专利名称：银杏达莫滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于心脑血管扩张的药物组合物，特别涉及以银杏总黄酮和双嘧达莫为原料制备而成的一种口服制剂。
背景技术：
银杏提取物含有多种成分，如总黄酮苷、内酯、酚酸等，具有扩张冠脉血管、脑血管，改善脑缺血产生的症状和记忆功能。双嘧达莫抑制血小扳聚集，高浓度可抑制血小板释放。作用机制可能为(1)抑制血小板、上皮细胞和红细胞摄取腺苷，治疗浓度时该抑制作用成剂量依赖性。局部腺苷浓度增高，作用于血小板的A2受体，刺激腺苷酸环化酶，使血小板内环磷酸腺苷(cAMP)增多。通过这一途径，血小板活化因子(PAF)、胶原和二磷酸腺苷(ADP)等刺激引起的血小板聚集受到抑制。(2)抑制各种组织中的磷酸二酯酶(PDE)。治疗浓度抑制环磷酸鸟苷磷酸二酯酶(cGMP-PDE)，对cAMP-PDE的抑制作用弱，因而强化内皮舒张因子(EDRF)引起的cGMP浓度增高。(3)抑制血栓烷素A2(TXA2)形成，TXA2是血小板活性的强力激动剂。(4)增强内源性PGI2的作用。
以银杏总黄酮和双密达莫为原料制备而成的注射剂，能减慢麻醉猫和犬心率，对猫冠脉结扎所致心肌缺血有明显防治作用，并能缩小心肌梗死范围。对缺血心肌的保护作用明显，能改善缺血组织供血，降低耗氧量，迅速修复因缺血而损伤的细胞组织。因此上述注射剂被广泛应用于临床治疗，并具有良好的治疗效果。
此类中药注射剂是从中药材中提取有效成分，制成的可供注入体内的浓缩液。由于制备技术等原因，中药注射液的配伍研究远不如西药，而且容易导致过敏。目前国内用于注射的中药品种越来越多，临床上应用越来越广，不良反应发生率也随之升高。据资料显示中成药不良反应发生率的剂型依次是注射剂占31％、片剂占24％、丸剂占10％。中药注射剂不良反应后果严重，中药及其制剂致过敏性休克位居第一，且有逐年增加的趋势，这和在临床上应用较多有关。中药注射剂成分比较复杂，将这种混合液体从血管注入人体，强迫人体去代谢，本身就已经有潜在的危险，如果再与其它药物配伍，可能发生的反应往往难于预测。中药注射剂的配伍难度较大，配伍禁忌无章可循，对中药注射剂的配伍研究手段也远不如化药完善。其过敏原因可能有(1)其成分中含有蛋白、多糖、多肽等；(2)提取的纯度不够；(3)多种中药提取，各成分互相作用；(4)含有助溶剂、增溶剂等。
另外，由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，尤其是中药的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂(冲剂)等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。

