专利名称：：哌啶衍生物，制备它们的方法，它们作为治疗剂的用途和含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有药物活性的新N-苄基-哌啶衍生物、用于制备这些衍生物的方法、包括这些衍生物的药物组合物和这些衍生物作为活性治疗剂的用途。
背景技术：
：在WO01/14333中披露了具有药物活性的N-苄基哌啶衍生物。Chem.Pharm.Bull.(2003)51(6)697-701中披露2-(苯并噻唑基硫基)乙酰胺作为CCR3选择性的拮抗剂。本发明化合物是有效的CCR3拮抗剂并且是有利的，这是因为它们具有高水平的代谢稳定性，正如它们的固有清除率(intrinsicclearance)所显示的那样。药物活性成分的固有清除率预示了活性成分如何快速地从哺乳动物体内清除，即，它是单位时间内从体内清除(或由体内代谢)的活性成分的量的预测器(predictor)。趋化因子是趋化细胞因子，其由多种细胞释放，以将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞以及嗜中性粒细胞引至炎症部位，并且还在免疫系统细胞的成熟中发挥作用。趋化因子在多种疾病和病症的免疫和炎性反应中发挥中重要作用，这些疾病和病症包括哮喘和变应性疾病，以及自身免疫性病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。这些被分泌出的小分子属于不断增加的8-14kDa蛋白超家族，该家族特征为保守的4个半胱氨酸基序。趋化因子超家族可分成显示出特征性结构基序的两类主要家族Cys-X-Cys(C-X-C，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)。根据NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入的单个氨基酸和序列相似性来区分这两个家族。C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效的化学引诱物和活化剂，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的强效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)，RANTES(调节活化、正常T表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)以及巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。研究表明趋化因子的作用是通过G蛋白-偶联受体亚族介导的，其中这些受体被称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗上述提及的那些疾病和病症，因此这些受体代表了良好的药物开发目标。已知病毒感染会引起肺炎。实验表明普通感冒会增加气道中嗜酸细胞活化趋化因子粘膜分泌。将嗜酸细胞活化趋化因子滴注到鼻腔会产生类似于普通感冒的一些体征和症状(参见GreiffL等人，Allergy(1999)54(11)1204-8[Experimentalcommoncoldincreasemucosaloutputofeotaxininatopicindividuals]和KawaguchiM等人，Int.Arch.AllergyImmunol.(2000)122S144[ExpressionofeotaxinbynormalairwayepithelialcellsaftervirusAinfection])。
发明内容本发明提供了式(I)化合物或其药用盐其中Ar1为苯基或萘基，所述苯基或萘基中的任一个任选被氯、氟、甲基或CF3取代；Ar2为苯基、萘基、咪唑基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、5-苯基氨基-1，3，4-噁二唑基、二氢喹唑啉基、3-吡啶基-1，2，4-噁二唑基、哒嗪基或喹喔啉基(quinoxalinyl)；其中Ar2被CO2R’或四唑基取代；以及Ar2任选地又被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、羟基、硝基、S(O)r(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)、CF3或OCF3；其中烷基或烷氧基任选被NR1R2取代；R1和R2独立为氢或C1-4烷基，或R1和R2与它们相连的氮一起形成环(例如氮杂(azepine)、吡咯烷、哌啶、高哌啶(homopiperidine)、吗啉或哌嗪)，所述环任选在远端氮(distalnitrogen)上被C1-4烷基取代；R’为氢、C1-6烷基或苯基(C1-4烷基)；其中所述苯基任选被以下基团取代卤素、羟基、硝基、S(O)t(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；或CO2R’为(CO2-)pRp+，其中Rp+为单价阳离子(例如碱金属阳离子)或两个羧酸根可与二价阳离子(例如碱土金属阳离子)配位；或四唑基为(四唑基g-)Rg+，其中Rg+为单价阳离子(例如碱金属阳离子)或两个四唑分子可与二价阳离子(例如碱土金属阳离子)配位；以及r和t独立为0、1或2；条件是若Ar1为3，4-二氟苯基，则Ar2不为2-(CO2CH3)苯基。本发明的某些化合物可以以不同的异构形式(例如对映异构体、非对映异构体、几何异构体或互变异构体)存在。本发明涵盖所有这些异构体和这些异构体的任意比例的混合物。本发明的化合物可以是两性离子的，所有这些两性离子都在本发明的范围内。合适的盐包括酸加成盐，例如盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、双乙酸盐(diacetate)、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。碱金属阳离子例如为钠离子或钾离子，碱土金属阳离子例如为镁离子或钙离子。本发明的化合物可以以溶剂化物(例如水合物)的形式存在，本发明涵盖所有这些溶剂化物。卤素包括氟、氯、溴和碘。卤素为，例如氟或氯。烷基为直链或支链，并且为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。在一个具体的方面，本发明提供了式(I)化合物或其药用盐，其中Ar1为苯基或萘基，所述苯基或萘基中的任何一个任选被氯、氟、甲基或CF3取代；Ar2为苯基、萘基、咪唑基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、5-苯基氨基-1，3，4-噁二唑基、二氢喹唑啉基、3-吡啶基-1，2，4-噁二唑基；其中Ar2被CO2R’或四唑基取代；并且Ar2任选地又被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、羟基、硝基、S(O)r(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)、CF3或OCF3；其中烷基或烷氧基任选被NR1R2取代；R1和R2独立为氢或C1-4烷基，或R1和R2与它们相连的氮一起形成环(例如氮杂吡咯烷、哌啶、高哌啶、吗啉或哌嗪)，所述环任选在远端氮上被C1-4烷基取代；R’为氢、C1-6烷基或苯基(C1-4烷基)；其中所述苯基任选被以下基团取代卤素、羟基、硝基、S(O)1(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；或CO2R’为(CO2-)pRp+，其中Rp+为单价阳离子(例如碱金属阳离子)或两个羧酸根可与二价阳离子(例如碱土金属阳离子)配位；或四唑基为(四唑基g-)Rg+，其中Rg+为单价阳离子(例如碱金属阳离子)或两个四唑分子可与二价阳离子(例如碱土金属阳离子)配位；以及r和t独立为0、1或2；条件是若Ar1为3，4-二氟苯基，则Ar2不为2-(CO2CH3)苯基。在另一方面本发明提供了式(I)化合物，其中Ar1为任选被氟、氯或甲基取代(例如被一个、两个或三个相同或不同的基团取代)的苯基。在另一方面本发明提供了下述的化合物其中Ar1为被独立选自氟、氯和甲基中的一个、两个或三个取代基取代的苯基。在又一方面本发明提供了式(I)化合物，其中Ar1为被独立选自氯、甲基和CF3中的一个、两个或三个取代基取代的苯基。在另一方面本发明提供了式(I)化合物，其中Ar1为例如3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲基苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氯-3-甲基苯基或3，4-二氯-2-甲基苯基。Ar1进一步的实例为3-甲基-4-氯苯基和3-CF3-4-氯苯基。在又一方面本发明提供了式(I)化合物，其中Ar1为3，4-二氯苯基、3，4-二氯-2-甲基苯基、3-甲基-4-氯苯基或3-CF3-4-氯苯基。在另一方面本发明提供了式(I)化合物，其中Ar2(其为，例如苯基或吡啶基)被CO2R’取代，以及任选地又被上述的一个或多个取代基取代。在又一方面本发明提供了式(I)化合物，其中Ar2为如上述被取代的苯基或吡啶基(例如吡啶-2-基)。在另一方面，Ar2为如上述被取代的苯基。在又一方面，Ar2为如上述被取代的吡啶基(例如吡啶-2-基)。在另一方面本发明提供了式(I)化合物，其中Ar2(其为，例如苯基或吡啶基)被CO2R’或四唑基(其中R’为氢或C1-4烷基)取代，并且任选地又被以下基团取代卤素、羟基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、S(O)2NH2、NH2或CH2(吗啉-4基)。在又一方面本发明提供了式(I)化合物，其中Ar2(其为，例如苯基或吡啶基)被CO2H取代，并且任选地又被以下基团取代卤素(例如氟或氯)、C1-4烷基(例如甲基)、CF3或NH2。在另一方面本发明提供了式(I)化合物，其中Ar2为在4位被CO2R’(例如R’为氢)取代、以及任选地又如上述被取代的苯基。本发明化合物可如下所述或采用文献(例如WO01/14333)中描述的方法制备。可如下所述制备式(I)化合物使式(II)化合物与化合物Ar2SH在合适的溶剂中(诸如脂肪族醇，例如乙醇)，在合适的碱(例如乙酸钠)的存在下，在合适的温度(诸如50-120℃，例如回流)下反应，式(II)化合物在式(II)中，L1为离去基团(例如卤素，诸如氯)。可供选择地，可如下所述制备CO2R’为酯的式(I)化合物使式(III)化合物与Ar2X(其中X为离去基团，例如卤素，诸如氯或氟)在溶剂(诸如DMF)中，在合适的温度(诸如0-150℃)反应，式(III)化合物在式(III)中M+为碱金属阳离子(诸如钠、锂或钾)。