专利名称：含有氯贝丁酯类化合物和b族维生素的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有氯贝丁酯类化合物和B族维生素的药物组合物，尤指一种治疗、预防动脉粥样硬化及其相关疾病的化学药组合物，属于药学领域。
背景技术：
心血管疾病在我国居于死亡原因的第一或第二位，其中冠心病的发病与死亡率呈上升趋势。高脂血症、高血压、吸烟和糖尿病等若干危险因素在冠心病的发病中起重要作用，近年对高甘油三酯(TG)血症在动脉粥样硬化中意义的认识正在加深。越来越多的研究资料提示高甘油三酯血症和冠心病之间存在相关性，特别是循环中富含甘油三酯的脂蛋白的量和质的异常可能是冠心病发展过程中的关键因子(陈红，等.高血压杂志.2003，11(suppl)41-3)。我国人群高TG患病率男性为22.9％，女性为16.5％，个别地区分别高达34.4％和27.0％，高TG是我国临床高脂血症构成中最常见的类型，心血管病的危险因素在高TG血症患者中有聚集现象。(王薇，等.中华流行病学杂志.2001.22(1)26-29)(张日华，等.中国全科医学.2003.6(1)19-21)。因此，高脂血症的防治成为动脉粥样硬化防治的重要环节。
合理的饮食与生活调节对防治高脂血症极为重要，近来新发展的调脂药物已能部分地控制饮食治疗。临床上常用的调节血脂的药物为HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)，氯贝丁酯类，胆酸络合剂，烟酸类等，其中氯贝丁酯类是高甘油三酯血症的首选药物(血脂异常防治对策专题组.血脂异常防治建议.中华心血管病杂志，1997，25169-75)。常见的氯贝丁酯类药物有非诺贝特(Fenofibrate)，吉非罗齐(Gemfibrozil)，氯贝特(Clofibrate)，益多酯(Etofylline Clofibrate)，苯扎贝特(Bezafibrate)，环丙贝特(Ciprofibrate)，利贝特(Lifibrate)，氯贝丁酸铝(Alufibrate)，双贝特(Simfibrate)，贝罗贝特(Beclobrate)，依托贝特(Etofibrate)等。
但近年研究显示，氯贝丁酯类药物可以引起CAD患者血浆同型半胱氨酸水平升高，其机制可能是通过过氧化氢酶体生长因子激活的alpha受体(peroxisome proliferator-activated receptor alpha)途径。(Eur J Cardiovasc Prev Rehabil.2004；11(3)244-9)(JCardiovasc Pharmacol.2004；43(3)452-3)(Lancet.2001；358(9275)39-40)。另外，血浆同型半胱氨酸水平升高与CHD危险增加相关，国家胆固醇教育项目成年人治疗小组会议III(NCEP ATP III)报告指出同型半胱氨酸作为CHD新危险因素应该引起更多关注(Circulation.200217；106(25)3143-421)。而高脂血症主要危害在于引起脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死，其治疗目标是预防动脉粥样硬化及冠心病。因此，在降血脂的同时，有必要对血浆同型半胱氨酸水平进行控制，尤其对于氯贝丁酯类药物引起的血浆同型半胱氨酸升高。

发明内容
本发明的目的之一是，克服氯贝丁酯类调脂药存在的上述不足，提供一种在血管内皮保护方面和抗动脉粥样硬化方面优于氯贝丁酯类调脂药，降低氯贝丁酯类调脂药的副作用，而毒性不增加的药物组合物。
本发明的目的之二是，将上述药物组合物用于预防、延缓动脉粥样硬化及相关疾病的发生、延缓其进程或阻止复发。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案一种含有氯贝丁酯类化合物和B族维生素的抗动脉粥样硬化药物组合物，由治疗有效量的氯贝丁酯类化合物及其活性代谢产物、盐类或酯类中的一种、治疗有效量的B族维生素中的一种或几种、和药学上可接受的载体组成；其中氯贝丁酯类化合物及其药用前体、活性代谢产物、盐类或酯类的含量为100～1500mg，B族维生素的含量为0.1～50mg。
所述的抗动脉粥样硬化药物组合物，用于心血管疾病，脑血管疾病，和周围血管疾病的预防和治疗。心血管疾病中尤指冠心病，包括冠心病死亡、心肌梗塞、冠状动脉重建术。脑血管疾病中尤指脑卒中和短暂性缺血发作。其中优先用于预防、延缓动脉粥样硬化及相关疾病发生，治疗动脉粥样硬化及相关疾病，延缓其进程或阻止复发。
