-H，OH，-F或-CH3，条件是R165和R166中至少一个是-H，其中R175是-H，-OH，-CH3，-CH2CH3，C2-C7链烷酰氧基或-O-CO-X1，其中X1定义如上，其中R176是-C(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，其中Z，n，R21和R210定义如上;
(D-Ⅳ)化合物的16，17-丙酮化合物，其中R165是-OH，R166是-H，R175是-OH，R176是-C(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，其中Z，n，-R21和R210定义如上;
及其药学上可接受的盐，及其水合物和溶剂化物;
总体条件是如下(Ⅰ)R161和R162之一与R171和R172之一相联在C16和C17间形成第二个键，仅当R10是α-R101β-R102，α-R103β-R104，α-R107β-R108或α-R109β-R1010，(Ⅱ)R17是-CH-(CH2)p-NR21R210，仅当R10是α-R101β-R102，α-R103β-R104，α-R107β-R108或α-R109β-R1010，(Ⅲ)R5和R1联在一起成为＝CH-CH＝C(OR3)-CH＝，仅当R17是α-R175β-R176或化合物的16，17-丙酮化物，其中R16是α-OHβ-H，R17是α-OHβ-C(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，以及(Ⅳ)R5是α-R57β-R58，仅当R17是α-R175β-R176或α-OHβ-C(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，或其16，17-丙酮化物。
更好地是式Ⅺ的C21氨基甾体，特别是能抑制脂肪过氧化的那些。最好的是21-〔4-(取代-4-嘧啶基)-1-哌嗪基〕-甾族化合物，如U-74006(21-〔4-(2，6-二吡咯烷基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基〕-16α-甲基孕烷-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮)，和21-〔4-(取代-2-吡啶基)-1-哌嗪基〕-甾族化合物，如U-74500(21-〔4-〔5，6-双(二乙氨基)-2-吡啶基〕-1-哌嗪基〕-16α-甲基孕烷-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮)和U-75412(21-〔4-(3-乙氨基-2-吡啶基〕-1-哌嗪基〕-16α-甲基孕烷-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮)，所有这些在未配制时，较好的为固态，较好的是结晶，较好的是相对非吸湿的和药学上可接受的盐，U74006甲磺酸盐，U-74500(U-74500A)的盐酸盐，U-75412(U-75412A和U-75412E，分别地)的盐酸或马来酸盐。
这些药物和其它药物也可呈种种形式，如无电荷的分子、分子络合物组份、药理上可接受的盐、诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硼酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、油酸盐及水杨酸盐，对于酸性药物，可采用金属盐、铵或有机阳离子盐例如季铵盐。此外，诸如酯、醚及酰胺的药物简单的衍生物，当其溶解性能适用于本发明也可被使用。进一步的是，水不溶的药物可以使用其水溶性衍生物的形式使该类药物能有效地溶解并从系统中释放出来，该药物被酶所转化，在人体pH条件下水解或通过代谢过程形成原来的形式或生物活性形式。
术语“药学上可接受的盐”是指母体化合物的那些盐，它们对母体化合物的药学性质(例如，毒性、有效性等)无明显的或不良的影响。通过本发明的分散剂或混悬剂来使用的药学上可接受的盐，包括氯化物、碘化物、溴化物、盐酸盐、乙酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐、棕榈酸盐(pamoate)、磷酸盐、硼酸盐及硫酸盐。有时需要用适当的盐形式来增加游离药物的水溶性或极性。
