专利名称：N-9取代的鸟嘌呤化合物的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗病毒的N-9取代的鸟嘌呤化合物的合成方法。
已知许多合成的鸟嘌呤N-取代衍生物和相关的核苷具有显著的抗病毒活性。最重要的是N-9烷基化产物9-〔(1，3-二羟基-2-丙氧基)甲基〕鸟嘌呤(即ganciclovir)和9-〔(2-羟基乙氧基)甲基〕鸟嘌呤(即acyclovir)。很明显需要这些化合物和相似化合物的廉价而有效的制备方法。
制备化学化合物的任何方法的有用性由多种因素来衡量。例如起始物结物应尽管简单(以保持其低价)。如果不要求中间体的分离和/或纯化，该方法就更有效，因为分离纯化程序造成步骤多而收率低。该方法应得到无副产物(如，所不希望的异构体、副产物和试剂)的产品。缺少上述任何参数都造成生产成本提高，对此方法的有效性产生不利影响。
N-9取代的鸟嘌呤化合物的最简单的合成途径是保护的鸟嘌呤碱的直接烷基化。但该途经有明显的缺点。在许多已报导的方法中，用酰基保护的鸟嘌呤(例如二乙酰鸟嘌呤)作为保护的鸟嘌呤碱。但证明在反应完成后乙酰基难于除去，这造成收率低。另外，已知的烷基化方法对保护的鸟嘌呤碱的N-9位没有区域特异性，产生N-9和N-7烷基化产物的混合物。不想要的N-7异构体难于与所期望的N-9化合物分离，分离要求色谱方法。商业规则上色谱分离是最不理想的，因为这种分离增加成本(溶剂和固定相的费用、目标产物收率低等)。
现已令人惊异地发现制备包括ganciclovir和acyclovir的N-9取代的鸟嘌呤化合物的有效且有选择性的方法。该方法对N-9异构体的制备基本上是特异性的，因为烷基化步骤提供了高N-9/N-7比的烷基化鸟嘌呤产物(可达到高于30∶1的比例)，这样就消除了色谱分离N-9/N-7异构体混合物的必要性。该方法收率高，只要求简单的起始物和反应条件，从开始到结束在单一反应器中进行，得到纯度大于99％的acyclovir和ganciclovir。
制备acyclovir和相似化合物的现有方法公开在美国专利4,355,032，4,360,522，4,621,140和5,250,535，欧洲专利申请公开号152,965，532,878和72027，及JP5,213,903中。相关化合物的合成公开在Nucleosides Nucleotides，8(2)，225-256(1989)，Journal of China Pharmaceutical University，23(1)，43-44(1992)，Org.Prep.Proced.Int，25(4)，375-401(1993)，J.Med.Chem.，26(5)，759-761(1983)，Synth，Commun.，18(14)，1651-1660(1988)，和Chem.Pharm.Bull.，36(3)，1153-1157(1988)中。
本发明的一个方面涉及制备下式烷基化鸟嘌呤化合物的有效而有选择性的方法 其中R2为低级烷基；和R3为氢或-CH2OC(O)R4；其中R4为低级烷基；所述方法包括在选择性烷基化催化剂存在下，下式代表的化合物或化合物混合物 其中Z1为氢或R5R6R7Si；Z2为氢或R5R6R7Si；Z3为氢或R5R6R7Si；其中R5、R6和R7独立地为低级烷基；条件是Z1、Z2和Z3中至少一个为R5R6R7Si；与下式化合物接触 其中R2和R3如上所定义。
本发明还涉及制备下式代表的化合物的有效且有选择性的方法 其中R1为氢或-CH2OH。
所述方法包括a)任选地在有机碱存在下，下式代表的化合物 其中R2和R3如上所定义；与含式R8C(O)-酰基残基有酰化试剂接触，其中R8为低级烷基，得到下式代表的化合物 其中R2、R3和R8同上所定义；b)分离式(6)化合物；及c)水解分离的式(6)化合物。
或者，制备下式代表的化合物的方法， 其中R1为氢或-CH2OH；包括在选择性烷基化催化剂存在下，下式代表的异构体混合物 其中R5、R6和R7如上所定义，R8为低级烷基或任意取代的苯基；与下式代表的化合物接触 其中
R2为低级烷基；和R3为氢或-CH2OC(O)R4，其中R4为低级烷基；得到下式代表的化合物 其中R2、R3和R8如上所定义；b)分离式(6)化合物；及c)水解所分离的式(6)化合物。
下面所给定义说明和定义本文中用以描述本发明的各种述语的含义和范围。
“烷基”指含1-12个碳原子的单价基的分支或不分支的饱和烃链，如甲基、乙基、丙基、叔丁基、正己基、正辛基、正癸基，除非外有说明。
“低级烷基”指含1-6个碳原子的单价基的分支或不分支的饱和烃链，如甲基，乙基，正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基，除非另有说明。
