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有机化合物的组合的制作方法
专利名称:有机化合物的组合的制作方法
有机化合物的组合本发明涉及包含4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-ト基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物和mTOR抑制剂的药物组合,以及这样的组合在治疗增生性疾病,如mTOR激酶依赖性疾病中的应用。对于增生性疾病尽管有许多治疗选择,但仍需要有效安全的抗增生剂,并需要其在联合疗法中发挥有益作用。已经惊奇地发现,含有4-氨基-5-氟-3-[6_(4-甲基哌嗪_1_基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物以及至少ー种mTOR抑制剂(如下面所描述的)的组合对于增生性疾病,如mTOR激酶依赖性疾病,具有有益的效果。
4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪_1_基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉_2_酮
的结构如式I所示
权利要求
1.一种药物组合,包含 a)4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪_1_基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉-2-酮或其互变异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐, b)至少一种mTOR抑制剂。
2.根据权利要求I的药物组合,其中所述的mTOR抑制剂选自RAD、雷帕霉素(西罗莫司)及其衍生物/类似物,如依维莫司或RADOOl ;CCI-779、ABT578、SAR543、子囊霉素(FK506的乙基化类似物)、々?23573、4 23841、42008055 和 0SI027。
3.根据权利要求I或2的药物组合,其中所述的mTOR抑制剂是依维莫司。
4.4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉-2-酮以及至少一种mTOR抑制剂在制备用于治疗和预防增生性疾病或mTOR依赖性疾病的药物中的用途。
5.根据权利要求4的用途,其中所述的mTOR抑制剂选自RAD、雷帕霉素(西罗莫司)及其衍生物/类似物,如依维莫司或RAD001 ;CCI-779、ABT578、SAR543、子囊霉素(FK506的乙基化类似物)、々?23573、4 23841、42008055 和 0SI027。
6.根据权利要求5的用途,其中所述的mTOR抑制剂是依维莫司。
7.根据权利要求4、5或6的用途,其中所述的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮以及至少一种mTOR抑制剂被分别给药、同时给药或序贯给药。
8.根据权利要求1、2或3的药物组合,其用于治疗或预防增生性疾病或mTOR激酶依赖性疾病。
9.根据权利要求I、2、3或8的药物组合,其中所述的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮以及至少一种mTOR抑制剂被分别给药、同时给药或序贯给药。
10.通过施用权利要求1、2或3的组合来治疗或预防增生性疾病或mTOR激酶依赖性疾病的方法。
11.根据权利要求10的方法,其中所述的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮以及至少一种mTOR抑制剂被分别给药、同时给药或序贯给药。
12.根据权利要求1、2、3、8和9中任何一项权利要求的组合,其中所述的4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮或其互变异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,按每天500mg剂量,给药5天/停药2天的方式给药。
13.根据权利要求2、3、8、9或12中任何一项权利要求的药物组合,其中所述的依维莫司以至少2. 5mg/天的剂量给药。
14.根据权利要求13的药物组合,其中所述的依维莫司以5-10mg/天的剂量给药。
15.根据权利要求1、2、3、8、9、12-14中任何一项权利要求的药物组合,其中所述的4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉-2-酮或其互变异构体、或其混合物是其乳酸盐的形式。
16.根据权利要求1、2、3、8、9、12-15中任何一项权利要求的药物组合,其用于治疗疾病或预防疾病的进 展,所述疾病选自乳腺癌、神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、肝细胞癌、肾细胞癌、多发性骨髓瘤、尿路上皮癌、膀胱癌、子宫内膜癌、脑癌和子宫内膜癌。
全文摘要
一种包含4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮与至少一种mTOR抑制剂的药物组合,以及用于治疗或预防增生性疾病的该药物组合。
文档编号A61K31/00GK102834094SQ201180019352
公开日2012年12月19日 申请日期2011年4月14日 优先权日2010年4月16日
发明者D·格罗斯-波塔, M·石, D·B·伊万斯 申请人:诺华有限公司
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