Choi等所揭示的使用表明可使用药物的游离碱形式，因为酸形式是极其水溶性的，它可在聚合物的酸水解降介中起自动催化剂的作用。另一方面，本发明可用药物的酸形式或碱形式，酸形式常比碱形式更稳定。当使用药物的酸形式时，需要加入少量的缓冲液(如基于最后配方总重量的2%NaH2PO4)。
本发明使用水溶性药物特别当药物悬浮或溶解于生物腐蚀聚合物时也特别地利。一般它们不容易从聚合物骨架中扩散出来，因此需通过生物腐蚀释放药物。
本发明的控释给药系统可通过各种技术来制备。需作出的基本决定包括生物可腐蚀性的聚合物的选择、增塑剂或增塑剂的构型的选择以及药物的选择。根据服用途径的需要决定系统粘度，因它会影响所用增塑剂的选择和用量。
组份的选择及组份合并的次序可以不同，特定的选择或次序对于特定的目的更为有利，例如，当使用在升高温度下不稳定的药物时，可在一定的时间使用一量的增塑剂以保证足够的流动性或采用较低分子量的聚合物，以便可在较低的温度下加入药物。
在选择增塑剂时，特别是在与较佳的聚(2，2-二氧基-反-1，4-环己烷二亚甲基四氢呋喃)聚合物相配时，特别适用的是低分子量的聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG)。PEG或PPG的分子量在约200至400为佳。PEG最佳分子量约为300。低分子量的PEG或PPG用作增塑剂，使聚合物能更容易、均匀地分散于最后制剂中。十六烷醇也可用作增塑剂，它可单独使用或与聚乙二醇或甘油合用更好。
增塑剂的用量应当是足以使聚合物可流动，而对聚合物的控释特征无不良干扰，增塑剂的总量一般占由生物可腐蚀的聚合物和增塑剂(不包括药物)构成的可流动的生物可腐蚀给药系统总重量的5-70%(重量)，5-40%(重量)更好，对某些制剂最好是10-30%(重量)。
为了使药物在必要的生物可腐蚀性给药系统中能更均匀掺入最大量，最好在聚合物已增塑后将药物与增塑的可流动性的生物可腐蚀的聚合物混合。混合需要剧烈的搅拌，例如可以加热加剧搅拌。某些药物很容易被必需的生物可腐蚀性聚合物溶解。其它药物可用诸如搅拌的步骤分散以得到基本均匀的分散体(即混悬液)。根据药物与聚合物和增塑剂的相配性也可出现部分溶解及部分分散。
在大多数情况下，需要一定程度加热增塑的必需生物可腐蚀性的聚合物，使其更具流动性。这在加药阶段进行比较有利。假如最初加热时未加入药则后加药物时补充加热比较有利。
加热也有助于使粘度达到所需的范围。就此而言，高分子量的聚原酸酯材料在140至180℃温度下加热30分钟至几天以降低分子量并使其粘度为100，000cps，增塑时更低。达到所需粘度的加热温度及持续时间视所选的增塑剂、聚合物分子量及聚合物的浓度而定，也可用低分子量的聚合物。
本发明的制剂最好能在几个月或更长时间内保持稳定，若需要，可在制剂制备的任何阶段加入标准的或其它防腐剂。但是，也考虑采用在单剂量或限定剂量的非重复使用型容器内不加防腐剂的包装。由于水与聚合物是可以反应的，故而这里所用的容器须用铝制容器全部包住以防水汽透过。
当使用防腐剂时，可从诸如RemingtonsPhaMnaceuticalSaences的药物配制参考书中来选择决定使用该领域技术人员已知的典型的防腐剂。这些防腐剂包括氯代丁醇，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯等，其使用的典型范围为最后制剂重量的约0.001-0.5%(重量)。
在配制全过程中，应尽可能减少或完全避免暴露于水或水蒸汽。
虽然在某些条件下，制备本发明的控制给药系统的全过程可在高温下进行。但如上所述，在制备过程中，或许在加入每种组份时进行加热则更为有利。由于不同的聚合物有不同的熔点，加热温度可根据所选择的聚合物而定。用于每个步骤中的温度稍高于合并组份的软化温度为佳。若使用最后的加热步骤，即，一旦所有的组份都已加入，加热的典型温度范围约为50-80℃。
在与药物的热稳定性相适的温度下将药物加至增塑的生物腐蚀性聚合物中。药物一般可在20-80℃温度下加入，在40-80℃温度下加入更好。