可供选择地，可如下所述制备CO2R’为酯的式(I)化合物使式(IV)化合物与式(V)化合物在合适的溶剂(诸如N-甲基吡咯烷酮)中，在合适的偶联剂(诸如HATU)的存在下，在合适的碱(诸如叔胺，例如许尼希碱(Hünig’sbase)的存在下，在-10至30℃的温度反应，式(IV)化合物式(V)化合物可供选择地，可如下所述制备CO2R’为酯的式(I)化合物使式(IV)化合物与式(VI)化合物在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中，在合适的碱(例如三乙胺)的存在下，在-78至20℃的温度反应，式(VI)化合物可供选择地，可如下所述制备CO2R’为酯的式(I)化合物使式(VII)化合物与Ar1CHO在合适的溶剂(诸如THF)中，在合适的还原剂(诸如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下反应，式(VII)化合物可供选择地，CO2R’为酯的式(I)化合物可如下制备使式(VI)化合物，与Ar1CH2L(其中L为离去基团，例如卤素，诸如溴)，在合适的溶剂(诸如DMF)中，在合适的碱(诸如K2CO3)存在下反应。对于式(I)化合物而言·当R’为氢时，可通过本领域熟知的标准酯化方法将所述化合物转化为CO2R’为酯的本发明化合物；·当CO2R’为酯时，可通过本领域熟知的标准酯水解方法将所述化合物转化为R’为氢的本发明化合物；以及，·当CO2R’为CO2-R+时，可如下制备所述化合物使化合物(其中R’为氢或烷基或苯基烷基)与合适的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物反应。这些方法描述在大学有机化学教科书中(诸如AdvancedOrganicChemistrybyJMarch，5theditionMBSmithandJMarch，Wiley，2001)。Ar2被四唑取代的式(I)化合物可如下制备使Ar2被氰基取代的式(I)化合物与式(VIII)化合物在合适的溶剂(例如DMF)中，在升高的温度(例如100℃)反应，式(VIII)化合物N-＝N+＝N-M(VIII)在式(VIII)中，M表示碱金属或三烷基甲硅烷基或三烷基甲锡烷基。若M表示碱金属，则反应优选在温和的酸(例如氯化铵)的存在下进行。式(II)化合物可如下制备使式(IV)化合物与式(IX)化合物在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中，在合适的碱(例如三乙胺)的存在下，在-78至20℃的温度反应式(IX)化合物L1COCH2L1(IX)，在式(IX)中，L1表示离去基团，诸如卤素。式(III)化合物可如下制备在合适的溶剂(例如甲醇)中，在0至30℃的温度(例如环境温度)，用亲核试剂(例如甲醇钠)处理式(X)化合物，式(X)化合物在式(X)中，R10表示烷基或芳基，通常为甲基式(X)的化合物可如下制备使式(II)化合物与式(XI)化合物在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，在碱(例如三乙胺)的存在下，在0至30℃的温度(例如环境温度)反应，式(XI)化合物HSC(＝O)R10(XI)。式(VI)化合物可如下制备使式(XII)化合物与式(V)化合物，在合适的溶剂(诸如N-甲基吡咯烷酮)中，在合适的偶联剂(诸如HATU)的存在下，在合适的碱(诸如叔胺，例如三乙胺)的存在下，在-10至30℃的温度反应，式(XII化合物可供选择地，式(VI)化合物可如下制备使式(XII)化合物与式(VI)化合物在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中，在合适的碱(例如三乙胺)的存在下，在-78至20℃的温度反应。式(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(XI)和(XII)的化合物为市售的，或文献中熟知的，或可仅通过类似于确定的方法制备。在以上方法中，对酸基团或羟基或其它具有潜在反应活性的基团进行保护可能是期望的或必要的。合适的保护基团以及这些保护基团的添加和脱除方法具体情况可参见Greene和Wuts所著的“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，3rdEdition(1999)。本发明另一方面提供了制备式(I)化合物的方法。式(I)化合物具有药物活性，特别是具有趋化因子受体(例如CCR3)活性调节剂的活性，并且可用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、增生性或过度增生性疾病或免疫介导的疾病(包括器官或组织移植排斥和获得性免疫缺陷综合征(AIDS))。这些疾病的实例有1.呼吸道气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘，以及粉尘诱发性哮喘，既包括间歇性的又包括持续性的，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性、鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎及血管运动性鼻炎；常年性(perennial)和季节性(过敏性)鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎(eosinophilicesophagitis)；2.骨和关节与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏松症；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’sdisease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’ssyndrome)；急性和慢性晶体性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’sdisease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’ssyndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’sarteritis)、丘-施综合征(Churg-Strausssyndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；背下部疼痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’sdisease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮肤牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；5.眼睑炎；结膜炎，包括常年性(perennial)或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；6.胃肠道舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’sdisease)、结肠炎(包括溃疡性结肠炎)、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征(irritablebowelsyndrome)，以及具有远离肠作用的食物相关的过敏(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系统肾炎，包括间质性和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’sulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’sdisease)；勃起机能障碍(男性和女性)；9.同种异体移植物排斥在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；10.CNS阿耳茨海默病(Alzheimer’sdisease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；11.其它自身免疫性和变应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezarysyndrome)和瘤外综合征；13.心血管影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；14.肿瘤对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；或15.胃肠道腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。本发明的另一个方面提供治疗患有趋化因子介导的病症(例如CCR3介导的病症)或面临所述病症风险的哺乳动物(例如人)中所述病症的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐。本发明的另一个方面提供治疗患有通常称为感冒的体征和/或症状或面临所述体征和/或症状风险的哺乳动物(例如人)中所述病症的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐。本发明也提供式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗。本发明的另一个方面提供式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗(例如调节趋化因子受体活性(例如CCR3受体活性)或治疗通常称为感冒的体征和/或症状)的药物中的用途。本发明还提供式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗哺乳动物(例如人)中以下疾病的药物中的用途1.呼吸道气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘，以及粉尘诱发性哮喘，既包括间歇性的又包括持续性的，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎及血管运动性鼻炎；常年性和季节性(过敏性)鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎；2.