“酰化试剂”指酸酐或酰卤。
“酸酐”指通式RC(O)-O-C(O)R的化合物，其中R为低级烷基或任意取代的苯基(如R为甲基的乙酸酐，R为乙基的丙酸酐，R为苯基的苯甲酸酐)。
“酰卤”指RC(O)X化合物，其中R为低级烷基或任意取代的苯基，X为溴或氯(如R为甲基X为溴的乙酰溴，R为乙基X为氯的丙酰氯，R为苯基X为氢的苯甲酰氯)。
因此“含式R8C(O)-的酰基残基的酰化试剂”指式R8C(O)OC(O)R8的酸酐，或式R8C(O)X的酰卤，其中R8为低级烷基或任意取代的苯基，X为溴或氯。
“碱”包括强碱和有机碱。“强碱”指如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铵、碳酸氢钠、碳酸钾的碱。
“有机碱”指如三乙胺、4-吡咯烷基吡啶、二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、吡啶、二烷基苯胺、二异丙基环己胺的碱。
本文中“甲硅烷基化催化剂”指促进鸟嘌呤甲硅烷基化的催化剂，例如硫酸铵、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐、二(三甲基甲硅烷基)硫酸盐、硫酸、丁磺酸钾、高氯酸铵、高氯酸钠、氟硼酸钠、四氯化锡。
本文中“选择性烷基化催化剂”用以指促进鸟嘌呤或保护的鸟嘌呤在N-9位的区域特异性烷基化的催化剂，例如三甲基甲硅烷基高氯酸盐、三氟甲磺酸、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐和二(三甲基甲硅烷基)硫酸盐。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指所述反应条件下为惰性的溶剂，包括如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THT)、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿(CHCl3)、二氯甲烷(CH2Cl2)、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非另有说明，本发明反应中所用溶剂为惰性溶剂。
“水解”指加入水断裂化学键的方法，例如烷基酯的水解生成有机酸和醇，酰胺水解生成有机酸和胺，甲硅烷基醚的水解生成醇。可通过用无机酸如硫酸、盐酸、氢溴酸等处理，或用如上所定义的强碱处理来进行水解。
“任意”或“任选”指随后所描述的事件或情形可能发生也可能不发生，这种描述包括所述事件或情形发生的情形和不发生的情形。例如，“任选在有机碱存在下”对于化学反应指为了使反应进行可存在有机碱，也可以不存在有机碱。
本文中“甲硅烷基化试剂”指能够使鸟嘌呤甲硅烷基化的化合物。优选的甲硅烷基化试剂是六甲基二硅氮烷(将生成其中R5、R6和R7均为甲基的式(2)化合物)。但本领域中已知许多其它甲硅烷基化试剂。例如，优选在约1-2摩尔当量的碱存在下，鸟嘌呤与式SiR5R6R7X的三烷基甲硅烷基化卤反应，其中R5、R6和R7独立地为低级烷基，X为氯或溴，如三甲基甲硅烷基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基化氯等。
式(2)化合物如下 式(2)化合物代表被一、二或三个甲硅烷基所保护的鸟嘌呤或其混合物，其中Z1、Z2和Z3独立地为氢或式SiR5R6R7的甲硅烷基，条件是Z1、Z2和Z3中至少一种必须是甲硅烷基，其中R5、R6和R7独立地为低级烷基。应注意所述式(2)代表N-7和N-9异构体的混合物(互变异构混合物)。
如果需要，本文所描述的化合物和中间体的分离和纯化可用任何适当的分离或纯化步骤进行，例如过滤、萃取、结晶、柱层析、制备性高压液相层析(制备性HPLC)、薄层层析或厚层层析，或这些步骤的结合。适当分离步骤的具体说明见下文的实施例。但还可以使用其它相当的分离步骤。
将用下面的编号和命名系统描述和命名本发明的化合物。 某些代表性的化合物命名如下其中R1为氢的式I化合物命名为9-(2-羟基乙氧甲基)鸟嘌呤，即acyclovir。
其中R1为-CH2OH的式I化合物命名为9-(1，3-二羟基-2-丙氧基甲基)鸟嘌呤，即ganciclovir。
参照反应路线A描述式I化合物的合成。