所述的氯贝丁酯类化合物选自非诺贝特，吉非罗齐，氯贝特，益多酯，苯扎贝特，环丙贝特，利贝特，氯贝丁酸铝，双贝特及其活性代谢产物、盐类或酯类中的一种。
通过试验研究和临床资料，氯贝丁酯类化合物的含量分别为非诺贝特(100～300mg)，吉非罗齐(300～1200mg)，氯贝特(250～1500mg)，益多酯(250～750mg)，苯扎贝特(200～600mg)，环丙贝特(100～300mg)，利贝特(25～150mg)，氯贝丁酸铝(250～1500mg)，双贝特(250～1500mg)，贝罗贝特(100～300mg)，依托贝特(300～900mg)，上述物质的活性代谢产物、盐类或酯类含量与相应的上述物质含量等同。
所述的B族维生素选自维生素B6、维生素B12、叶酸和甲酰四氢叶酸钙中的一种或几种。
所述维生素B6类物质包括吡哆醇、吡哆醛、吡多胺、磷酸吡哆醛、磷酸吡多胺及上述物质的衍生物和可在体内释放/生成该类化合物的物质。
所述维生素B12类物质包括钴胺素、甲钴胺素、5’脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素、氰钴胺素及其他钴胺素的衍生物和可在体内释放/生成钴胺素的物质。
所述叶酸类物质包括叶酸、甲酰四氢叶酸钙、L甲基叶酸、叶酸盐、叶酸或叶酸盐的活性代谢物和可在体内释放/生成叶酸的物质。
B族维生素类物质在本发明中的治疗有效量分别为叶酸类物质的含量为0.2～10mg，维生素B12类物质含量为0.1～2mg，维生素B6类物质含量为0.5～50mg。其更佳的治疗有效量分别为叶酸类物质0.2～5mg，维生素B12类物质0.25～2mg，维生素B6类物质5～50mg。
本发明优选由以下含量的组分作为活性成分的药物组合物其中氯贝丁酯类化合物选自非诺贝特(100～300mg)，吉非罗齐(300～1200mg)，苯扎贝特(200～600mg)，环丙贝特(100～200mg)；B族维生素选自叶酸(0.2～5mg)、甲酰四氢叶酸钙(0.2～5mg)、维生素B12(0.25～2mg)和维生素B6(5～50mg)中的一种或几种。
本发明更加优选组合为所述的氯贝丁酯类化合物优先选自非诺贝特(100～300mg)，所述的B族维生素优先选自叶酸(0.2～5mg)或甲酰四氢叶酸钙(0.2～5mg)。
本发明更加优选组合为所述的氯贝丁酯类化合物优先选自非诺贝特(100～300mg)，B族维生素为B6(5～50mg)。
本发明更加优选组合为所述的氯贝丁酯类化合物优先选自非诺贝特(100～300mg)，B族维生素为B12(0.25～2mg)。
本发明更加优选组合为所述的氯贝丁酯类化合物优先选自非诺贝特(100～300mg)，B族维生素为叶酸(0.2～5mg)和B6(5～50mg)。
本发明更加优选组合为所述的氯贝丁酯类化合物优先选自非诺贝特(100～300mg)，B族维生素为叶酸(0.2～5mg)和B12(0.25～2mg)。
本发明更加优选组合为所述的氯贝丁酯类化合物优先选自吉非罗齐(300～1200mg)，所述的B族维生素优先选自叶酸(0.2～5mg)或甲酰四氢叶酸钙(0.2～5mg)。
本发明更加优选组合为所述的氯贝丁酯类化合物优先选自吉非罗齐(300～1200mg)，B族维生素为B6(5～50mg)。
本发明更加优选组合为所述的氯贝丁酯类化合物优先选自吉非罗齐(300～1200mg)，B族维生素为B12(0.25～2mg)。
本发明更加优选组合为所述的氯贝丁酯类化合物优先选自吉非罗齐(300～1200mg)，B族维生素为叶酸(0.2～5mg)和B6(5～50mg)。
本发明更加优选组合为所述的氯贝丁酯类化合物优先选自吉非罗齐(300～1200mg)，B族维生素为叶酸(0.2～5mg)和B12(0.25～2mg)。
本发明更加优选组合为所述的氯贝丁酯类化合物优先选自苯扎贝特(200～600mg)，所述的B族维生素优先选自叶酸(0.2～5mg)或甲酰四氢叶酸钙(0.2～5mg)。
本发明更加优选组合为所述的氯贝丁酯类化合物优先选自苯扎贝特(200～600mg)，B族维生素为B6(5～50mg)。
本发明更加优选组合为所述的氯贝丁酯类化合物优先选自苯扎贝特(200～600mg)，B族维生素为B12(0.25～2mg)。
本发明更加优选组合为所述的氯贝丁酯类化合物优先选自苯扎贝特(200～600mg)，B族维生素为叶酸(0.2～5mg)和B6(5～50mg)。
本发明更加优选组合为所述的氯贝丁酯类化合物优先选自苯扎贝特(200～600mg)，B族维生素为叶酸(0.2～5mg)和B12(0.25～2mg)。