骨和关节与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏松症；类风湿性关节炎和斯蒂尔病；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病和蓬塞综合征；急性和慢性晶体性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病；原发性和继发性斯耶格伦综合征；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎、丘-施综合征、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；背下部疼痛；家族性地中海热、穆-韦综合征和家族性爱尔兰热、菊池病；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮肤牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征、韦-克综合征、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；5.眼睑炎；结膜炎，包括常年性或春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；6.胃肠道舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病、结肠炎(包括溃疡性结肠炎)、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的过敏(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系统肾炎，包括间质性和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病；勃起机能障碍(男性和女性)；9.同种异体移植物排斥在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；10.CNS阿耳茨海默病和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；11.其它自身免疫性和变应性疾病，包括桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、阿狄森病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征和瘤外综合征；13.心血管影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；14.肿瘤对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；或15.胃肠道腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。本发明的另一个方面提供式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗哮喘{例如支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘或粉尘性哮喘，尤其是慢性或顽固性哮喘(例如迟发性哮喘或气道高反应性)}；或鼻炎{包括急性鼻炎、变应性鼻炎、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎，例如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格鲁布性鼻炎、纤维性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)或血管运动性鼻炎}。另一个方面提供式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗哮喘。本发明也提供式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗下述疾病的药物中的用途哮喘{例如支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘或粉尘性哮喘，尤其是慢性或顽固性哮喘(例如迟发性哮喘或气道高反应性)}；或鼻炎{包括急性鼻炎、变应性鼻炎、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎，例如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格鲁布性鼻炎、纤维性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)或血管运动性鼻炎}。为了使用本发明化合物或其药用盐用于治疗哺乳动物(例如人)，通常依照标准的药学操作将所述成分配制成药物组合物。因此，本发明的另一个方面提供包括式(I)化合物或其药用盐(活性成分)和药用辅料、稀释剂或载体的药物组合物。本发明的另一个方面提供用于制备所述组合物的方法，包括将活性成分和药用辅料、稀释剂或载体混合。取决于给药模式，药物组合物例如包括0.05至99％w(重量百分比)、例如0.05至80％w、例如0.10至70％w、例如0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都基于总组合物。对于期望治疗的病症，可以标准的方式，例如通过局部(例如给药至肺和/或气道或给药至皮肤)、口服、直肠或非经肠(例如肌内、静脉内或关节内)给药本发明化合物或其药用盐或本发明的药物组合物或者以下所述的本发明的药物组合。出于这些目的，可通过在本领域中已知的方法来配制本发明的化合物。合适的本发明药物组合物为适于以单位剂型(例如片或胶囊)进行口服给药的药物组合物，所述单位剂型包含0.1mg至1g的活性成分。每位患者可接受的活性成分剂量为例如为0.001mgkg-1至100mgkg-1的范围，例如为0.1mgkg-1至20mgkg-1的活性成分，每天给药例如1至4次。本发明还涉及组合治疗，其中将本发明化合物或其药用盐或包括本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或作为与另一种治疗剂或多种治疗剂在一起的组合制剂而给予，以用于治疗所列病症中的一种或多种。具体地，为了治疗炎症疾病，例如(但不局限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下列出的药剂组合。本发明还涉及组合治疗，其中将本发明化合物或其药用盐或包括本发明化合物或其药用盐的药物组合物或制剂与下述的另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或作为与另一种治疗剂或多种治疗剂在一起的组合制剂而给予，以用于治疗所列病症中的一种或多种。具体地，为了治疗炎症疾病，例如(但不局限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下列出的一种或多种治疗剂组合。非甾类抗炎药(在下文中为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它非经肠或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如葡糖胺。细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括α-、β-和γ-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；α肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可碱(pentoxyfylline)))。靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R)或靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(例如CTLA4-Ig、HuMaxI1-15)。趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。基质金属蛋白酶(MMPs)，例如溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(例如胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃，例如ZenecaZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886或BAYx1005。白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651，392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL284/260；或化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)或BAYx7195。磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、同工型PDE4D抑制剂或PDE5抑制剂。组胺1型受体拮抗剂，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非经肠给药。质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。组胺4型受体拮抗剂。α1/α2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。抗胆碱能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莨菪碱、格隆铵(glycopyrrrolate)、异丙托溴铵(ipratropiumbromide)、噻托溴铵(tiotropiumbromide)、氧托溴铵(oxitropiumbromide)、哌仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)。β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)，例如异丙去甲肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特罗(bitolterolmesylate)、吡布特罗(pirbuterol)或indacaterol或它们的手性对映异构体。色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。调节核激素受体(例如PPARs)的药物。免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)；和免疫调节药，例如硫代嘌呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。心血管药，例如钙通道阻滞剂、β-肾上腺素受体阻滞剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。非经肠或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。