反应路线A 其中Z1、Z2和Z3独立地为氢或式R5R6R7Si的甲硅烷基保护基，其中R5、R6和R7独立地为低级烷基，条件是Z1、Z2和Z3中至少一个甲硅烷基； 其中R2为低级烷基，R3为氢或-CH2OC(O)R4，其中R4为低级烷基； 其中R8为低级烷基或任意取代的苯基，X为氯或溴； 起始物式R5R6R7SiX(其中X这氯或溴)的三烷基甲桂烷基卤或六甲基二硅氮烷是市场上可得到的。其中R3为氢的式(3)化合物用本领域中熟知的方法制备，例如通过1，3-二氧戊环与乙酸酐反应。R3为CH2OC(O)R4的式(3)化合物为如下所示的式(3a)化合物，其中R2和R4相同，为低级烷基，它可按下面的反应路线B来制备反应路线B 其中R2为低级烷基，M为碱金属。第1步制备式(c)化合物如反应路线B第1步所示，1，3-二氯-2-丙醇(式(a))与多聚甲醛(b)及盐酸反应，得到相应的式(c)化合物。
1，3-二氯-2-丙醇、多聚甲醛(约1-2摩尔当量，优选约1.5摩尔当量)的混合物在优选为二氯甲烷的惰性溶剂中，于约-10到5℃，优选约-5℃的温度下，与氯化氢气体反应约10分钟到1小时，优选约25分钟。当反应基本完成以后，用常规方法分离2-(氯代甲氧基)-1，3-二氯丙烷，式(c)化合物。第2步制备式(3a)化合物如反应路线B第2步所示，2-(氯代甲氧基)-1，3-二氯丙烷(式(c))与式R2C(O)OM化合物反应，得到相应的式(3a)化合物。
其中优选R2为乙基，M为钠或钾，最优选为钠的式R2C(O)OM化合物(约2-7摩尔当量，优选约3.5摩尔当量)与优选为甲苯的惰性溶剂的混合物与2-(氯代甲氧基)-1，3-二氯丙烷在约回流温度下反应，得到中间体1，3-二氯-2-丙氧甲基丙酸酯。向此回流混合物中加入优选甲苯的惰性溶剂中的氯化四丁基鏻(约0.05-0.3摩尔当量，优选约0.1摩尔当量)，继续回流4-24小时，优选约12小时。当反应基本结束后，用常规方法分离式(3a)化合物。
反应路线A第一步制备式(2)化合物如反应路线A第1步所示，鸟嘌呤(式(1))甲硅烷基化，得到相应的式(2)保护的化合物。
烷基化前鸟嘌呤的保护是本领域中熟知的(见，如Clausen和Christensen的“Synthesis of 9-substituted Guanines.A Review”，Org.Prep.Proced.Int，25(4)，375-401(1993))。鸟嘌呤例如可用酰基如乙酰基保护，或用甲硅烷基保护。常规方法是，当用甲硅烷基保护时，在目标反应前甲硅烷基化鸟嘌呤，使鸟嘌呤中存在的所有活性质子均由甲硅烷基取代，即保护的鸟嘌呤为三甲硅烷基衍生物。但是现发现，虽然鸟嘌呤三甲硅烷基化后进行第2步烷基化，得到良好收率的目标产物，并确实是优选的，但是鸟嘌呤的三甲硅烷基化对第2步中进行的烷基化不是关键的，后者对制备N-9异构体是基本特异性的。常规是鸟嘌呤浆液与甲硅烷基化试剂如六甲基二硅氮烷回流反应，直到所有悬浮物进入溶液，这标志着三甲硅烷基衍生物完全形成。这一反应需时多达48小时或更多。现令人惊异地发现回流少得多的时间如少至2小时，然后所形成的浆液如下述第2步所述与式(3)化合物反应，得到良好收率的目标产物。该结果明显有利，因为反应时间缩短所需费用减少，所用甲硅烷基化试剂的量减少。虽然还不确切知道鸟嘌呤与六甲基二硅氮烷短时间反应所产生的式(2)化合物的组成，相信它主要是单甲硅烷基衍生物，可能与一些二甲硅烷基和三甲硅烷基鸟嘌呤混合。
在另一优选方法中，在甲硅烷基化催化剂，优选硫酸铵、三氟甲磺酸、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐、或二(三甲基甲硅烷基)硫酸盐，最优选三氟甲磺酸(约0.01-0.1摩尔当量)存在下，鸟嘌呤与约3-10摩尔当量的甲硅烷基化试剂，优选六甲基二硅氮烷反应(即，形成其中R5，R6和R7均为甲基的式(2)化合物)。加热回流该混合物约5-24小时，优选约16小时。当反应基本完成后，压减去除过量的甲硅烷基化试剂，生成的式(2)保护的鸟嘌呤产物溶液不经进一步纯化用于下步反应。
或者，如上段所述，鸟嘌呤在优选为三氟甲磺酸的甲硅烷基化催化剂存在下，与优选为六甲基二硅氮烷的甲硅烷基化试剂反应，但反应时间为约1-8小时，优选2-4小时。任选在减压下去除过量的甲硅烷基化试剂，所形成的式(2)保护的鸟嘌呤产物的混合物不经进一步纯化用于下步反应。
或者，鸟嘌呤在约1-5摩尔当量的碱存在下与1-5摩尔当量的式SiR5R6R7X三烷基甲硅烷基卤反应，其中R5、R6和R7独立地为低级烷基，X为氯或溴，如三甲基甲硅烷基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基氯等。