本发明更加优选组合为所述的氯贝丁酯类化合物优先选自环丙贝特(100～200mg)，所述的B族维生素优先选自叶酸(0.2～5mg)或甲酰四氢叶酸钙(0.2～5mg)。
本发明更加优选组合为所述的氯贝丁酯类化合物优先选自环丙贝特(100～200mg)，B族维生素为B6(5～50mg)。
本发明更加优选组合为所述的氯贝丁酯类化合物优先选自环丙贝特(100～200mg)，B族维生素为B12(0.25～2mg)。
本发明更加优选组合为所述的氯贝丁酯类化合物优先选自环丙贝特(100～200mg)，B族维生素为叶酸(0.2～5mg)和B6(5～50mg)。
本发明更加优选组合为所述的氯贝丁酯类化合物优先选自环丙贝特(100～200mg)，B族维生素为叶酸(0.2～5mg)和B12(0.25～2mg)。
所述的含有氯贝丁酯类化合物和B族维生素的抗动脉粥样硬化药物组合物，进一步还可包含一种有效治疗量的活性成分，该活性成分选自HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂、鲨烯环氧酶、角鲨烯合成酶、酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶、普罗布考、烟酸、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、低密度脂蛋白受体诱导剂、阿斯匹林、β-受体阻滞剂、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素。
该药物组合物可制成普通片剂、普通胶囊、颗粒剂、缓释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等剂型。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释片剂，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅药包括起缓释作用的辅料为羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或其它起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂类采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。上述的辅料为致孔剂、粘合剂、润滑剂、乳化剂、膜材料、溶剂或其它辅料，致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素等；润湿剂可采用水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；增溶剂可采用酒石酸、柠檬酸等；乳化剂可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素等；发泡剂可采用碱式碳酸镁、碳酸氢钠等；助漂剂可采用十六醇、十八醇、蜂蜡等；溶剂可采用无水乙醇、乙醇、水等。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成控释片剂，包括活性药物及起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖/或低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素等；润湿剂可采用水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用氧化铁红、氧化铁黄等；致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼脂以及甘露醇、乳糖等。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材料包括虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000等)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成延迟释放片或定时(位)释放片，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，所述的起延迟释放或定时(位)释放的包衣材料包括虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