用于注射型制剂适宜的载体是该技术领域的人员已知的，例如枸橼酸盐缓冲液，硼酸盐缓冲液，磷酸盐缓冲液和其他。需要加至非胃肠道制剂的其他添加剂包括氯化钠、亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠及苯甲醇。用于肌内注射型制剂的适当辅助剂是该技术领域人员中已知的，诸如聚山梨醇酯80、甲基纤维素和其它润滑剂。加至肌内注射制剂中的其它添加剂包括氯化钠和亚硫酸氢钠。最后，适于口服给药的制剂包括流体制剂(溶液剂、悬浮剂、酏剂等等)，它们含有该技术领域人员已知的添加剂及辅助剂。可用适当的辅助剂作载体以提供润湿性及稳定性。若需要也可使用其它的添加剂包括乙二胺四乙酸二钠、矫味剂和着色剂。可用一定量的酸或碱通过加快或减慢水解速率来控制腐蚀速率以调节药物的释放速率。在本发明的一些制剂中可用前述的任何一个或所有的物质，只要给药系统能保持前述的基本性质即可。
常规的胶囊材料可用于本发明的胶囊系统以得到适于口服的胶囊制剂，对于本发明口服用的制剂，也可以配制成液体剂，粘稠的液体更好。
下列实施例是用来阐述本发明的实质，它们并非是用来限制本发明的范围的，因为，本发明的各种补充方法对该技术领域的技术人员是很显而易见的。
实施例1-15在实施例1-15中，聚合物是分子量约为17，000的聚(2，2-二氧基-反-1，4-环己烷二亚甲基四氢呋喃)的极粘液体。将聚合物和增塑剂，例如聚乙二醇和十六烷醇和/或甘油称重置入含有磁性搅拌的干燥小瓶中，小瓶冲氮加盖，在约1-5mmHg真空下于140-180℃渐度将其持续加热搅拌约0.5-8小时。除去加热源后，在持续搅拌下将混合物冷至室温。再加入药物，并让小瓶在约1-5mmHg的真空下于40-80℃继续搅拌加热30-120分钟。混合后将小瓶冷却至室温。
整个配制工作在充氮带盖的小瓶中并在干燥箱中操作从而使聚合物与空气的接触减到最少。用注射器将配好的制剂注入单剂量的小管中密封。然后将小管包在铝箔袋中以防止水汽透入塑料管。以2.5毫马拉德(mRAD)的剂量的Co-60照射进行制剂灭菌。
实施例16-34在实施例16-34中，聚合物为分子量大于30，000的固体形式的聚(2，2-二氧-反-1，4-环己烷二亚甲基四氢呋喃)。将聚合物和增塑剂称重置入带有磁性搅拌器的充满干燥氮气带盖的管形瓶中。将样品在搅拌下于至少1-5mmHg的真空和140-180℃浊度下加热2-24小时。管形瓶冷却至室温，若有药物和缓冲剂时，则在此时称重加入。重新盖好管形瓶并在约1-5mmHg的真空和40-80℃温度下搅拌2小时。再冷至室温，用注射器注入单剂量容器中密封，并用铝箔包好。用2.5毫马拉德剂量的Co-60辐照进行消毒无菌。
实施例35-40在实施例35-40中，用分子量约为17，000的聚(2，2-二氧基-反-1，4-环己烷二亚甲基)四氢呋喃的极粘液体作聚合物。将该聚合物和增塑剂称入在干燥环境中的带有磁性搅拌的小管形瓶中。小瓶加盖，充氮并在1-5mmHg的真空和180℃下加热搅拌15-24小时(分钟)，停止加热后，混合物在搅拌下冷至室温，加入称重的药物。然后在密封圆底烧瓶中将此混合物溶于100克乙醇。在约1-5mmHg的真空和30-40℃温度下旋转蒸发除去乙醇。用前述实施例的方法装样及消毒。
前述讨论的本发明主要涉及较佳实施例及其实用方法，在不偏离本发明权利要求书所限定的实质和范围下可以作进一步的改进和/或补充，对于该领域的技术人员是很显而易见的。
权利要求
1.一种局部眼用组合物，它包括用约占重至增塑的聚合物重量的70%增塑剂增塑的可流动的、生物可腐蚀的聚合物，和由所述的聚合物携带的药物，其中组合物的粘度是适用于滴眼剂或带剂形式给药的粘度。
2.根据权利要求1所述的局部眼用组合物，其中的聚合物选自由多糖、蛋白质类聚合物及其可溶性衍生物、多肽类、聚酯、聚乳酸聚合物、聚乙醇酸聚合物、聚(乳酸/乙醇酸)共聚物及聚原酸酯所组成的一组物质。
3.根据权利要求2所述的局部眼用组合物，其中的增塑剂可选自由聚乙二醇、乙二醇、聚丙二醇、丙二醇、甘油、聚乙烯醇及十六烷醇所组成的一组物质。
4.根据权利要求3所述的局部眼用组合物，其中的聚合物是聚原酸酯。
5.根据权利要求4所述的局部眼用组合物，其中的聚合物是聚(2，2-二氧-反-1，4-环己烷二亚甲基四氢呋喃)。
6.根据权利要求5所述的局部眼用组合物，其中的增塑剂包括约占增塑的聚合物重量的5-40%(重量)的十六烷醇和增塑的聚合物重量的约1-5%(重量)的甘油。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中的聚合物是聚(2，2-二氧基-反-1，4-环己烷二亚甲基四氢呋喃)。