应注意到，硫酸铵、三氟甲磺酸、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐、或二(三甲基甲硅烷基)硫酸盐在上述鸟嘌呤甲硅烷基化中很好地作为甲硅烷基化催化剂。但优选使用三氟甲磺酸，因为其费用远低于三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐或二(三甲基甲硅烷基)硫酸盐，特别优选它是因为在甲硅烷基化反应过程中三氟甲磺酸转化为三甲基甲硅基三氟甲磺酸盐，后者然后作为第2步中优选的选择性烷基化催化剂(即在第2步不需要加入催化剂)。第2步制备式(4)化合物如反应路线A第2步所示，保护的鸟嘌呤(式(2))经选择性烷基化，得到相应的式(4)N-9异构体，和少量的N-7异构体。
将第1步得到的溶液或浆液加热至约75-115℃，优选约100℃。向此溶液中加入其中R2为低级烷基，R3为氢或-CH2OC(O)R4，R4为低级烷基的式(3)化合物，和选择性烷基化催化剂(约0.01-0.1摩尔当量)，如三氟甲磺酸、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐、或二(三甲基甲硅烷基)硫酸盐等，优选三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐。如上所述，如果三氟甲磺酸用作第1步中的催化剂，则就地形成优选的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐，不需要再加入选择性烷基化催化剂。
将反应混合物加热至约110℃到140℃，优选约120℃计1.5-12小时，优选约8小时。优选地，减压除去过量的式(3)化合物，得到式(4)目标化合物的溶液，以及少量的非期望产物N-7异构体。第3步制备式(6)化合物如反应路线A第3步所示，将式(4)的N-9异构体酰化并重结晶，以除去N-7异构体，得到纯的式(6)化合物。
将第2步的溶液加热至约75-140℃，优选约100℃。向此溶液中加入有机碱如三乙胺、吡啶、等，优选4-二甲氨基吡啶(约0.05-0.1摩尔当量)，和式R8C(O)OC(O)R8(5a)的酸酐或式R8C(O)X(5b)的酰卤的混合物，其中R8为低级烷基或任意取代的苯基，X为氯或溴。如果使用酰卤，还加入1-2摩尔当量的碱。优选使用R8为乙基的酸酐(约1.2-3摩尔当量)。将此混合物加热至约90-130℃，优选约100℃计约0.5-2小时，优选约1小时。将反应混合物冷却至室温，加入甲醇和惰性溶剂，优选甲苯，使未反应的酰化试剂钝化。使反应混合物回流约1小时，然后慢慢冷却至-10℃至20℃，优选约0℃，静置30分钟至6小时，优选约1小时。作为结晶固体得到纯的式(6)化合物，N-7异构体留在溶液中。第4步制备式I化合物如反应路线A第4步所示，水解纯的式(6)化合物，得到相应的式I化合物。
在40-60℃，优选约50℃温度和约10psi压力下，将式(6)的酰化鸟嘌呤化合物溶解在质子溶剂(约15-30摩尔当量)，优选甲醇，和优选为氢氧化铵的强碱(约5-30摩尔当量)的混合物中计约6-24小时，优选约16小时。蒸馏除去甲醇和氢氧化铵，向反应混合物中重新加入甲醇(约15-30摩尔当量)，然后加热回流1小时。在0℃冷却反应混合物约1小时，过滤并用甲醇洗涤。固体任选重结晶，优选在水中重结晶，得到所期望的式I 9-取代鸟嘌呤化合物。制备式I化合物的替代方法式I化合物还可以按反应路线C来合成。
反应路线C 其中R8为低级烷基或任意取代的苯基，R5，R6和R7独立地为低级烷基； 其中R2为低级烷基，R3为氢或-CH2OC(O)R4，R4为低级烷基； 其中R1为氢或-CH2OH。
起始物式(1a)的N-酰基鸟嘌呤在市场上可得到，如从Aldrich。
第1步制备式(2a)化合物如反应路线C第1步所示，2-酰基鸟嘌呤式(1a)甲硅烷基化得到相应的式(2a)保护的化合物。该反应如反应路线A第1步中式(2)化合物的制备中所示方法进行。第2步制备式(6)化合物如反应路线C第2步所示，保护的N-2酰基鸟嘌呤(式(2a))选择性烷基化，得到相应的式(6)N-9异构体，及少量的N-7异构体。按反应路线A第2步中式(4)化合物的制备中所示方法进行此反应。第3步制备式I化合物如反应中线C第3步所示，纯的式(6)化合物水解，得到相应的式I化合物。按反应路线A第4步中式I化合物的制备中所示方法进行此反应。
制备N-9取代鸟嘌呤化合物的优选方法涉及首先用优选三甲基甲硅烷基的三烷基甲硅烷基，最优选作为三(三甲基甲硅烷基)化合物保护鸟嘌呤，将此保护的化合物与式R2C(O)OCH2OCH(R3)CH2OC(O)R2的化合物(优选R2为乙基，R3为-CH2OC(O)C2H5)反应，得到N-9取代的鸟嘌呤以及少量的N-7异构体。该化合物然后用式R8C(O)OC(O)R8或R8C(O)X(优选R8为乙基)的酰化试剂酰化，结晶得到N-2-酰基N-9取代的鸟嘌呤，其水解后得到目标化合物N-9取代的鸟嘌呤。