等等)与致孔剂(如PEG6000等)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括虫胶、醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit系列)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯、单硬酯酸甘油脂、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等等)与致孔剂(如PEG6000等)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等剂型。制成贴剂，膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯—醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚异丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等背衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种或几种物质的组合物。
本发明制剂可以同时使用或以任何顺序顺次使用，最佳的以同时使用。上述同时使用中包括以固定组合和非固定组合，最佳的以固定组合使用。
本发明制剂可以每天服用1～3次，或者以缓释或控释方式每天或隔天或间隔数日服用一次，其中优选每日服用一次。
所述药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式使用。上述“组合药盒”是一种盒状容器，内置多种剂量形式的药物组合，及其服用说明书。“组合药盒”更适用于个体化用药。
本发明用于没有动脉粥样硬化临床症状、但携带可能发生动脉粥样硬化及相关疾病的危险因素的人群，能够预防、延缓动脉粥样硬化及相关疾病的发生。本发明用于具有动脉粥样硬化及相关疾病临床症状的人群，以治疗动脉粥样硬化及相关疾病、延缓其进程或阻止复发。
本发明的有益效果是本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物可以提高氯贝丁酯类调脂药的疗效，在血管内皮保护方面和抗动脉粥样硬化方面优于氯贝丁酯类调脂药，降低氯贝丁酯类调脂药的副作用，而毒性不增加的药物组合物。另外还可以使患者服药方便，降低医疗费用。
下面结合具体实施方式
对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施例方式
实施例1非诺贝特叶酸片片剂的制备配方非诺贝特 100g叶酸0.4g乳糖50g淀粉50g羧甲基淀粉钠20g10％淀粉浆 适量硬脂酸镁适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量非诺贝特、叶酸、乳糖淀粉和羧甲基淀粉钠粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法压成1000片即得。
实施例2非诺贝特叶酸片的制备配方非诺贝特 100g叶酸0.8g直压型微晶纤维素60g预胶化淀粉 40g微粉硅胶适量硬脂酸镁适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量非诺贝特、叶酸、直压型微晶纤维素、预胶化淀粉、微粉硅胶和硬酯酸镁，混合均匀，粉末直接压成1000片即得。
实施例3非诺贝特叶酸胶囊的制备配方非诺贝特100g叶酸 5g微晶纤维素50g淀粉 50gPVP 20g10％淀粉浆适量微粉硅胶 适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量非诺贝特、叶酸、乳糖淀粉和PVP粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的滑石粉混合均匀，按常规方法填充1000粒胶囊即得。
实施例4吉非罗齐叶酸片的制备配方吉非罗齐600g叶酸 0.4g磷酸氢钙 160g羧甲基淀粉钠 40g10％淀粉浆适量硬脂酸镁 适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量吉非罗齐、叶酸、乳糖、淀粉和羧甲基淀粉钠粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法压成1000片即得。
