专利名称：新颖反转模拟物的化合物、其制造方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明关于新颖反转模拟物(reverse-turn mimetics)的化合物,其制备方法,及其治疗如急性骨髓性白血病的疾病的用途。
背景技术：
随机筛选分子作为治疗试剂的可能活性已实行多年，结果已发现许多重要药物。近来已发展模拟在生物活性蛋白质或肽中所发现的反转的次级结构的非肽化合物。例如均为Kahn所拥有的美国专利第5，440，013号、及公告PCT申请第W094/003494A1、TOO 1/0002IOAl与WOO1/016135A2号，各揭示模拟反转的次级结构的构型受限非肽化合物。另外，均为Kahn所拥有的美国专利第5，929，237与6，013，458号(为其部分延续案(CIP))，则叙述模拟生物活性肽与蛋白质的反转区域的次级结构的构型受限化合物。构型受限反转模拟物的合成及证验、及其对疾病的应用由Obrecht (Advances in Med.Chem.，4，1-68，1999)归纳。如上所述，构型受限反转模拟物的合成及证验已有显著的进步，且为了证验生物活性馆项(library member)而已发展及提供合成及筛选对肽的次级结构进行模拟的小分子馆项的技术。因而已尝试寻求模拟生物活性肽与蛋白质的反转区域的次级结构的构型受限化合物及高生物活性化合物。例如反转模拟物、其制造方法、及其生物活性揭示于PCT申请第 W004/093828A2、W005/116032A2 与 W007/139346A1 号。虽然已制造上述的大量反转模拟物，现仍持续努力地制造可应用于治疗如癌症等疾病的化合物。特别提及该努力已集中在发展强效地阻挡Wnt信号通路而有效地抑制急性骨髓性白血病(AML)癌细胞 (已知具有活化Wnt信号通路)生长的化合物。现亦需要发展大量制造高生物活性化合物(若已发现)的方法。

发明内容
_7] 发明要解决的问题因而本发明的一个目的为提供高生物活性的新颖化合物，及其制备方法。本发明的另一个目的为提供此化合物作为具有抗癌效果等的治疗试剂，具体而言为治疗急性骨髓性白血病的试剂的用途。用于解决问题的方案为了完成以上目的，本发明提供一种由以下化学式I所表示的化合物或其医药上可接受盐。[化学式I]
权利要求
1.一种由以下化学式I所表示的化合物或其医药上可接受盐: [化学式I]
2.根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受盐，其中RaSC1-C6烷基或C2-C6烯基；及Rp为H。
3.根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受盐，其中Ra为甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受盐， 其中 Rb选自由
5.根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受盐， 其中R1为H或C1-C5烷基，且所述C1-C5烷基可经至少一个Rq取代； R2为H、C1-C10焼基、C3-C10环焼基、氛基、C1-C10焼氧基、节基、
6.根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受盐，其中所述前药官能团为 _P03H2、-HPO3 Na+、~P032 Na2+、~P032 K2+、~P032 Mg2+、~P032 Ca2+、
7.根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受盐，其为由
8.一种用于治疗癌症的医药组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其医药上可接受盐。
9.根据权利要求8所述的医药组合物，其用于治疗急性骨髓性白血病。
10.一种用于治疗癌症的注射性医药组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其医药上可接受盐。
11.根据权利要求10所述的注射性医药组合物，其用于治疗急性骨髓性白血病。
12.—种制备根据权利要求1所述的化合物的方法，其包含: 将氰基(-CN)引入至吲哚-7-甲醛的3位；将甲基与氨基缩醛基引入至其中已引入氰基(-CN)的吲哚-7-甲醛中； 以Cbz-酪氨酸-OtBu与2-(1-烯丙基-4-苄基脲氨基)乙酸对其中已引入氰基(-CN)、甲基与氨基缩醛基的吲哚-7-甲醛实行立体选择性酰胺化； 使用甲酸对经酰胺化的化合物实行环化；及 将所生成化合物的氰基(-CN)转化成羧基，然后实行酰胺化。
13.—种制备根据权利要求1所述的化合物的方法，其包含: 将吲哚-7-甲醛碘化而将碘引入吲哚-7-甲醛的3位； 将甲基与氨基缩醛基引入至其中已引入碘的吲哚-7-甲醛中； 以Cbz-酪氨酸-OtBu与2-(1-烯丙基-4-苄基脲氨基)乙酸对其中已引入碘、甲基与氨基缩醛基的吲哚-7-甲醛实行立体选择性酰胺化； 使用甲酸对经酰胺化的化合物实行环化；及 使用芳基硼酸衍生物与钯催化剂以使得所生成的化合物进行铃木反应。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述2-(1-烯丙基-4-苄基脲氨基)乙酸如下制备: 将三乙胺(TEA)添加至乙基肼基乙酸酯溶液； 将烯丙基溴逐滴加入其中已添加TEA的溶液；及 将异氰酸苄酯逐滴加入其中已添加TEA与烯丙基溴的溶液。
全文摘要
本发明关于具有吡嗪-三嗪酮作为基本骨架的新颖反转模拟物的化合物及其制备方法，本发明还关于该化合物的作为具有抗癌效果等的治疗试剂，具体而言为急性骨髓性白血病的治疗试剂的用途。
文档编号A61P35/02GK103209982SQ201180049821
公开日2013年7月17日 申请日期2011年10月14日 优先权日2010年10月14日
发明者郑宰旭, 金味贞, 李庸实, 马相镐, 曹英硕, 李相学, 罗泳俊, 姜命周, 朴月成 申请人:Jw制药公司