第二个优选方法涉及先用优选三甲基甲硅烷基的三烷基甲硅烷基保护N-2酰基鸟嘌呤，该保护的化合物与式R2C(O)OCH2OCH(R3)CH2OC(O)R2(优选R2为乙基，R3为-CH2OC(O)C2H5)的化合物反应，得到N-9取代的鸟嘌呤，及少量的N-7异构体。该化合物结晶，得到纯的N-2-酰基N-9取代的鸟嘌呤，其水解得到所期望的N-9取代的鸟嘌呤。
给出下列制备例和实施例，以使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。这些实例仅为代表性的说明，不应认为是对本发明范围的限制。实施例1制备R1为-CH2OH的式(I)化合物1A.R2为乙基R3为-CH2OC(O)CH2CH3的式(4)化合物将鸟嘌呤(10g)、六甲基二硅氮烷(HMDS，50ml)和三氟甲磺酸(0.24ml)的混合物加热回流(130-135℃)16小时。将所形成的混合物冷却至35℃，蒸馏(0.1-1mmHg)除去过量的HMDS，再将热浴温度慢慢升至105℃。将此混合物冷却至100℃，加入3-丙酰氧基-2-丙酰氧基甲氧基丙基 丙酸酯(23.04g)。在120-125℃加热8小时，蒸馏除去低沸点物质。将形成的反应混合物，即全甲硅烷基化9-(1，3-二丙酰氧基-2-丙氧甲基)鸟嘌呤溶液，冷却至100℃，不经纯化用于下步反应。在此反应中所得N-9与N-7烷基化比一般为约20∶1到30∶1。1B.其中R2为乙基，R3为-CH2OC(O)CH2CH3，R8为乙基的式(6)化合物向100℃的实施例1A的反应混合物中加入二甲氨基吡啶(0.663g)和丙酸酐(12.8ml)的混合物，在100℃搅拌1小时。然后加入甲醇(3.95ml)和甲苯(100ml)的混合物，使反应混合物回流30分钟。所形成的溶液在2小时内慢慢冷却至0℃，保持在0℃1小时。滤出所得沉淀，用甲苯洗(50-100ml)，减压干燥(45℃，60mmHg)，得到9-(1，3-二丙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-丙酰基鸟嘌呤(21g)。
相似地，按上述实施例1B中所述步骤，用式(5a)或(5b)的其它化合物代替丙酸酐，制备了下列式(6)化合物9-(1，3-二丙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-乙酰鸟嘌呤；9-(1，3-二丙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-丁酰鸟嘌呤；9-(1，3-二丙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-苯甲酰鸟嘌呤。1C.制备其中R1为-CH2OH的式I化合物在53℃及10.5psi压力下，将9-(1，3-丙酰氧基-2-丙氧甲基-N2-丙酰鸟嘌呤(10g)与甲醇(15ml)和氢氧化铵(12ml，28％)混合16小时。减压蒸馏除去甲醇和氢氧化铵水溶液，向残余物中加入甲醇(50ml)。回流此混合物1小时，冷却至0℃，倾析除去甲醇。向此粗产品中加入热水(150ml，92-95℃)，以及PWA炭(0.3g)和Celatom(0.15g)。搅拌混合物，乘热过滤，用水洗涤滤饼(2×10ml，90-95℃)。冷却滤液至0℃，滤出结晶产物，得到纯的9-(1，3-二羟基-2-丙氧甲基)鸟嘌呤(5.4g)。特征分析数据如下1H-NMR(DMSO-d6)，δ10.58(1H，s，-NHCO)，7.78(1H，s，N＝CH-N)，6.46(2H，br s，-NH2)，5.42(2H，s，N-CH2-O)，4.58(2H，2t，J＝6Hz，2 C-OH)，3.6-3.2(m，5H，O-CH(CH2-)CH2-).1D.其中R2为乙基，R3为-CH2OC(O)CH2CH3的式(4)化合物，不同催化剂相似地，按实施例1A的步骤，用硫酸铵代替三氟甲磺酸，得到收率72％的式(4)的二酯。HPLC分析表明此反应中N-9与N-7烷基化比一般为约20∶1到40∶1。