实施例5吉非罗齐B6片制备配方吉非罗齐600g维生素B6 5g直压型微晶纤维素 200g羧甲基淀粉钠 40g微粉硅胶 适量硬脂酸镁 适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量吉非罗齐、维生素B6、直压型微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬酯酸镁，混合均匀，粉末直接压成1000片即得。
实施例6吉非罗齐B12胶囊的制备配方吉非罗齐 300g维生素B121.0g微晶纤维素 100g淀粉 50g羧甲基淀粉钠 20g10％淀粉浆 适量微粉硅胶 适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量吉非罗齐、维生素B12、乳糖、淀粉和羧甲基淀粉钠粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的滑石粉混合均匀，按常规方法填充1000粒胶囊即得。
实施例7苯扎贝特叶酸片的制备配方苯扎贝特 200g叶酸 0.4g乳糖 75g淀粉 75gPVP 30g10％淀粉浆 适量硬脂酸镁 适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量苯扎贝特、叶酸、乳糖、淀粉和PVP粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法压成1000片即得。
实施例8苯扎贝特叶酸片的制备配方苯扎贝特200g叶酸 5g直压型微晶纤维素 100g预胶化淀粉50g羧甲基淀粉钠 30g微粉硅胶 适量硬脂酸镁 适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量苯扎贝特、叶酸、直压型微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬酯酸镁，混合均匀，粉末直接压成1000片即得。
实施例9环丙贝特叶酸胶囊的制备配方环丙贝特100g叶酸 0.8g微晶纤维素50g羧甲基淀粉钠 30g淀粉 50g10％淀粉浆适量滑石粉适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量非诺贝特、叶酸、乳糖、淀粉和羧甲基淀粉钠粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的滑石粉混合均匀，按常规方法填充1000粒胶囊即得。
实施例10.非诺贝特叶酸缓释胶囊制备1)含药量非诺贝特 200g叶酸 0.8g
2)制备空白丸芯称取微晶纤维素(CP2000)500g置离心包衣造粒机内，以蒸馏水为粘合剂，按下列参数开动离心包衣造粒机主机转速200r·min-1，鼓风流量400L·min-1，喷气压力0.1～0.3MPa，喷气流量15～20L·min-1，喷浆流量随造粒时间而变化，调节喷浆泵转速为50r·min-1，持续5min，再减小喷浆流量至20r·min-1，直至物料呈絮状流动状态；然后为供粉阶段，控制粉浆比，维持物料呈絮状流动状态，此过程进行至起模长大成目标丸核，停止供粉，将喷浆泵转速减少至2r·min-1，抛光4min。开启出料口，取出成品，室温晾至近干，再于60℃烘干2h，筛分选取目标空白丸核。
3)制备含药丸芯用离心造粒法制备含药微丸，以500g MCC空白微丸为母核，蒸馏水为粘合剂，采用粉末层积法进行实验。处方中以MCC(CP2000)为稀释剂，SDS为表面活性剂，药物占混合粉末总量的80％。固定主机转速200r·min-1，喷气流量～20L·min-1，喷气压力0.1～0.3MPa，鼓风流量400L·min-1，喷浆泵转速16r·min-1，供粉速度8r·min-1。供粉完毕后使微丸在锅中抛光4min，取出成品，自然阴干，再于40℃烘干2h，筛分即得。
4)含药丸芯的包衣包衣配方1为含药丸芯 200gNE30D 15g滑石粉2gSDS 0.06g水12ml包衣液的配制将滑石粉及SDS加入水中，搅拌10分钟使均匀，将EudragitNE30D慢慢倒入上述混悬液中，搅匀。经80目过筛。在包衣过程中持续搅拌。按此包衣液处方进行包衣，包衣工艺条件如下鼓风流量通过鼓风机选择频率为40Hz，喷气压力0.1Mpa，将恒流泵转速调节为0.8～1.2ml·min-1，包衣温度约为25℃。
包衣配方2为含药丸芯 200gRS30D 6g滑石粉0.8gPEG6000 0.1gTEC 0.3gSDS 0.01g水10ml