药物，其为(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B1受体或激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicincream)；(xix)速激肽NK1受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)p38的抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS；或(xxviii)糖皮质激素受体调节剂(例如激动剂，例如非甾类激动剂)。用于治疗癌症的药物，例如(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓扑同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂，例如生长因子抗体(例如抗erbb2抗体曲妥单抗或抗erbb1抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))；血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂或血管生长抑素)；(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中披露的化合物；(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS2503、抗ras反义物；(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。具体实施例方式现通过以下非限制性实施例来说明本发明，除非另有说明，其中(i)当给出时，1HNMR数据以主要特征质子δ值的形式引用，以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)给出，除非另有说明，使用全氘代的DMSO-D6(CD3SOCD3)或CDCl3作为溶剂，以300MHz或400MHz测定1HNMR数据；(ii)质谱(MS)在以下条件下进行电子能为70电子伏特、模式为化学电离(CI)、使用直接暴露探针(directexposureprobe)，其中所述电离通过电子轰击(EI)或快原子轰击(FAB)来实现；其中给出m/z值，通常只报道指示母体质量的离子，除非另有说明，所引用的质量离子为正质量离子-(M+H)+；(iii)使用获自Ogham的索引命名程序以及手动添加的立体化学描述器(参见www.eyesopen.com/products/applications/ogham.html)，命名实施例和制备中的标题化合物和副标题化合物；(iv)除非另有说明，使用“Symmetry”、“NovaPak”或“Xterra”反相硅胶柱，进行反相HPLC，所有所述硅胶柱都可从WatersCorp.得到；(v)对于分析性HPLC，使用以下条件反相分析性HPLC(HewlettPackardSeries1100)，使用Waters“Symmetry”C8Column3.5μm；4.6×50mm柱，使用以％水溶液形式给出的0.1％乙酸铵/乙腈梯度，流速为2mL/min；标准75％至5％，历时3分钟；快速45％至5％，历时2.5min；中快65％至5％，在2.5分钟内；慢速95％至50％，在2.5min内；超慢100％至80％，在2.5分钟内；和(vi)若反应在微波中进行，则这些反应用CEMDiscover装置进行；(vii)若使用SCX树脂，则所述树脂在SCX-2Isolute柱2g(购于ISTInternational)中；以及(viii)使用了以下的缩写中间体1硫羟乙酸S-(2-{[1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)酯(S-(2-{[1-(3，4-Dichlorobenzyl)piperidin-4-yl]amino}-2-oxoethyl)ethanethioate)将2-氯-N-[1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-基]乙酰胺(2.5g)和三乙胺(3.1mL)在二氯甲烷(50mL)中在0℃进行搅拌。加入硫羟乙酸(1.6mL)，然后将混合物在室温搅拌三天。将混合物倒入碳酸氢钠水溶液中，然后用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用碳酸氢钠、水和盐水洗涤，然后干燥并蒸发。经快速色谱法进行纯化(洗脱液乙酸乙酯)，得到副标题化合物，其为无色固体(2.22g)。MS375/377[M+H]+(APCI+)1HNMR1.44(2H，m)，1.88(2H，m)，2.12(2H，m)，2.40(3H，s)，2.72(2H，m)，3.42(2H，s)，3.50(2H，s)，3.75(1H，m)，6.10(1H，d)，7.13(1H，dd)，7.36(1H，d)，7.42(1H，d)。还通过类似于WO01/14333中的方法，由适当的氯乙酰胺制备了以下化合物中间体82-氯-N-[1-(3，4-二氯-2-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-乙酰胺a)3，4-二氯-2-甲基-苯甲醛于-78℃将正丁基锂(1.6M的己烷溶液，1.29mL)滴加至N，N，N’-三甲基乙二胺(0.27mL)于四氢呋喃(5.3mL)中的溶液。搅拌15分钟后，加入3，4-二氯苯甲醛(0.350g)，然后将混合物再搅拌15分钟。加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液，3.75mL)，并维持此温度5h，然后加入碘甲烷(0.75mL)，并使混合物在-20℃静置过夜。将混合物倒入10％盐酸中，然后用乙醚萃取，合并有机物，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后蒸发。经快速色谱法进行纯化(洗脱液:乙酸乙酯/异己烷0.1:99.9)，得到副标题化合物(0.179g)。b)[1-(3，4-二氯-2-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯向搅拌的三乙胺(0.13mL)和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(0.189g)于四氢呋喃(1mL)中的溶液加入a)部分的产物(0.179g)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.302g)和乙酸(0.08mL)。将混合物在室温搅拌过夜，然后在饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷中分配。水相用二氯甲烷萃取，合并有机物，蒸发，然后经快速色谱法(洗脱液乙酸乙酯/异己烷1:4)对残余物进行纯化，得到副标题化合物(0.087g)。MS373/375[M+H]+(APCI+)c)1-(3，4-二氯-2-甲基-苄基)-哌啶-4-基胺将b)部分的产物(0.087g)和三氟乙酸(0.16mL)于二氯甲烷(0.72mL)中的溶液在室温搅拌过夜。经SCX色谱法(首先用甲醇洗脱，然后用7NNH3的甲醇溶液洗脱)进行纯化，得到副标题化合物(0.033g)。d)2-氯-N-[1-(3，4-二氯-2-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-乙酰胺将c)部分的产物(0.215g)于二氯甲烷(2.2mL)中的溶液冷却至0℃以下。加入三乙胺(0.14mL)，然后滴加氯乙酰氯(0.069mL)于二氯甲烷(0.56mL)中的溶液。搅拌1h后，将混合物倒入水中，然后分离各层。将水相用二氯甲烷萃取，然后将合并的萃取物用碳酸氢钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经快速色谱法(先用乙酸乙酯异己烷1:1洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱)对得到的棕色固体进行纯化，得到标题化合物(0.069g)。MS351/353[M+H+](APCI+)1HNMRδ(CD3OD)1.65-1.47(m，2H)，1.86(d，2H)，2.27-2.12(m，2H)，2.49(s，3H)，2.86(d，2H)，3.52(s，2H)，3.80-3.65(m，1H)，4.01(s，2H)，7.21(d，1H)和7.33(d，1H)。中间体94-巯基-3-甲基苯甲酸a)4-{[(二甲基氨基)硫羰基]氧基}-3-甲基苯甲酸甲酯在0℃将氢化钠(0.38g，60％)分批加至搅拌的4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.56g)于无水DMF(10mL)的溶液中，然后将混合物在0℃搅拌1h。一次性加入N，N-二甲基氨基硫羰酰氯(1.39g)，然后将混合物在室温搅拌18h。将混合物倒在水上，然后用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物用水和盐水洗涤，然后干燥并蒸发。经快速色谱法进行纯化(乙酸乙酯/异己烷1:4)得到副标题化合物，其为油状物(1.87g)。b)4-{[(二甲基氨基)羰基]硫基}-3-甲基苯甲酸甲酯将a)部分的产物(1.87g)和NMP(1mL)在微波中在250℃加热20分钟。蒸发溶剂。经快速色谱法进行纯化(乙酸乙酯/异己烷1:4)得到副标题化合物，其为油状物(0.67g)。1HNMR2.46(3H，s)，3.03(3H，s)，3.14(3H，s)，3.91(3H，s)，7.56(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.99(1H，d)。c)4-巯基-3-甲基苯甲酸将b)部分的产物(0.67g)和氢氧化钾(1.12g)在甲醇中搅拌并回流加热2h。蒸发溶剂。将残余物溶于水中，然后将混合物用乙醚洗涤。将水溶液用稀盐酸进行酸化，然后收集得到的固体，用水洗涤，然后真空干燥，得到标题中间体(0.33g)。1HNMR2.27(3H，s)，5.69(1H，bs)，7.47(1H，d)，7.62(1H，d)，7.73(1H，s)，12.75(1H，bs)。还通过这种途径制备了以下化合物中间体154-(哌啶-4-基氨基甲酰基甲硫基)-苯甲酸甲酯a)4-(2-氯-乙酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯将4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g)于二氯甲烷(60mL)中的溶液冷却至0℃，然后依次加入三乙胺(4.5mL)和氯乙酰氯(2.2mL)。将反应混合物在0℃搅拌1.5h。