相似地，按以上实施例1A的步骤，用三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐代替三氟甲磺酸，得到收率84％的式(4)二酯。HPLC分析表明，此反应中N-9与N-7烷基化比一般在约20∶1到30∶1。1E.其中R1为氢的式I化合物相似地，按以上实施例1A，1B和1C的步骤，但用2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酯代替2-丙酰氧基甲氧基-3-丙酰氧基丙基丙酸酯，制备了下列式I化合物9-(2-羟基乙氧甲基)鸟嘌呤。实施例2另一方法制备其中R1为-CH2OH的式(I)化合物2A.其中R2为乙基，R3为-CH2OC(O)CH2CH3，R8为甲基的式(6)化合物将二乙酰鸟嘌呤(3g)在水(5ml)和甲醇(50ml)的混合物中回流4小时。减压除去溶剂，残余物用冷甲醇洗涤，真空干燥，得到N-乙酰鸟嘌呤，式(1a)化合物。
该产物与六甲基二硅氮烷(50ml)和三氟甲磺酸(0.1ml)混合，回流16小时。减压除去过量的反应物(35-100℃，0.1mmHg)，得到二甲硅烷基化的N-乙酰鸟嘌呤，式(2a)化合物。
然后此甲硅烷基化产物与2-丙酰氧基-甲氧基-3-丙酰氧基丙基丙酸酯(4.5g)混合，于120℃加热此混合物7小时，冷却至100℃。然后加入甲醇(5ml)和甲苯(5ml)，回流2小时，于0℃冷却16小时。过滤产物，用甲苯洗涤，干燥，得到9-(1，3-二丙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-乙酰鸟嘌呤，式(6)化合物，为黄色结晶产物。
如实施例1C中所述，将式(6)化合物水解为式I化合物，得到纯的9-(1，3-二羟基-2-丙氧甲基)鸟嘌呤。2B.其中R1为氢的式I化合物相似地，按实施例2A的步骤，但用2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酯代替2-丙酰氧基甲氧基-3-丙酰氧基丙基丙酸酯，制备了下列式I化合物9-(2-羟基乙氧基)甲基鸟嘌呤。实施例3制备其中R1为氢的式(I)化合物3A.其中R2为乙基，R3为氢的式(4)化合物将10g鸟嘌呤、50ml六甲基二硅氮烷和0.4g(3mmol)硫酸铵的混合物于115-118℃加热18小时。除去形成的氨气。加热18小时后，形成一溶液，说明甲硅烷基化完成。向此溶液中加入15g(85mmol)2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酸酯和0.1ml三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐。于130℃加热此混合物4.5小时。冷却此溶液至50℃，加入溶于100ml丙酮中的10ml水。加热回流此混合物，立即形成了沉淀。冷却混合物，过滤收集固体，得到10.1g(收率58％)9-(2-乙酰氧基乙氧基)甲基鸟嘌呤，N-9与N-7异构体之比为13∶1。特征分析数据如下1H NMR(DMSO-d6)δ1.90(3H，单峰，-OAc)，3.58(2H，多重峰，-OCH2-)，4.0(2H，多重峰，-CH2OAc)，5.25(2H，singlet，-NCH2O-)，6.5(2H，宽单峰，-NH2)，7.75(1H，单峰，-N＝CH-N-).
相似地，按实施例3A中描述的步骤，用2-氧杂-1，4-丁二醇二丙酸酯代替2-氧杂-1，4-二丁醇二乙酸酯，得到9.8g 9-(2-丙酰氧基乙氧基)甲基鸟嘌呤(收率53％)，N-9/N-7异构体比为13.5∶1。特征分析数据如下1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(3H，三重峰，-CH3)，2.08(3H，单峰，-NHC＝OCH3)，2.13(2H，三重峰，-CH2CH3)，3.6(2H，多重峰，-OCH2-)，4.03(2H，多重峰，-CH2O-)，5.42(2H 单峰，-NCH2O-)，8.07(1H，单峰，-N＝CH-N-).3B.其中R2为乙基、R3为氢、R8为甲基的式(6)化合物将9-(2-乙酰氧基乙氧基)甲基鸟嘌呤(2g，7.5mmol)溶解在15ml乙酸酐中。将混合物加热至120℃，加0.1g(0.8mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)。混合物于120℃保持3小时，然后冷却至40℃，加入10ml甲苯。慢慢加入己烷(20ml)使产物结晶。过滤收集固体，用己烷洗涤，得到1.82g 9-(2-乙酰氧基乙氧基)甲基-N2-乙酰鸟嘌呤(79％)，N-9/N-7异构体比＞200∶1。特征分析数据如下1H NMR(DMSO-d6)δ1.85(3H，单峰，-NHCOCH3)，2.08(3H，单峰，-O2CCH3)，3.6(2H，多重峰，-OCH2-)，3.95(2H，多重峰，-CH2O-)，5.4(2H，单峰，-NCH2O-)，8.06(1H，单峰，-N＝CH-N-).