包衣液的配制将PEG6000加入水中(适当加热使溶)，然后加入滑石粉及其他添加剂，搅拌10min，将EudragitRS30D慢慢倒入上述混悬液中，搅匀。经80目过筛。在包衣过程中持续搅拌。
5)按照处方量的药物，在胶囊中装入非诺贝特粉末和叶酸微丸，即得。
实施例11.非诺贝特与叶酸联合应用协同抗动脉粥样硬化(As)48只健康雄性新西兰大耳白兔(体重1.8～2.2kg)，按体重随机分为6组，每组8只，分别为正常对照组、模型组、非诺贝特组(5mg/kg)、叶酸组(0.25mg/kg)、非诺贝特+叶酸组(5+0.02mg/kg)、非诺贝特+叶酸组(5+0.25mg/kg)。正常对照组饲以基础饲料，模型组及各处理组饲以高脂饲料(含96％基础饲料、0.5％胆固醇、3.5％猪油)，喂饲4周后，处理组灌胃给药，连续8周，共喂饲12周，然后乙醚麻醉，颈动脉放血处死动物，测定血浆内皮素和一氧化氮水平。采集主动脉样本，用图像分析法检测主动脉脂质斑块面积。
结果肉眼可见，模型组及各处理组家兔主动脉壁均附着有不同程度的淡黄色脂质斑块，病变较轻的家兔仅在升主动脉或主动脉弓处可见脂质斑块，并呈灶状分布；病变较重的家兔其脂质累积则从升主动脉、主动脉弓处弥漫性向下延伸，可至胸主动脉、腹主动脉及其分叉处，呈条索状或不规则小片状分布，突出于内膜表面；模型组家兔主动脉壁斑块形成最严重；叶酸组和非诺贝特组依次次之；非诺贝特+叶酸组病变较轻；而正常对照组家兔主动脉壁光滑无斑块，呈灰白色。
显微镜下典型主动脉脂质斑块结构可见内皮细胞受损，炎性细胞浸润，泡沫细胞聚集，细胞坏死，纤维母细胞增生和平滑肌细胞增殖。各组病变程度与肉眼观察基本一致。
非诺贝特+叶酸组的实验家兔主动脉壁斑块面积％均值低于叶酸组和非诺贝特组，非诺贝特组的主动脉斑块面积比叶酸组低；叶酸组的主动脉斑块面积较模型组主动脉壁斑块面积有降低趋势，但无显著性差异。见表1。
与正常组相比，模型组内皮素水平明显升高、NO明显降低；与模型组相比，非诺贝特组内皮素水平明显降低、NO明显升高；非诺贝特+叶酸组疗效优于非诺贝特单用组；叶酸组的内皮素水平较模型组有降低趋势，NO有升高趋势，但无显著性差异。见表1。
结论叶酸与非诺贝特合用可以协同保护血管内皮和降低动脉粥样硬化斑块形成，进而达到协同抗AS作用。
表1非诺贝特+叶酸对家兔动脉粥样硬化的影响(x±s，n＝8)

注与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与非诺贝特组比较▲P＜0.05，▲▲P＜0.01实施例12.吉非罗齐+叶酸联合应用协同抗动脉粥样硬化48只健康雄性新西兰大耳白兔(体重1.8～2.2kg)，按体重随机分为6组，每组8只，分别为正常对照组、模型组、吉非罗齐组(30mg/kg)、叶酸组(0.25mg/kg)、吉非罗齐+叶酸组(30+0.02mg/kg)、吉非罗齐+叶酸组(30+0.25mg/kg)。正常对照组饲以基础饲料；模型组及各处理组饲以高脂饲料(含96％基础饲料、0.5％胆固醇、3.5％猪油)，喂饲4周后，处理组灌胃给药，连续8周，共喂饲12周。测定血浆内皮素和一氧化氮水平。采集主动脉样本，用图像分析法检测主动脉脂质斑块面积。
结果吉非罗齐+叶酸组家兔主动脉壁斑块面积％均值低于叶酸和吉非罗齐组，吉非罗齐组的主动脉斑块面积比叶酸组低；叶酸组的主动脉斑块面积较模型组主动脉壁斑块面积有降低趋势，但无显著性差异。见表2。
与正常组相比，模型组内皮素水平明显升高、NO明显降低；与模型组相比，吉非罗齐组内皮素水平明显降低、NO明显升高；吉非罗齐+叶酸组疗效优于吉非罗齐单用组；叶酸组的内皮素水平较模型组有降低趋势，NO有升高趋势，但无显著性差异。见表2。
结论叶酸与吉非罗齐合用可以协同保护血管内皮和降低动脉粥样硬化斑块形成，进而达到协同抗AS作用。
表2吉非罗齐+叶酸对家兔动脉粥样硬化的影响(x±s，n＝8)

注与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与非诺贝特组比较▲P＜0.05，▲▲P＜0.01实施例13.环丙贝特与维生素B6联合应用协同抗动脉粥样硬化40只健康雄性新西兰大耳白兔(体重1.8～2.2kg)，按体重随机分为5组，每组8只，分别为正常对照组、模型组、环丙贝特组(5mg/kg)、维生素B6组(0.3mg/kg)、环丙贝特+维生素B6组(5+0.3mg/kg)。正常对照组饲以基础饲料，模型组及各处理组饲以高脂饲料(含96％基础饲料、0.5％胆固醇、3.5％猪油)，喂饲4周后，处理组灌胃给药，连续8周，共喂饲12周，然后乙醚麻醉，颈动脉放血处死动物，测定血浆内皮素和一氧化氮水平。采集主动脉样本，用图像分析法检测主动脉脂质斑块面积。