然后将其倒入饱和碳酸氢钠溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机层用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥然后除去溶剂。将混合物经过Isolute硅胶筒过滤(用乙酸乙酯洗脱)，然后蒸发得到副标题化合物(6.8g)。1HNMRδ(CDCL3)1.24-1.48(2H，m)，1.46(9H，s)，1.93(2H，dd)，2.88(2H，t)，3.87-4.02(2H，m)，4.04(2H，s)，4.13(1H，s)，6.44(1H，d)b)4-[2-(4-羧基-苯基硫基)-乙酰基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯使4-(2-氯-乙酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.79g)和4-巯基苯甲酸(3.78g)在EtOH(200mL)中组合。加入乙酸钠(3.79g)，然后将反应混合物在78℃加热18h。蒸发溶剂，然后经硅胶垫过滤(依次用4:1的乙酸乙酯:异己烷梯度至乙酸乙酯洗脱)对产物进行纯化，得到副标题化合物(3.59g)。LC-MSRT0.84分钟，m/z395ES+1HNMRδ(DMSO)1.16-1.30(2H，m)，1.39(9H，s)，1.67(2H，dd)，2.77-2.92(2H，m)，3.67-3.85(5H，m)，7.40(2H，dd)，7.84(2H，dd)，8.16(1H，d)c)4-(哌啶-4-基氨基甲酰基甲硫基)-苯甲酸将4-[2-(4-羧基-苯基硫基)-乙酰基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.59g)于二氯甲烷(30mL)中的溶液用TFA(8mL)处理并室温搅拌3h。蒸发溶剂。残余物用甲苯共沸，得到副标题化合物(2.5g)。LC-MSRT0.44分钟，m/z295ES+d)4-(哌啶-4-基氨基甲酰基甲硫基)-苯甲酸甲酯将4-(哌啶-4-基氨基甲酰基甲硫基)-苯甲酸(2g)溶于甲醇(5mL)中，然后加入氯(三甲基)甲硅烷(5mL)。将混合物在室温搅拌16h。蒸发溶剂，得到标题化合物(2g)。LC-MSRT(标准)0.85分钟，m/z309ES+中间体164-羧基甲硫基-3-氯-苯甲酸叔丁酯a)3-氯-4-氟-苯甲酸叔丁酯使4-溴-3-氯-苯甲酸(1.3g)在甲苯(3mL)中浆化(slurry)，然后加入(二叔丁氧基甲基)二甲胺(9mL)。将反应混合物加热至115℃，并保持16h。对混合物进行蒸发，将残余物在碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配，有机相干燥然后蒸发，得到副标题化合物(1.3g)。LC-MSRT(标准)2.85分钟1HNMRδ(CDCl3)1.60(9H，s)，7.17(1H，t)，7.85-7.93(1H，m)，8.01-8.07(1H，m)。b)3-氯-4-甲氧基羰基甲硫基-苯甲酸叔丁酯使3-氯-4-氟-苯甲酸叔丁酯(1.3g)和碳酸钾(0.857g)在DMF(3mL)中浆化。加入巯基乙酸甲酯(0.659g，0.555ml)。将反应混合物搅拌1h，然后倒在碳酸氢钠溶液上。将产物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥，过滤然后蒸发，得到副标题化合物(1.3g)。LC-MSRT(标准)2.72分钟，m/z315/317ES-c)4-羧基甲硫基-3-氯-苯甲酸叔丁酯将3-氯-4-甲氧基羰基甲硫基-苯甲酸叔丁酯(1.3g)溶于THF(30mL)中然后加入氢氧化钠溶液(1M，4.92ml)。将反应混合物搅拌2h。将反应混合物用乙酸酸化，然后用二氯甲烷萃取。对萃取物进行蒸发并使用甲苯共沸，得到标题化合物(1g)。LC-MSRT(标准)1.26分钟，m/z301ES-.1HNMRδ(CDCl3)1.58(9H，s)，3.79(2H，s)，7.33(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.95(1H，d)。中间体174-羧基甲硫基-苯甲酸叔丁酯a)4-甲氧基羰基甲硫基-苯甲酸叔丁酯向4-巯基-苯甲酸叔丁酯(0.5g)于DMF(2mL)中的溶液中依次加入碳酸钾(0.657g)和溴乙酸甲酯(0.4g，0.249ml)。将反应混合物搅拌16h。经快速色谱法(用二氯甲烷洗脱)进行纯化，得到副标题化合物(220mg)。LC-MSRT2.48分钟，m/z268(M-14)。1HNMRδ(CDCl3)1.59(9H，s)，1.66(3H，s)，3.75(2H，s)，7.32-7.43(2H，m)，7.84-7.95(2H，m)。b)4-羧基甲硫基-苯甲酸叔丁酯将4-甲氧基羰基甲硫基-苯甲酸叔丁酯(0.22g)溶于THF(3mL)中，然后加入氢氧化钠溶液(1M，0.82mL)。将反应混合物搅拌1h，然后蒸发溶剂。用pH为4的缓冲液对残余物进行酸化，然后用二氯甲烷萃取两次。将萃取物干燥，过滤然后蒸发，得到标题化合物(0.18g)。LC-MSRT0.94分钟，m/z267ES-.1HNMRδ(CDCl3)1.58(9H，s)，3.76(2H，s)，7.37(2H，dt)，7.91(2H，dt)中间体184-羧基甲硫基-3-氟-苯甲酸叔丁酯a)3，4-二氟-苯甲酸叔丁酯将3，4-二氟-苯甲酸溶于甲苯(3mL)中，然后加入(二叔丁氧基甲基)二甲胺(5mL)。将反应混合物加热至80℃，并保持72h。蒸发溶剂。将残余物吸收于碳酸氢钠溶液中，然后用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层干燥，过滤然后蒸发，得到副标题化合物(1g)。1HNMRδ(CDCl3)1.59(9H，s)，7.14-7.32(1H，m)，7.72-7.83(1H，m)，7.87-7.98(1H，m)。b)3-氟-4-甲氧基羰基甲硫基-苯甲酸叔丁酯将3，4-二氟-苯甲酸叔丁酯(1g)和碳酸钾(0.71g)在DMF(3mL)中搅拌。加入巯基乙酸甲酯(0.545g)。将反应混合物搅拌1h，倒入碳酸氢钠溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤然后蒸发，得到副标题化合物(1.4g)。LC-MSRT(标准)2.60分钟，m/z299ES-.c)4-羧基甲硫基-3-氟-苯甲酸叔丁酯将3-氟-4-甲氧基羰基甲硫基-苯甲酸叔丁酯(1.4g)在THF(5mL)中搅拌，然后加入氢氧化锂一水合物(0.293g)于水(3mL)中的溶液。将反应混合物搅拌16h。使用乙酸对反应混合物进行酸化，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥然后蒸发，得到标题化合物(600mg)。LC-MSRT(标准)1.08分钟，m/z285ES-中间体192-氨基-5-氟-6-[(4-甲基苯基)磺酰基]烟酸甲酯a)2-氯-5-氟-6-[(4-甲基苯基)硫基]烟酸将氢氧化锂一水合物(1.8g)加至2-氯-5-氟-6-[(4-甲基苯基)硫基]烟酸乙酯(7.0g)于THF(100mL)中的溶液中。加入水(20mL)，然后将溶液剧烈搅拌18h。将混合物用水(400mL)稀释并用乙醚洗涤。将水溶液用乙酸进行酸化然后用乙醚萃取。对乙醚萃取液进行干燥然后蒸发，得到副标题化合物(6.0g)。1HNMRδ(DMSO)2.37(3H，s)，7.31(2H，d)，7.47(2H，d)，8.12(1H，d)。b)2-氨基-5-氟-6-[(4-甲基苯基)硫基]烟酸将a)部分的产物(1g)和氨水(密度0.880)(20mL)在密封的管中在140℃加热5h。对冷却的混合物进行蒸发，然后将残余物用甲醇共蒸发3次，然后溶于甲醇中并用乙酸酸化。对混合物进行蒸发，然后依次用甲醇共蒸发2次和甲苯共蒸发2次。最后高度真空干燥，得到副标题化合物(0.95g)。1HNMRδ(DMSO)2.33(3H，s)，7.24(3H，m)，7.38(2H，d)。c)2-氨基-5-氟-6-[(4-甲基苯基)硫基]烟酸甲酯b)部分的产物(0.95g)在亚硫酰氯(5mL)中搅拌并回流加热1h。蒸发溶剂，然后将残余物溶于冰冷的乙醇(10mL)中。对混合物进行蒸发，然后将残余物与饱和碳酸氢钠溶液混合，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，然后干燥并蒸发。经快速色谱法(用乙酸乙酯/异己烷9:1洗脱)进行纯化得到副标题化合物(0.3g)。1HNMRδ(CDCl3)2.39(3H，s)，3.85(3H，s)，7.21(2H，d)，7.42(2H，d)，7.67(1H，d)。d)2-氨基-5-氟-6-[(4-甲基苯基)磺酰基]烟酸甲酯将c)部分的产物(0.74g)在二氯甲烷(5mL)中搅拌并加入间氯过氧苯甲酸(1.13g，77％)。将混合物搅拌2h，然后依次用碳酸氢钠溶液、焦亚硫酸钠溶液和盐水洗涤。将溶液干燥并蒸发，然后经快速色谱法(用乙酸乙酯/二氯甲烷1:1洗脱)对残余物进行纯化，得到标题化合物(0.43g)。1HNMRδ(CDCl3)2.44(3H，s)，3.90(3H，s)，7.35(2H，m)，7.94(3H，m)。MS325[M+H]+(APCI+)。中间体204-氟-2-羟基-苯甲酸异丙酯4-氟-2-羟基苯甲酸(0.926g)悬浮于异丙醇(10ml)中。小心加入亚硫酰氯(1.631g，1ml)，然后将得到的混合物加热回流17h。将混合物蒸发至干，将得到的固体在碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将有机相用盐水洗涤，干燥，过滤然后蒸发，得到标题化合物(0.889g)。LC-MSES-197(M-H)-RT(标准)2.58分钟1HNMRδ(CDCL3)1.39(6H，d)，5.28(1H，septet)，6.59(1H，td)，6.66(1H，dd)，7.84(1H，dd)，11.17(1H，d)中间体213-氯喹喔啉-6-羧酸甲酯a)3-氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯将10％的钯/碳(0.1g)于甲醇(10mL)中的浆料加至4-(甲氧基羰基甲基-氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(0.54g)于甲醇(10mL)中的溶液中。加入乙酸(2mL)，然后将混合物在3巴的压力下过夜氢化。将反应混合物经过玻璃纤维过滤器进行过滤，然后将滤液真空浓缩，得到副标题化合物，其为棕色固体(0.1g)。RT(缓慢)1.85分钟MS205　ES-ve1HNMRδ(DMSO)3.75(3H，s)，3.87(2H，d)，6.65(1H，d)，6.77(1H，s)，7.34(1H，d)，7.40(1H，dd)，10.40(1H，s)b)3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-6-羧酸甲酯将氧化锰(IV)(0.08g)加至3-氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯(0.1g)于二氯甲烷(10mL)中的混悬液中。