按照以上实施例3B中描述的步骤，用9-(2-丙酰氧基乙氧基)甲基鸟嘌呤代替9-(2-乙酰氧基乙氧基)甲基鸟嘌呤，得到9-(2-丙酰氧基乙氧基)甲基-N2-乙酰鸟嘌呤，N-9/N-7异构体比＞99∶1。特征分析数据如下1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(3H，三重峰，-CH3)，2.08(3H，单峰，-NHC＝OCH3)，2.13(2H，三重峰，-CH2CH3)，3.6(2H，多重峰-OCH2-)，4.03(2H，多重峰，-CH2O-)，5.42(2H，单峰，-NCH2O-)，8.07(1H，单峰，-N＝CH-N-).3C.制备R1为氢的式I化合物将9-(2-乙酰氧基乙氧基)甲基-N2-乙酰鸟嘌呤(1.3g，4.2mmol)溶解在10ml甲醇和10ml浓氢氧化铵中，于50℃加热此溶液4小时。蒸去溶剂，得到一固体。该固体在甲醇中重结晶，得到0.85g 9-(2-羟基乙氧基)甲基鸟嘌呤(90％)。特征分析数据如下1H NMRNMR(DMSO-d6)，δ3.16(4H，单峰，-OCH2CH2O-)，4.6(1H，br单峰，-OH)，5.26(2H，单峰，-NCH2O-)，6.45(2H，br单峰，-NH2)，7.76(1H，单峰，-N＝CH-N-).
按以上实施例3C中描述的步骤，用9-(2-丙酰氧基乙氧基)甲基-N2-乙酰鸟嘌呤代替9-(2-乙酰氧基乙氧基)甲基-N2-乙酰鸟嘌呤，得到0.82g 9-(2-羟基乙氧基)甲基鸟嘌呤(收率87％)。实施例4另一方法制备式(6)化合物4A.其中R2为乙基，R3为-CH2OC(O)CH2CH3的式(4)化合物将鸟嘌呤(20g)、六甲基二硅氮烷(HMDS，100ml)和三氟甲磺酸(0.48ml)的混合物加热回流(130-135℃)8小时。将混合物冷却至105℃，蒸馏(0.1-1mmHg)除去过量的HMDS。冷却混合物至100℃，加入3-丙酰氧基-2-丙酰氧基甲氧基丙基丙酸酯(54.2g)。于120-125℃加热混合物7小时，蒸馏除去低沸点物质。将形成的反应混合物，即全甲硅烷基化9-(1，3-二丙酰氧基-2-丙氧基甲基)鸟嘌呤溶液，冷却至100℃，不经纯化用于下步反应。该反应中N-9与N-7烷基化比例为约34∶1。4B.其中R2为乙基，R3为-CH2OC(O)CH2CH3，R8为乙基的式(6)化合物向105℃的实施例1A的反应混合物中加入二甲氨基吡啶(1.32g)和丙酸酐(25.6ml的混合物，于100℃搅拌1.5小时。然后加入甲醇(16ml)和甲苯(200ml)的混合物，使此混合物回流30分钟。2小时内将形成的溶液慢慢冷却至0℃，保持在0℃计1小时。滤出如此所得的沉淀，用甲苯(100ml)洗，减压干燥(45℃，60mmHg)，得到9-(1，3-二丙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-丙酰鸟嘌呤(39g，收率69.5％)。实施例5制备R2为乙基的式(3a)化合物5A.制备式(c)化合物将1，3-二氯-2-丙醇(10g)和多聚甲醛(3.02g)在二氯甲烷(100ml)中的混合物冷却至-5℃，25分钟内，向此混合物中通入氯化氢气体。所形成的混合物在-8℃保持14小时。然后加入硫酸钠(2g)，在室温搅拌2小时。滤出固体，滤液用20％氢氧化钠水溶液洗涤(2×20ml)，去除水相。从有机层中减压除去溶剂，得到2-(氯代甲氧基)-1，3-二氯丙烷，无色液体(13.21g，96.1％)。5B.制备R2为乙基的式(3a)化合物将丙酸钠(142.1g)和300ml甲苯的混合物加热回流，共沸去除可能存在的水。向干燥的回流混合物中慢慢加入2-(氯代甲氧基)-1，3-二氯丙烷(75g)，然后加入氯化四丁基鏻(12.5g)的甲苯溶液。回流12小时后，冷却混合物至20-25℃，加入碳酸钠(2.5g)在200ml水中的溶液。搅拌此混合物15分钟，分离出水层，用水洗涤甲苯层。合并水相，用甲苯洗，合并甲苯萃取液，滤过氧化硅-氧化铝。从滤液中减压除去甲苯，得到3-丙酰氧基-2-丙酰氧基甲氧基丙基丙酸酯(120g)。
权利要求
1.下式所代表的化合物的制备方法 其中R2为低级烷基；和R3为氢或-CH2OC(O)R4；其中R4为低级烷基；所述方法包括在选择性烷基化催化剂存在下，下式代表的化合物或化合物混合物 其中Z1为氢或R5R6R7Si；Z2为氢或R5R6R7Si；Z3为氢或R5R6R7Si；其中R5、R6和R7独立地为低级烷基；条件是Z1、Z2和Z3中至少一个为R5R6R7Si；与下式化合物接触 其中R2和R3如上所定义。
2.权利要求1的方法，其中所述选择性烷基化催化剂选自三氟甲磺酸、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐、和二(三甲基甲硅烷基)硫酸盐。