结果肉眼可见，模型组及各处理组家兔主动脉壁均附着有不同程度的淡黄色脂质斑块，病变较轻的家兔仅在升主动脉或主动脉弓处可见脂质斑块，并呈灶状分布；病变较重的家兔其脂质累积则从升主动脉、主动脉弓处弥漫性向下延伸，可至胸主动脉、腹主动脉及其分叉处，呈条索状或不规则小片状分布，突出于内膜表面；模型组家兔主动脉壁斑块形成最严重；维生素B6组和环丙贝特组依次次之；环丙贝特+维生素B6组病变较轻；而正常对照组家兔主动脉壁光滑无斑块，呈灰白色。
显微镜下典型主动脉脂质斑块结构可见内皮细胞受损，炎性细胞浸润，泡沫细胞聚集，细胞坏死，纤维母细胞增生和平滑肌细胞增殖。各组病变程度与肉眼观察基本一致。
环丙贝特+维生素B6组的实验家兔主动脉壁斑块面积％均值低于维生素B6组和环丙贝特组，环丙贝特组的主动脉斑块面积比维生素B6组低；维生素B6组的主动脉斑块面积较模型组主动脉壁斑块面积有降低趋势，但无显著性差异。见表3。
与正常组相比，模型组内皮素水平明显升高、NO明显降低；与模型组相比，环丙贝特组内皮素水平明显降低、NO明显升高；环丙贝特+维生素B6组疗效优于环丙贝特单用组；维生素B6组的内皮素水平较模型组有降低趋势，NO有升高趋势，但无显著性差异。见表3。
结论维生素B6与环丙贝特合用可以协同保护血管内皮和降低动脉粥样硬化斑块形成，进而达到协同抗AS作用。
表3环丙贝特+维生素B6对家兔动脉粥样硬化的影响(x±s，n＝8)

注与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与环丙贝特组比较▲P＜0.05，▲▲P＜0.01实施例14.环丙贝特+维生素B12联合应用协同抗动脉粥样硬化实验方法同实施例7，家兔40只，随机分为5组，分别为正常对照组、模型组、环丙贝特组(5mg/kg)、维生素B12组(0.1mg/kg)、环丙贝特+维生素B12组(5+0.1mg/kg)。结果发现，在主动脉壁斑块面积和内皮功能指标内皮素和NO水平方面，环丙贝特+维生素B12组疗效显著优于环丙贝特单用组和维生素B12组；环丙贝特与维生素B12具有协同抗AS作用。
实施例15.非诺贝特+叶酸+维生素B6联合应用协同抗动脉粥样硬化实验方法同实施例7，家兔40只，随机分为5组，分别为正常对照组、模型组、非诺贝特组(5mg/kg)、叶酸+B6组(0.02+0.3mg/kg)、非诺贝特+叶酸+维生素B6组(5+0.02+0.3mg/kg)。结果发现，在主动脉壁斑块面积和内皮功能指标内皮素和NO水平方面，非诺贝特+叶酸+维生素B6组疗效显著优于非诺贝特单用组和叶酸+维生素B6组；非诺贝特与叶酸和维生素B6具有协同抗AS作用。
实施例16.吉非罗齐+叶酸+维生素B12联合应用协同抗动脉粥样硬化实验方法同实施例7，家兔40只，随机分为5组，分别为正常对照组、模型组、吉非罗齐组(30mg/kg)、叶酸+维生素B12组(0.02+0.1mg/kg)、吉非罗齐+叶酸+维生素B12组(30+0.02+0.1mg/kg)。结果发现，在主动脉壁斑块面积和内皮功能指标内皮素和NO水平方面，吉非罗齐+叶酸+维生素B12组疗效显著优于吉非罗齐单用组和叶酸+B12组；吉非罗齐与叶酸和维生素B12具有协同抗AS作用。
权利要求
1.一种含有氯贝丁酯类化合物和B族维生素的抗动脉粥样硬化药物组合物，由治疗有效量的氯贝丁酯类化合物及其活性代谢产物、盐类或酯类中的一种、治疗有效量的B族维生素中的一种或几种、和药学上可接受的载体组成；其中氯贝丁酯类化合物及其活性代谢产物、盐类或酯类的含量为100～1500mg，B族维生素的含量为0.1～50mg。
2.根据权利要求1所述的抗动脉粥样硬化药物组合物，其特征在于所述的氯贝丁酯类化合物选自非诺贝特，吉非罗齐，氯贝特，益多酯，苯扎贝特，环丙贝特，利贝特，氯贝丁酸铝，双贝特，贝罗贝特，依托贝特及其活性代谢产物、盐类或酯类中的一种。
3.根据权利要求1所述的抗动脉粥样硬化药物组合物，其特征在于所述的B族维生素选自维生素B6、维生素B12、叶酸和甲酰四氢叶酸钙中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的抗动脉粥样硬化药物组合物，其特征在于所述的氯贝丁酯类化合物优先选自非诺贝特(100～300mg)，所述的B族维生素优先选自叶酸(0.2～5mg)或甲酰四氢叶酸钙(0.2～5mg)。
5.根据权利要求1所述的抗动脉粥样硬化药物组合物，其特征在于所述的氯贝丁酯类化合物优先选自非诺贝特(100～300mg)，所述的B族维生素为B6(5～50mg)。