将反应混合物在室温搅拌过周末。加入更多的氧化锰(IV)(0.08g)，然后继续搅拌过夜。将反应混合物经过硅藻土填料进行过滤，用1:1的二氯甲烷和甲醇混合物洗涤。将滤液真空浓缩得到副标题化合物，其为深色固体。其不经纯化就用于下一步。RT(缓慢)1.91分钟1HNMRδ(CD3OD)3.92(3H，s)，7.82-7.88(2H，m)，7.98(1H，s)，8.22(1H，s)c)3-氯喹喔啉-6-羧酸甲酯将3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-6-羧酸甲酯(最大量为0.5mmol)于磷酰氯(3mL)中的混悬液在室温搅拌过夜，然后回流加热1h。真空除去磷酰氯，然后将残余物倒入冰/水中。水相用乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤然后真空浓缩，得到标题化合物，其以这种粗产物的形式用于下一步。RT(标准)3.11分钟实施例12-[(2-{[1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]苯甲酸将2-氯-N-[1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-基]乙酰胺(0.1g)、硫代水杨酸(0.046g)和乙酸钠(0.05g)于乙醇(10mL)中的混合物回流加热24h。对混合物进行蒸发，然后经反相HPLC对残余物进行纯化，得到标题化合物其为无色固体(0.082g)。LC-MSRT(标准)2.42m/z453/455[M+H]+(APCI+)1HNMRδ(CD3OD)1.67(2H，m)，1.84(2H，m)，2.68(2H，m)，3.13(2H，m)，3.69(2H，s)，3.81(1H，m)，3.86(2H，s)，7.25(1H，td)，7.39(3H，m)，7.57(1H，d)，7.67(1H，d)，7.72(1H，dd)。还通过这种途径制备了以下化合物实施例23N-[1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-基]-2-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]硫基}乙酰胺a)2-[(4-氰基苯基)硫基]-N-[1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-基]乙酰胺使用4-巯基苯甲腈由实施例1的方法制备，得到副标题化合物，其为无色固体(0.7g)。1HNMRδ(CDCl3)1.35(2H，m)，1.79(2H，m)，2.09(2H，m)，2.67(2H，m)，3.38(2H，s)，3.67(2H，s)，3.79(1H，m)，6.45(1H，d)，7.10(1H，dd)，7.30(2H，d)，7.35(1H，d)，7.39(1H，d)，7.56(2H，d)。b)N-[1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-基]-2-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]硫基}乙酰胺将a)部分的产物(0.33g)、叠氮化钠(0.054g)和氯化铵(0.045g)在无水DMF(7mL)中搅拌，并在100-110℃加热2天。蒸发溶剂，将残余物用乙酸酸化，然后经反相HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.105g)。LC-MS标准TFART1.53分钟，477/479[M+H]+(APCI+)1HNMRδ(CD3OD+NaOD)1.41(2H，m)，1.69(2H，m)，2.06(2H，m)，2.63(2H，m)，3.36(2H，s)，3.59(1H，m)，7.12(1H，m)，7.37(1H，d)，7.41(1H，d)，7.43(2H，d)，7.93(2H，d)。通过这种途径由3，4-二氟苯甲腈制备了以下化合物实施例264-氨基-2-[(2-{[1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]嘧啶-5-羧酸a)4-氨基-2-[(2-{[1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]嘧啶-5-羧酸乙酯将2-氯-N-[1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-基]乙酰胺(0.1g)、4-氨基-2-巯基嘧啶-5-羧酸乙酯(0.06g)和乙酸钠(0.05g)于乙醇(10mL)中的混合物回流加热过夜。蒸发溶剂，然后经快速色谱法对残余物进行纯化，得到副标题化合物，其为无色固体(0.160g)。MS496/498[M+H]+(APCI+)b)4-氨基-2-[(2-{[1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]嘧啶-5-羧酸将a)部分的产物(0.150g)和氢氧化锂一水合物(0.027g)在THF(15mL)和水(5mL)搅拌18h。将溶液用乙酸酸化然后蒸发。经反相HPLC对残余物进行纯化，得到标题化合物，其为无色固体(0.77g)。MS468/470[M-H]-(APCI-)1HNMRδ(CD3OD+NaOD)1.53(2H，m)，1.80(2H，m)，2.15(2H，t)，2.60(2H，m)，3.47(2H，s)，7.68(1H，m)，7.23(1H，dd)，7.45(1H，d)，7.48(1H，d)，8.54(1H，s)。通过这种途径制备了以下化合物实施例314-[(2-{[1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]-2-(三氟甲基)苯甲酸a)4-[(2-{[1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯将硫羟乙酸S-(2-{[1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)酯(0.2g)于甲醇(5mL)中的溶液和甲醇钠(0.58mL1M的甲醇溶液)搅拌过夜。蒸发溶剂，然后将残余物与4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.128g)和DMF(0.5mL)混合。将混合物搅拌15分钟。蒸发溶剂，然后经快速色谱法(用乙酸乙酯洗脱)对产物进行纯化，得到副标题化合物，其为无色固体(0.236g)。1HNMRδ(CDCl3)1.39(2H，m)，1.81(2H，m)，2.11(2H，m)，2.67(2H，m)，3.39(2H，s)，3.69(2H，s)，3.79(1H，m)，3.92(3H，s)，6.47(1H，d)，7.11(1H，dd)，7.36(1H，d)，7.39(1H，d)，7.43(1H，dd)，7.60(1H，s)，7.77(1H，d)。b)4-[(2-{[1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]-2-(三氟甲基)苯甲酸将a)部分的产物(0.236g)和氢氧化锂一水合物(0.037g)在THF(20mL)和水(1mL)中在室温搅拌2天。将混合物用乙酸进行酸化然后蒸发。经反相HPLC对残余物进行纯化，得到标题化合物(0.105g)。MS521/523[M+H]+(APCI+)1HNMRδ(CD3OD+NaOD)1.48(2H，m)，1.77(2H，m)，2.11(2H，m)，2.78(2H，m)，3.47(2H，s)，3.63(1H，m)，7.24(1H，dd)，7.44(2H，m)，7.50(1H，d)，7.56(1H，d)，7.61(1H，d)。通过这种途径制备了以下化合物实施例783-氯-4-[(2-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基)-2-氧代乙基)硫基]苯甲酸a)3-氯-4-㈩-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-甲硫基}-苯甲酸叔丁酯将1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基胺(0.2g)、1-羟基苯并三唑(0.122g)和4-二甲基氨基吡啶(0.033g)混合并溶于二氯甲烷(3mL)中。依次加入4-羧基甲硫基-3-氯-苯甲酸叔丁酯(0.302g)于二氯甲烷(1mL)中的溶液和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.171g)。将反应混合物室温搅拌16h，然后倒入碳酸氢钠溶液中。分离各相，然后用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥然后蒸发。使用SCX树脂对残余物进行纯化(首先用甲醇洗脱，然后用氨水的甲醇溶液(0.7M)洗脱)，得到副标题化合物(0.290g)。LC-MS快速1.83m/z509/511ES+．b)3-氯-4-[(2-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基)-2-氧代乙基)硫基]苯甲酸向3-氦-4-{[1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-甲硫基}-苯甲酸叔丁酯(0.29g)中加入HCl的二氧杂环己烷溶液(4M的溶液；8mL)，然后将反应混合物搅拌16h。蒸发溶剂，然后使得到的固体在水中浆化。将产物过滤，依次用乙醚和水洗涤，然后干燥，得到标题化合物(0.140g)。LC-MS快速RT0.38m/z453/455ES+1HNMRδ(CD3OD+NaOD)1.42-1.55(2H，m)，1.73-1.81(2H，m)，2.06-2.15(2H，m)，2.71-2.79(2H，m)，3.46(2H，s)，3.61-3.70(1H，m)，7.26-7.33(4H，m)，7.36(1H，d)，7.80(1H，dd)，7.94(1H，d)通过这种途径制备了以下化合物实施例804-[(2-{[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]苯甲酸a)4-[(2-{[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]苯甲酸甲酯将4-(哌啶-4-基氨基甲酰基甲硫基)-苯甲酸甲酯(0.3g)在THF(5mL)中调浆。依次加入三乙胺(0.141ml)、乙酸(0.056ml)以及4-氟-苯甲醛(0.121g)于THF(3mL)中的溶液。