专利名称：氟比洛芬丁香酚酯药用化合物及其制剂和制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切的说它是一种氟比洛芬丁香酚酯药用化合物，由非甾体抗炎药氟比洛芬与丁香酚成酯的化合物，具有抗炎镇痛作用，本发明还进一步公开了该化合物的制备方法，以及以该为有效药用成分所制成的固体制剂、液体制剂、注射剂、眼用制剂、软膏剂、栓剂、膜剂、气雾剂或外用制剂等剂型的药物制剂。
背景技术：
氟比洛芬(Flubiprofen,FP)属非留体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatorydrugs, NSAIDs)，临床上广泛用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎等，也用于软组织病(扭伤和劳损)及轻中度疼痛(痛经、手术后疼痛、牙痛等)的对症治疗，抗炎镇痛作用强，副作用远比阿司匹林、Π引哚美辛等同类药物小，是目前临床上较为理想的NSAIDs。FP通过外周及中枢作用，抑制制前列腺素环氧化酶(COX)，减少前列腺素(PGs)生物合成从而发挥抗炎镇痛作用。但由于FP对COX的两种异构体C0X-1和C0X-2选择性差，在抑制炎症周围C0X-1发挥药效的同时对胃肠道正常组织中的C0X-2也会产生抑制作用，是FP引起胃肠道(gastrointestine，GI)不良反应的主要原因。此外，FP结构中含有的羧酸基团可直接刺激胃肠道黏膜，引起Gl不良反应。

发明内容
本发明将提供一种氟比洛芬丁香酚酯药用化合物，未改变氟比洛芬产生临床作用的结构部位，在体内与丁香酚协同发挥作用，增强氟比洛芬的抗炎镇痛作用；降低氟比洛芬对胃肠道的刺激；消除丁香酚的刺激性和不稳定性。本发明还提供了氟比洛芬丁香酚酯药用化合物的制备方法。本发明提供的氟比洛芬丁香酚酯药用化合物，其结构如下式所示；
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(I )
化学名为2-[3_氟-(4,1 _联苯)]丙酸，2-甲氧基-4- (2-烯丙基)苯酯。分子式为C25H2303F ;分子量390
经试验结果表明其具有镇痛抗炎作用，本发明以其为有效成分制成的相应药物制剂，抗炎、镇痛活性优于氟比洛芬，胃肠道毒性明显低于氟比洛芬，是一种更加安全有效的新型NSAIDs ο
本发明的氟比洛芬丁香酚酯药用化合物制备方法，包括以下步骤
权利要求
1.一种氟比洛芬丁香酚酯药用化合物，化学名为2-[3-氟-(4，I,-联苯)]丙酸，2-甲氧基-4- (2-烯丙基)苯酯；分子式=C25H23O3F ;分子量390 ;结构结构如下所示
2.氟比洛芬丁香酚酯的具体合成工艺步骤如下 将氟比洛芬用2-4倍量的无水1，2-二氯乙烷溶解，滴入N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺与氟比洛芬的摩尔比为20: (1-2)，于冰水浴-5-0°C用加料漏斗加入氯化亚砜，氯化亚砜与氟比洛芬的摩尔比为I :(1. 5-2)，80-90°C回流反应3-5小时，减压蒸出多余的氯化亚砜；将丁香酚溶于2-4倍量的无水二氯甲烷中，加入吡啶，吡啶与丁香酚的摩尔比为I:(1-1. 5)，用加料漏斗缓慢滴入溶于二氯甲烷的酰氯，二氯甲烷与酰氯的体积比为(5-10)1，丁香酚和酰氯的摩尔比为1:(1. 1-1. 5)，常温反应4-8小时，过滤，滤液用5%氢氧化钠溶液洗I次，水洗1-3次，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，回收溶剂经硅胶柱色谱法分离纯化(乙酸乙酯-石油醚1:30)得无色透明油状物，熔点为40°C。
3.—种氟比洛芬丁香酚酯的微乳液，是由以下原料制成的 氟比洛芬丁香酹酯25mg、油酸乙酯100-150mg、聚氧乙烯蓖麻油300mg、 无水乙醇 lOOmg、PEG-400 200mg、水 10ml。
4.一种氟比洛芬丁香酚酯的亚微乳注射液，是由以下原料制成的 氟比洛芬丁香酹酯25mg、注射用大豆油lOOmg、注射用卵磷脂10_15mg、 注射用甘油30mg、注射用水10ml、油酸钠O. 03mg。
5.一种氟比洛芬丁香酚酯的脂质体，是由以下原料制成的 氟比洛芬丁香酹酯25mg、磷脂40-50mg、胆固醇30mg、氯仿10ml、水5ml。
全文摘要
本发明公开一种氟比洛芬丁香酚酯药用化合物及其制剂和制备方法，为一种新的化合物，其化学名为2-[3-氟-(4,1＇-联苯)]丙酸，2-甲氧基-4-(2-烯丙基)苯酯，分子式为C25H23O3F；分子量390。该化合物未改变氟比洛芬产生临床作用的结构部位，在体内与丁香酚协同发挥作用，增强氟比洛芬的抗炎镇痛作用；降低氟比洛芬对胃肠道的刺激；消除丁香酚的刺激性和不稳定性。
文档编号A61K9/08GK102964250SQ20121046453
公开日2013年3月13日 申请日期2012年11月19日 优先权日2012年11月19日
发明者梁迪, 滕利荣, 王文娜, 高欢, 田野 申请人:吉林大学