3.权利要求2的方法，其中所述选择性烷基化催化剂为三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐。
4.权利要求3的方法，其中R5、R6和R7均为甲基。
5.权利要求4的方法，其中通过在三氟甲磺酸存在下鸟嘌呤与六甲基二硅氮烷接触，同时生成式(2)化合物和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐。
6.权利要求5的方法，其中式(2)化合物为下式化合物
7.权利要求6的方法，其中R2为乙基，R3为-CH2OC(O)R4，其中R4为乙基。
8.权利要求6的方法，其中R2为乙基，R3为氢。
9.权利要求1的方法，它还包括以下步骤a)任选地在有机碱存在下，式(4)化合物与含式R8C(O)-酰基残基的酰化试剂接触，其中R8为低级烷基或任意取代的苯基；得到下式代表的化合物 其中R2、R3和R8同上所定义；b)分离式(6)化合物；及c)水解分离的式(6)化合物，得到式I化合物 其中R1为氢或-CH2OH。
10.权利要求9的方法，其中通过在三氟甲磺酸存在下鸟嘌呤与六甲基二硅氮烷接触，同时产生式(2)化合物和选择性烷基化催化剂三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐。
11.权利要求10的方法，其中所述酰化剂为丙酸酐，所述碱为4-二甲氨基吡啶。
12.权利要求11的方法，其中通过在惰性溶剂中结晶来分离式(6)化合物。
13.权利要求12的方法，其中所述惰性溶剂为优选与己烷混合的乙酸异丙酯或甲苯。
14.权利要求13的方法，其中用氢氧化铵进行所述水解。
15.权利要求14的方法，其中R2为乙基，R3为氢。
16.权利要求14的方法，其中R2为乙基，R3为-CH2OC(O)R4，其中R4为乙基。
17.式I化合物的制备方法 其中R1为氢或-CH2OH；所述方法包括a)在选择性烷基化催化剂存在下，下式代表的异构体混合物 其中R5、R6和R7独立地为低级烷基，R8为低级烷基或任意取代的苯基；与下式代表的化合物接触 其中R2为低级烷基；和R3为氢或-CH2OC(O)R4，其中R4为低级烷基；得到下式代表的化合物 其中R2、R3和R8如上所定义；b)分离式(6)化合物；及c)水解所分离的式(6)化合物。
18.权利要求17的方法，其中所述选择性烷基化催化剂为三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐。
19.权利要求18的方法，其中R5、R6和R7均为甲基，R2和R8独立地为甲基或乙基。
20.权利要求19的方法，其中通过从任选与己烷混合的乙酸异丙酯或甲苯中结晶来分离式(4)化合物。
21.权利要求20的方法，其中所述水解是用氢氧化铵进行。
22.权利要求21的方法，其中R2为乙基，R3为-CH2OC(O)R4，其中R4为乙基。
23.权利要求21的方法，其中R2为乙基，R3为氢。
24.式I代表的化合物的制备方法 其中R1为-CH2OH；所述方法包括a)在三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐存在下，下式代表的异构体混合物； 与下式化合物接触 其中R2为乙基；和R3为-CH2OC(O)C2H5；得到下式化合物 其中R2和R3如上所定义；b)式(4)化合物与丙酸酐及二甲氨基吡啶接触，得到下式化合物； 其中R2为乙基，R3为-CH2OC(O)C2H5，R8为乙基；c)式(6)化合物在甲苯中结晶；及d)用氢氧化铵水解结晶的式(6)化合物。
25.权利要求24的方法，其中通过鸟嘌呤与六甲基二硅氮烷在三氟甲磺酸存在下接触，同时产生式(2)化合物和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐。
26.按权利要求17-25中任一项的方法制备的下式代表的化合物； 其中R1为氢或-CH2OH。
27.按权利要求1-16中任一项的方法制备的下式化合物 其中R2为低级烷基；和R3为氢或-CH2OC(O)R4；其中R4为低级烷基。
28.基本如前所述的，特别是根据实施例所描述的本发明。
全文摘要
本发明涉及合成抗病毒的N-9取代的鸟嘌呤化合物acyclovir和ganciclovir的有效的选择性方法。
文档编号A61P31/00GK1120044SQ9510867
公开日1996年4月10日 申请日期1995年8月3日 优先权日1994年8月4日
发明者E·洛德维克, Y·-K·汉, G·C·施勒莫, S·L·恩盖因 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司