将混合物搅拌5分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.289g)，然后将反应混合物搅拌16h。将混合物倒在碳酸氢钠溶液上，将混合物用乙酸乙酯萃取，将萃取物用盐水洗涤，干燥然后蒸发。将反应混合物在SCX筒上纯化(首先用甲醇洗脱，然后用氨水的甲醇(0.7M)溶液洗脱)，得到副标题化合物(0.25g)。LC-MSRT(标准)1.81分钟，m/z417ES+b)4-[(2-{[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]苯甲酸将4-{[1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-甲硫基}-苯甲酸甲酯(0.25g)溶于THF(5mL)中。加入氢氧化锂一水合物(0.029g)于水(3mL)中的溶液。将反应混合物室温搅拌16h。蒸发溶剂。将残余物溶于甲醇中，用乙酸中和，然后经RP-HPLC进行纯化(用乙酸铵:乙腈(95:50)历时30分钟洗脱)，得到标题化合物(95mg)。LC-MSRT(标准)0.48分钟，m/z403ES+.1HNMRδ(CD3OD+NaOD)1.38-1.49(2H，m)，1.68-1.76(2H，m)，2.03-2.12(2H，m)，2.68-2.76(2H，m)，3.44(2H，s)，3.57-3.66(1H，m)，6.98-7.05(2H，m)，7.28-7.35(4H，m)，7.85(2H，d)。通过这种途径制备了以下化合物实施例854-{[2-({1-[(6-氟-萘-2-基)甲基]哌啶-4-基}氨基)-2-氧代乙基]硫基}苯甲酸a)4-{[1-(6-氟-萘-2-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-甲硫基}-苯甲酸甲酯将4-(哌啶-4-基氨基甲酰基甲硫基)-苯甲酸甲酯(0.3g)、2-溴甲基-6-氟-萘(0.465g，不纯的物质约30％)和K2CO3(0.3g)溶于DMF(5mL)中并在室温搅拌16h。将反应混合物倒入水中，然后用二氯甲烷萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤然后蒸发。使用SCX对残余物进行纯化(首先用甲醇洗脱，然后用氨水的甲醇溶液(0.14M)洗脱，得到副标题化合物(0.120g)。LC-MSRT(标准)2.23分钟，m/z467ES+.b)4-{[2-({1-[(6-氟-萘-2-基)甲基]哌啶-4-基}氨基)-2-氧代乙基]硫基}苯甲酸遵循实施例55步骤b)的方法进行水解，得到标题化合物(0.035g)。LC-MSRT(快速)0.42分钟，m/z451ES-1HNMRδ(CD3OD)1.46-1.56(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，2.14-2.23(2H，m)，2.78-2.88(2H，m)，3.66(3H，s)，7.28-7.35(1H，m)，7.37(2H，d)，7.50-7.57(2H，m)，7.79-7.85(2H，m)，7.87-7.94(3H，m)。实施例864-{[1-(4-氯-3-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-甲硫基}-2-羟基-苯甲酸a)4-{[1-(4-氯-3-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-甲硫基}-2-羟基-苯甲酸异丙酯将硫羟乙酸S-(2-{[1-(4-氯-3-甲基苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)酯(0.196g)装入微波管中。加入甲醇钠于甲醇(1M，0.6ml)中的溶液，然后将得到的溶液搅拌过夜。蒸发溶剂，得到棕色泡沫状物。将4-氟-2-羟基-苯甲酸异丙酯(0.118g)于DMA(3ml)中的混悬液加至泡沫状物中，然后搅拌混合物直到形成溶液。然后将溶液在微波中加热至100℃，并保持10分钟。将溶液倒在水(60ml)上，然后将得到的混悬液用乙酸乙酯萃取三次。将有机相用水和盐水洗涤，干燥，过滤然后蒸发。经色谱法(VarianmegabondelutSi，洗脱液为乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到不纯的产物，将其吸收在装载于isolute硅胶筒上的硅胶上，然后进行色谱纯化(3:1；1:1；1:3异己烷:乙酸乙酯)，得到标题化合物(73mg)。LC-MSES+m/z491/493RT(标准)2.79分钟1HNMRδ(CDCl3)0.81-0.95(1H，m)，1.38(6H，d)，1.77-1.85(2H，m)，2.04-2.12(3H，m)，2.34(3H，s)，2.61-2.69(2H，m)，3.36(2H，s)，3.65(2H，s)，3.75-3.84(1H，m)，5.27(1H，七重峰)，6.55(1H，d)，6.70(1H，dd)，6.80(1H，d)，7.02(1H，d)，7.13(1H，s)，7.24(1H，d)，7.72(1H，d)，11.00(1H，s)b)4-{[1-(4-氯-3-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-甲硫基}-2-羟基-苯甲酸将4-{[1-(4-氯-3-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-甲硫基}-2-羟基-苯甲酸异丙酯(0.073g)溶于甲醇(2ml)中。依次加入氢氧化锂(0.02g)和水(0.6ml)。将溶液在室温搅拌过夜。加入氢氧化锂(0.086g)和水(0.2ml)并继续搅拌。将混悬液加热至回流，并保持15h。将乙酸加至所得的溶液中，将挥发物部分蒸发以减小体积，然后加入DMSO，并经RPHPLC(柱洗脱液95:5至50:50乙酸铵:乙腈)对混合物进行纯化，得到标题化合物(0.025g)。LC-MSES-m/z447/449(M-H)-RT(标准)1.021HNMRδ(DMSO)1.38(2H，qd)，1.67(2H，d)，2.00(2H，t)，2.31(3H，s)，2.63-2.71(2H，m)，3.38(2H，s)，3.47-3.56(1H，m)，3.58(2H，s)，6.47(1H，dd)，6.54(1H，d)，7.13(1H，d)，7.25(1H，s)，7.33(1H，d)，7.51(1H，d)，7.99(1H，d)，1.91(7H，d)实施例872-氨基-5-[[1-[(3，4-二氯苄基]-哌啶-4-基]氨基甲酰基甲硫基]苯甲酸a)5-羧基甲硫基-2-硝基-苯甲酸甲酯将5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(0.074g)装入微波管中。加入巯基乙酸(0.1325g，0.1ml)、N，N-二甲基乙酰胺(1ml)和三乙胺(150μl)，将管封盖，然后在微波中加热至100℃，并保持5分钟。将反应混合物用水稀释，然后将得到的溶液用乙酸乙酯萃取三次。将有机相用盐水洗涤，干燥，过滤然后蒸发，得到副标题化合物。LCMSRT0.62ES-270(M-H)(标准)b)5-{[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-甲硫基}-2-硝基-苯甲酸甲酯将步骤a)的粗产物酸溶于二氯甲烷(1ml)中。加入1-(3，4-氯-苄基)-哌啶-4-基胺(0.120g)于二氯甲烷(1ml+0.5ml冲洗)中的溶液和三乙胺(0.1089g，0.15ml)，随后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐(0.146g)。将得到的混悬液在室温搅拌6h。加入水然后分离各相。将水相用二氯甲烷萃取两次。将有机相用盐水洗涤，干燥，过滤，然后蒸发。将残余物装载于SCX筒(isoluteSCX-2；2g)上，然后先用甲醇洗脱，然后用0.7M氨水的甲醇溶液洗脱。将得到的油状物溶于二氯甲烷(6ml)中，然后加入PS异氰酸酯树脂(325mg)。将混合物温和搅拌2.5h，然后过滤，用二氯甲烷冲洗，然后蒸发溶剂，得到副标题化合物(122mg)，其为黄色油状物。LCMSRT(标准)2.47分钟，ES+512/5141HNMRδ(CDCL3)1.35-1.46(2H，m)，1.78-1.87(2H，m)，2.05-2.17(2H，m)，2.62-2.72(2H，m)，3.34-3.48(1H，m)，3.39(2H，s)，3.71(2H，s)，3.93(3H，s)，7.11(1H，dd)，7.33-7.44(3H，m)，7.47(1H，d)，7.93(1H，d)c)2-氨基-5-{[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-甲硫基}-苯甲酸将5-{[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-甲硫基}-2-硝基-苯甲酸甲酯(0.227g)溶于乙醇(8ml)中。加入锌(0.084g)和氯化钙(0.114g)，然后将混合物加热回流21h。使混悬液冷却，然后过滤(GFA过滤器)并蒸发。将残余物溶于DMSO中，然后经RPHPLC(用95:5至60:40乙酸铵:乙腈洗脱)进行纯化，得到标题化合物(0.008g)。LC-MSES-m/z466/468(M-H)-RT(标准)1.15分钟1HNMRδ(DMSO)1.26-1.40(2H，m)，1.64(2H，d)，1.90(3H，s)，2.01(2H，t)，2.60-2.69(2H，m)，3.30(2H，s)，3.43(2H，s)，3.43-3.54(1H，m)，6.61(1H，d)，7.20(1H，dd)，7.28(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.57(1H，d)，7.77(1H，d)，7.79(1H，d)实施例88人嗜酸性粒细胞趋化性如(Hanseletal.，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)中所述，从EDTA抗凝的外周血分离得到人嗜酸性粒细胞。在室温以10x106mL-1的密度将细胞再悬浮于RPMI中，RPMI含有200IU/mL青霉素、200μg/mL硫酸链霉素以及补充有10％HIFCS(热灭活胎牛血清)。将嗜酸性粒细胞(700μl)与7μl溶媒(vehicle)或化合物(100×在10％DMSO中所需的最终浓度)在37℃预培养15分钟。趋化性板(ChemoTx，3μm孔，Neuroprobe)通过下述方式进行装载将28μμl包含各种浓度的实施例化合物或溶剂的0.1～100nM浓度的嗜酸细胞活化趋化因子(在此浓度范围的选择性CCR3激动剂)加入到趋化性板下层孔中。然后将过滤器置于孔上，并将25μl嗜酸性粒细胞混悬液加至过滤器顶部。将板在加湿的培养箱中(95％空气/5％CO2气氛)在37℃培养1小时，使之发生趋化性。从过滤器顶部小心地析出含有未迁移细胞的培养基并弃去。