8.根据权利要求4所述的组合物，其中的药物选自由润药、抗白内障药、抗青光眼药、眼科抗炎药、眼用润滑剂、眼用局部和部位麻醉药、血管收缩药用治疗视网膜疾病的药所组成的一组药物。
9.一种缓释给药系统，它包括由载药的生物可的聚合物，其中所述的聚合物是用十六烷醇增塑的。
10.根据权利要求9所述的缓释给药系统，其中的聚合物也可用甘油或聚乙二醇增塑。
11.根据权利要求9所述的缓释给药系统，其中的聚合物选自由聚糖、蛋白质类聚合物及其可溶性衍生物、多肽、聚乳酸聚合物、聚乙醇酸聚合物、聚(乳酸/乙醇酸)共聚物和聚原酸酯所组成的组中。
12.根据权利要求9所述的缓释给药系统，其中的聚合物是聚原酸酯。
13.根据权利要求12所述的缓释给药系统，其中的聚合物是聚(2，2-二氧基-反-1，4-环己烷二亚甲基四氢呋喃)。
14.根据权利要求10所述的缓释给药系统，其中甘油或聚乙二醇是约占增塑的聚合物重量(除药物外)的1-5%。
15.根据权利要求14所述的缓释给药系统，其中十六烷醇的用量约占增塑的聚合物重量(除药物外)的5-30%。
16.根据权利要求13所述的缓释给药系统，其中十六烷醇的量约占增塑的聚合物重量的10-30%，甘油约占增塑的聚合物重量的1-5%。
17.一种缓释给药系统，它包括被增塑的可流动的生物可腐蚀性的聚原酸酯聚合物所携带的药物。
18.根据权利要求17所述的缓释给药系统，其中增塑剂是选自由聚乙二醇、乙二醇、聚丙二醇、丙二醇、甘油、聚乙烯醇和十六烷醇所组成的组。
19.根据权利要求18所述的缓释给药系统，其中的聚合物是聚(2，2-二氧基-反-1，4-环己烷二亚甲基四氢呋喃)。
20.根据权利要求19所述的缓释给药系统，其中的增塑剂是约10-30%(重量)的十六烷醇和约1-5%(重量)的甘油。
21.根据权利要求13所述的缓释给药系统，其中的药物是水溶性药物，系统的粘度可适用于注射给药。
22.根据权利要求9所述的缓释给药系统，其中系统的粘度范围约为1，000-55，000cps，此适合于以滴剂或带剂眼用给药。
23.根据权利要求21所述的缓释给药系统，其中系统的粘度可适用于通过18号或更小针头给药。
24.根据权利要求18所述的缓释给药系统，其中配制的给药系统用于口服给药。
25.根据权利要求18所述的缓释系统，其中药物配制成注射剂。
26.根据权利要求18所述的缓释系统，其中口服制剂是粘性液体。
27.根据权利要求18所述的缓释系统，其口服制剂是胶囊。
28.一种制备药物缓释系统的方法，包括a)使生物可腐蚀的聚合物和增塑剂混合加热以形成可流动的、生物可腐蚀性的聚合物;b)冷却增塑的、可流动的、生物可腐蚀的聚合物，及c)在与药物热稳定性相配的温度下将药物加到给药系统中。
29.根据权利要求28所述的方法，其中药物在约20-70℃温度下加入。
30.根据权利要求29所述的方法，其中聚合物选自由多糖、蛋白质类聚合物及其可溶性衍生物、多肽、聚酯、聚乳酸聚合物、聚乙醇酸聚合物、聚(乳酸/乙醇酸)共聚物和聚原酸酯所组成的组，将聚合物和增塑剂在40-180℃温度下加热。
31.根据权利要求30所述的方法，其中的生物可腐蚀的聚合物是用十六烷醇和1-5%甘油增塑的聚原酸酯，使含药物的混合物在约40-80℃温度下加热。
32.根据权利要求31所述的方法，其中十六烷醇约为增塑的聚原酸酯的30%。
33.根据权利要求29所述的方法，其中在冷却过程中加入药物。
34.根据权利要求28所述的方法，其中在冷却后重新加热增塑的聚合物，并在此步骤中加入药物。
35.一种制备药物缓释系统的方法，包括a)生物可腐蚀聚合物和增塑剂混合加热以形成可流动的、生物可腐蚀的聚合物;b)冷却增塑的、可流动的、生物可腐蚀的聚合物;c)于生物可腐蚀的聚合物中加入药物并将聚合物和药物溶于溶剂中;d)除去溶剂。
全文摘要
一种控释给药系统，它包括诸如聚原酸酯的增塑的生物可腐蚀的聚合物，要求药物夹留于增塑的聚合物中，所得的给药系统能以控制和延缓的方法释放药物。该制剂特别适用于一天一次的滴眼剂。在制备时，可在升高的温度下加热聚合物足够的时间以大幅度降低其分子量。
文档编号A61K9/00GK1094643SQ9312161
公开日1994年11月9日 申请日期1993年12月29日 优先权日1992年12月29日
发明者莱尔·M·鲍曼, 桑托什·库马尔·钱德拉塞卡尔, 拉杰什·帕特尔, 霍维因·沃 申请人:印塞脱·维新股份有限公司