6.根据权利要求1所述的抗动脉粥样硬化药物组合物，其特征在于所述的氯贝丁酯类化合物优先选自非诺贝特(100～300mg)，所述的B族维生素为B12(0.25～2mg)。
7.根据权利要求1所述的抗动脉粥样硬化药物组合物，其特征在于所述的氯贝丁酯类化合物优先选自吉非罗齐(300～1200mg)，所述的B族维生素优先选自叶酸(0.2～5mg)或甲酰四氢叶酸钙(0.2～5mg)。
8.根据权利要求1所述的抗动脉粥样硬化药物组合物，其特征在于所述的氯贝丁酯类化合物优先选自吉非罗齐(300～1200mg)，所述的B族维生素为B6(5～50mg)。
9.根据权利要求1所述的抗动脉粥样硬化药物组合物，其特征在于所述的氯贝丁酯类化合物优先选自吉非罗齐(300～1200mg)，所述的B族维生素为B12(0.25～2mg)。
10.根据权利要求1所述的抗动脉粥样硬化药物组合物，其特征在于所述的氯贝丁酯类化合物优先选自苯扎贝特(200～600mg)，所述的B族维生素优先选自叶酸(0.2～5mg)或甲酰四氢叶酸钙(0.2～5mg)。
11.根据权利要求1所述的抗动脉粥样硬化药物组合物，其特征在于所述的氯贝丁酯类化合物优先选自苯扎贝特(200～600mg)，所述的B族维生素为B6(5～50mg)。
12.根据权利要求1所述的抗动脉粥样硬化药物组合物，其特征在于所述的氯贝丁酯类化合物优先选自苯扎贝特(200～600mg)，所述B族维生素为B12(0.25～2mg)。
13.根据权利要求1所述的抗动脉粥样硬化药物组合物，其特征在于所述的氯贝丁酯类化合物优先选自环丙贝特(100～200mg)，所述的B族维生素优先选自叶酸(0.2～5mg)或甲酰四氢叶酸钙(0.2～5mg)。
14.根据权利要求1所述的抗动脉粥样硬化药物组合物，其特征在于所述的氯贝丁酯类化合物优先选自环丙贝特(100～200mg)，所述的B族维生素为B6(5～50mg)。
15.根据权利要求1所述的抗动脉粥样硬化药物组合物，其特征在于所述的氯贝丁酯类化合物优先选自环丙贝特(100～200mg)，所述的B族维生素为B12(0.25～2mg)。
16.根据权利要求1所述的抗动脉粥样硬化药物组合物，其特征在于所述的药物组合物进一步包含一种有效治疗量的活性成分，该活性成分选自HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂、鲨烯环氧酶、角鲨烯合成酶、酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶、普罗布考、烟酸、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、低密度脂蛋白受体诱导剂、阿斯匹林、β-阻滞剂、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素。
17.根据权利要求1至16中任何一项所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物可制成普通片剂、普通胶囊、颗粒剂、缓释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等剂型。
18.根据权利要求1所述的抗动脉粥样硬化药物组合物，其特征在于用于心血管疾病，尤指冠心病，包括冠心病死亡、心肌梗塞、冠状动脉重建术；脑血管疾病，尤指脑卒中和短暂性缺血发作；和周围血管疾病的治疗。
19.根据权利要求1所述的抗动脉粥样硬化药物组合物，其特征在于用于预防、延缓动脉粥样硬化及相关疾病发生，治疗动脉粥样硬化及相关疾病，延缓其进程或阻止复发。
全文摘要
本发明涉及含有氯贝丁酯类化合物和B族维生素的抗动脉粥样硬化药物组合物，由治疗有效量的氯贝丁酯类化合物及其活性代谢产物、盐类或酯类中的一种、治疗有效量的B族维生素中的一种或几种、和药学上可接受的载体组成；其中氯贝丁酯类化合物及其活性代谢产物、盐类或酯类的含量为100～1500mg，B族维生素的含量为0.1～50mg。本发明的优点是可以提高氯贝丁酯类调脂药的疗效，在血管内皮保护方面和抗动脉粥样硬化方面优于氯贝丁酯类调脂药，降低氯贝丁酯类调脂药的副作用，而毒性不增加的药物组合物。另外还可以使患者服药方便，降低医疗费用。
文档编号A61K9/08GK1803144SQ200510006958
公开日2006年7月19日 申请日期2005年1月13日 优先权日2005年1月13日
发明者陈光亮, 王琳琳, 李华, 段炎炎, 徐希平 申请人:安徽省生物医学研究所