然后用含有5mMEDTA的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤一次以除去任何粘附细胞。通过离心操作(300xg，室温，离心处理5分钟)使迁移经过过滤器的细胞沉淀，然后移除过滤器并将上清液转移至96-孔板(Costar)的每个孔中。加入28μl含有0.5％Triton×100的PBS，随后进行两轮冷冻/融化，使沉淀的细胞裂解。然后将细胞溶解产物加至上清液中。可根据Strathetal.，J.Immunol.Methods，1985，83，209中所述的方法，通过测量上清液中嗜酸性粒细胞过氧化物酶活性来对迁移的嗜酸性粒细胞数进行定量。实施例89人血嗜酸粒细胞中体外嗜酸细胞活化趋化因子-2诱导的变形例如参见DifferentialregulationofeosinophilchemokinesignalingviaCCR3andnon-CCR3pathways.SabroeI，HartnellA，JoplingLA，BelS，PonathPD，PeaseJE，CollinsPD，WilliamsTJ.JImmunol.1999Mar1；162(5)2946-55。通过静脉穿刺，将人血收集到9mL锂-肝素(lithium-heparin)试管中，将其在溶媒(0.1％(v/v)DMSO)或试验化合物的存在下于37℃在96深方孔板中与CCR3激动剂嗜酸细胞活化趋化因子-2一起培养4min。在室温，血液用OptilyseB(100μL)固定(fix)10分钟，然后用蒸馏水(1mL)使红细胞在室温裂解60分钟。将板在室温以300g的力离心5分钟。将沉淀重新悬浮在测定缓冲液(PBS，没有CaCl2和MgCl2，包含HEPES(10mM)，葡萄糖(10mM)和0.1％(w/v)BSA，pH为7.4))中，使用流式细胞仪(FC500，BeckmanCoulter)，对样品进行分析。嗜酸性粒细胞的高自发荧光使其被鉴定为有别于其它血细胞类型的群落。根据流式细胞仪中使用前向散射信号所测定的，将嗜酸性粒细胞的形状监测为嗜酸性粒细胞群落的折光率。嗜酸细胞活化趋化因子-2在嗜酸性粒细胞前向散射中诱导了浓度依赖性变化，并且使用这些数据构建浓度效应曲线(E/[A]曲线)。利用在CCR3拮抗剂存在时的嗜酸细胞活化趋化因子-2E/[A]曲线的向右位移，借助以下方程，估算血液中的pA2值单一pA2＝-log10([B]/(r-1))其中r为在不存在拮抗剂和存在拮抗剂的情况下嗜酸细胞活化趋化因子-2的一半最大效应所需要的浓度的比值(在拮抗剂的存在下嗜酸细胞活化趋化因子-2的[A]50除以对照嗜酸细胞活化趋化因子-2曲线的[A]50)，[B]为拮抗剂的摩尔浓度。实施例90确定化合物对人重组CCR3受体的亲和力，其通过对CHO-K1细胞膜的体外竞争[3H]-4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1’-[4-(甲磺酰基)苯甲酰基]-1，4’-联哌啶来测定从稳定表达重组人CCR3的CHO-K1细胞制备膜，将膜悬浮在测定缓冲液(50mMTris-Base，pH为7.4；包含氯化钠(100mM)和氯化镁(2mM))中，将其与载体(1％(v/v)DMSO)、4-(4-氯-3-甲基苯氧基)-1’-[2-(甲磺酰基)苯甲酰基]-1，4’-联哌啶(为了定义非特异性结合)或试验化合物在2nM[3H]-4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1’-[4-(甲磺酰基)苯甲酰基]-1，4’-联哌啶的存在下于37℃在96孔圆底板中培养2小时。然后，使用96孔板Tomtec细胞收集器，对板过滤至GF/B滤板上，所述GF/B滤板在涂板溶液(plate-coatingsolution)(0.3％(w/v)聚乙烯胺、0.2％(w/v)BSA的去离子水溶液)预浸1小时。在4℃，用洗涤缓冲液(50mMTris-Base，pH为7.4，包含氯化钠(500mM)和氯化镁(2mM))洗涤四次，除去未结合的放射性物质。使板干燥，将MicroScint-O(50μL)加至每孔。将板密封(TopSealA)，利用闪烁计数器(TopCount，PackardBioScience)，使用1分钟计数方案，测量过滤器结合的放射性。就每块测定板而言，将对照孔的值减去NSB孔的值，由此确定特异性结合。利用四参数逻辑拟合(fourparameterlogisticfit)，计算pIC50值(其中将pIC50定义为特异性[3H]-4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1’-[4-(甲磺酰基)苯甲酰基]-1，4’-联哌啶结合减少50％所需要的化合物浓度的负对数)。从至少两个独立的实验得到数据，其表示为平均pKi值的数据(通过将Cheng-Prussof校正应用于pIC50值来计算)。结果显示于下表I。实施例91利用人肝微粒体测定固有清除率将冷冻的人肝微粒体(BDGentest，Oxford)解冻，然后用0.1MpH7.4的磷酸盐缓冲液在4℃稀释至1mg蛋白质/ml。将0.45mL等分试样的微粒体混悬液分配到平底小瓶(每种化合物一个小瓶)中，然后使之升至室温(5min)。在温热的时间中，将5μL的各受试化合物溶液(通常为100μM的DMSO溶液)分配到各自的小瓶中，得到最终浓度为1％的DMSO。向每个小瓶中加入50μL10mM的NADPH于磷酸盐缓冲液(0.1MpH7.4，37℃)中的溶液以启动代谢。在测量间隔除去50μL等分试样的混合物，并通过加入100μL在冰中冷却的甲醇立即将其淬灭。将淬灭的样本保持冰冷(在-20℃或更低的温度)至少1h，然后离心以除去蛋白质。在受试化合物的存在下，使用定量LCMS分析上清液溶液。由不同时间点的受试化合物浓度可计算T1/2，使用以下方程可将其转化为固有清除率CLint(肝固有清除率)＝ln2/T1/2.结果显示于下表I中表I权利要求1.式(I)化合物或其药用盐其中Ar1为苯基或萘基，所述苯基或萘基中的任一个任选被氯、氟、甲基或CF3取代；Ar2为苯基、萘基、咪唑基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、5-苯基氨基-1，3，4-噁二唑基、二氢喹唑啉基、3-吡啶基-1，2，4-噁二唑基、哒嗪基或喹喔啉基；其中Ar2被CO2R’或四唑基取代；以及Ar2任选地又被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、羟基、硝基、S(O)r(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)、CF3或OCF3；其中烷基或烷氧基任选被NR1R2取代；R1和R2独立为氢或C1-4烷基，或R1和R2与它们相连的氮一起形成环(例如氮杂、吡咯烷、哌啶、高哌啶、吗啉或哌嗪)，所述环任选在远端氮上被C1-4烷基取代；R’为氢、C1-6烷基或苯基(C1-4烷基)；其中所述苯基任选被以下基团取代卤素、羟基、硝基、S(O)t(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；或CO2R’为(CO2-)pRp+，其中Rp+为单价阳离子(例如碱金属阳离子)或两个羧酸根可与二价阳离子(例如碱土金属阳离子)配位；或四唑基为(四唑基g-)Rg+，其中Rg+为单价阳离子(例如碱金属阳离子)或两个四唑分子可与二价阳离子(例如碱土金属阳离子)配位；以及r和t独立为0、1或2；条件是若Ar1为3，4-二氟苯基，则Ar2不为2-(CO2CH3)苯基。2.如权利要求1要求的式(I)化合物，其中Ar1为被独立选自氯、甲基和CF3中的一个、两个或三个取代基取代的苯基。3.如权利要求1或2要求的式(I)化合物，其中Ar1为3，4-二氯苯基、3，4-二氯-2-甲基苯基、3-甲基-4-氯苯基或3-CF3-4-氯苯基。4.如权利要求1、2或3要求的式(I)化合物，其中Ar2被CO2R’取代，以及Ar2任选地又被如权利要求1所述的一个或多个取代基取代；以及R’如权利要求1中定义。5.如权利要求1、2、3或4要求的式(I)化合物，其中Ar2为如权利要求1所述被取代的苯基或吡啶基。6.如前述权利要求任一项要求的化合物，其中Ar2被CO2H取代，并且Ar2任选地又被卤素、C1-4烷基、CF3或NH2取代。7.制备如权利要求1要求的式(I)化合物的方法，所述方法包括a)使式(II)化合物与化合物Ar2SH在合适的溶剂中，在合适的碱存在下，在合适的温度反应，式(II)化合物在式(II)中，L1为离去基团；b)若CO2R’为酯，使式(III)化合物与化合物Ar2X在溶剂中，在合适的温度反应，式(III)化合物在式(III)中M+为碱金属阳离子，在Ar2X中，X为离去基团；c)若CO2R’为酯，使式(IV)化合物与式(V)化合物在合适的溶剂中，在合适的偶联剂存在下，在合适的碱存在下，在-10至30℃的温度反应，式(IV)化合物式(V)化合物d)若CO2R’为酯，使式(IV)化合物与式(VI)化合物在合适的溶剂中，在合适的碱存在下，在-78至20℃的温度反应，式(VI)化合物e)若CO2R’为酯，使式(VII)化合物与Ar1CHO在合适的溶剂中，在合适的还原剂存在下反应，式(VII)化合物f)若CO2R’为酯，使式(VI)化合物与Ar1CH2L在合适的溶剂中，在合适的碱存在下反应，在Ar1CH2L中，L为离去基团；g)若R’为氢，可通过标准酯化方法将所述化合物转化为CO2R’为酯的式(I)化合物；h)若CO2R’为酯，可通过标准酯水解方法将所述化合物转化为R’为氢的式(I)化合物；或i)若CO2R’为CO2-R+，可如下制备所述化合物使R’为氢、烷基或苯基烷基的化合物与合适的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物反应。8.一种药物组合物，其包含如权利要求1要求的式(I)化合物或其药用盐，以及药用辅料、稀释剂或载体。9.如权利要求1要求的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗。10.如权利要求1要求的式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。11.一种治疗患有趋化因子介导的病症或面临所述病症危险的哺乳动物中所述病症的方法，该方法包括将治疗有效量的如权利要求1要求的式(I)化合物或其药用盐给药于需要所述治疗的哺乳动物。全文摘要本发明提供了式(I)化合物，其中各基团如本申请中所定义；本发明涉及制备所述化合物的方法；并且涉及所述化合物在治疗趋化因子(如CCR3)介导的疾病中的用途。文档编号A61K31/517GK101437795SQ200780016516公开日2009年5月20日申请日期2007年3月6日优先权日2006年3月7日发明者彼得·凯奇,马克·弗伯,克里斯托弗·鲁克赫斯特,马修·佩里,布赖恩·斯普林索普申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司