发明内容
本发明的目的，在于补充现有用于心脑血管扩张的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，并具有快速释药，快速显效，药物含量高，服用方便，价格低廉，且在生产中无污染的银杏达莫滴丸。本发明所涉及的银杏达莫滴丸，以银杏总黄酮和双嘧达莫为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的银杏达莫滴丸[制备方法]1.药物原料及其配比1.1银杏总黄酮的制备取干燥银杏叶，放入中药多功能提取罐中，以50％～70％的乙醇进行提取2～4次，每次1～3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩成相对密度为＞1.2浸膏，加3～6倍蒸馏水，用盐酸调pH值为2～6，沉淀一次或以上，滤过，滤液减压浓缩成相对密度为1.30～1.35的稠膏，或继续使干燥，粉碎成干粉，即得；1.2双密达莫；1.3以g或kg为单位，银杏总黄酮∶双密达莫＝1∶0.3～1∶0.52.基质聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶，上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；3.配比以g或kg为单位，药物原料∶基质＝1∶1～1∶9用于工业生产更适用的比例为药物原料∶基质＝1∶1～1∶5注所述的药物原料为银杏总黄酮与双嘧达莫的总重量。
4.按照配方给出的比例，称取银杏总黄酮、双嘧达莫和基质，先将基质置于加热容器内边搅拌边加热使熔融，再逐步加入银杏总黄酮和双嘧达莫并搅拌，使之完全熔融或混融，直至得到含有银杏总黄酮、双嘧达莫和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；5.采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(50～90)℃，冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-5)℃；6.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到所要求的温度状态时，将含有银杏总黄酮、双嘧达莫和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机滴头罐内，滴入冷凝剂中，收缩，成形，即得。
注冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或两种以上的混合物。
以银杏总黄酮和双嘧达莫为原料制备而成的注射剂，能减慢麻醉猫和犬心率，对猫冠脉结扎所致心肌缺血有明显防治作用，并能缩小心肌梗死范围。对缺血心肌的保护作用明显，能改善缺血组织供血，降低耗氧量，迅速修复因缺血而损伤的细胞组织。因此上述注射剂被广泛应用于临床治疗，并具有良好的治疗效果。
此类中药注射剂是从中药材中提取有效成分，制成的可供注入体内的浓缩液。由于制备技术等原因，中药注射液的配伍研究远不如西药，而且容易导致过敏。目前国内用于注射的中药品种越来越多，临床上应用越来越广，不良反应发生率也随之升高。
另外，由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，尤其是中药的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂(冲剂)等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。
本发明所涉及的银杏达莫滴丸与注射剂相比具有以下有益效果1.本发明所涉及的银杏达莫滴丸，利用表面活性剂为基质，与银杏总黄酮一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，提高了生物利用度，发挥了高效、速效作用，同时还有效的避免了注射剂所容易发生过敏反应、患者使用痛苦、使用不方便等缺陷；2.本发明所涉及的银杏达莫滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且饭前饭后均可含化服用，不会在胃内产生任何残留的有害物质，也避免了其他口服药物的肝肠首过效应问题，使患者用药更为安全方便；3.制备滴丸的工艺简单，生产效率高，无粉尘污染，生产成本低。
具体实施例方式
现以几组具体实施例，就本发明所述银杏达莫滴丸的制备方法作进一步说明。
1.原料银杏总黄酮双嘧达莫2.单一基质聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶；
3.组合基质以g或kg为单位，按重量份计，选择聚乙二醇、硬脂酸聚烃氧40酯、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精、吐温等载体进行组合试验；3.1两种不同基质的组合以g或kg为单位，按重量份计，以1份的硬脂酸聚烃氧40酯或倍他环糊精或羧甲基淀粉钠或吐温与1～10份的聚乙二醇进行组合，其中聚乙二醇可以是单一标号或不同标号的混合物；3.2三种不同基质的组合以g或kg为单位，按重量份计，以1份的硬脂酸聚烃氧40酯与0.5～5份的羧甲基淀粉钠(或倍他环糊精或吐温)与1～10份的聚乙二醇进行组合，其中聚乙二醇可以是单一标号或不同标号的混合物；3.3四种不同基质的组合以g或kg为单位，按重量份计，以1份的硬脂酸聚烃氧40酯与0.5～5份的羧甲基淀粉钠(或倍他环糊精)与0.5～5份的吐温与1～10份的聚乙二醇进行组合，其中聚乙二醇可以是单一标号或不同标号的混合物；4.药物与基质的比例4.1以g或kg为单位，银杏总黄酮∶双密达莫＝1∶0.3～1∶0.54.2以g或kg为单位，药物原料∶基质＝1∶1～1∶9单一基质的试验为了观察药物原料与不同基质配合所制得的银杏达莫滴丸在质量上的差异，以g或kg为单位，按照1∶1、1∶3、1∶9的比例，将药物原料分别与聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到3组药物原料与不同基质的药物组合物实验，并得到3组不同的实验结果见表1～表3。
表1药物原料与单一基质的组合实验(药物原料∶基质＝1∶1)

表2药物原料与单一基质的组合实验(药物原料∶基质＝1∶3)

表3 药物原料与单一基质的组合实验(药物原料∶基质＝1∶10)

两种不同基质的组合试验为了观察药物原料与两种不同基质配合所制得的银杏达莫滴丸在质量上的差异，以g或kg为单位，以1份的硬脂酸聚烃氧40酯(S40酯)或倍他环糊精(β环糊精)或羧甲基淀粉钠或吐温分别与1份、5份、10份的聚乙二醇进行组合，再将药物原料与组合基质分别以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到3组药物原料与不同组合基质的药物组合物实验，并得到3组不同的实验结果见表4～表6。
表4 药物原料与两种基质的组合实验(药物原料∶基质＝1∶1)

表5 药物原料与两种基质的组合实验(药物原料∶基质＝1∶3)

表6 药物原料与两种基质的组合实验(药物原料∶基质＝1∶9)

三种不同基质的组合试验为了观察药物原料与三种不同基质配合所制得的银杏达莫滴丸在质量上的差异，以g或kg为单位，以1份的硬脂酸聚烃氧40酯(S40酯)分别与0.5份、3份、5份的β环糊精(或羧甲基淀粉钠或吐温)，及1份、5份、10份的聚乙二醇进行组合，再将药物原料与组合基质分别以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到3组药物原料与不同组合基质的药物组合物实验，并得到3组不同的实验结果见表7～表9。
表7 药物原料与三种基质的组合实验(药物原料∶基质＝1∶1)

表8 药物原料与三种基质的组合实验(药物原料∶基质＝1∶3)

表9 药物原料与三种基质的组合实验(药物原料∶基质＝1∶9)

四种不同基质的组合试验为了观察药物原料与四种不同基质配合所制得的银杏达莫滴丸在质量上的差异，以g或kg为单位，以1份的硬脂酸聚烃氧40酯(S40酯)分别与0.5份、3份、5份的β环糊精(或羧甲基淀粉钠)，及0.5份、3份、5份的吐温，及1份、5份、10份的聚乙二醇进行组合，再将药物原料与组合基质分别以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到3组药物原料与不同组合基质的药物组合物实验，并得到3组不同的实验结果见表10～表12。
表10 药物原料与四种基质的组合实验(药物原料∶基质＝1∶1)

表11 药物原料与四种基质的组合实验(药物原料∶基质＝1∶3)

表12 药物原料与四种基质的组合实验(药物原料∶基质＝1∶9)

由表中的结果可以看到当药物原料与基质的比例为1∶1时，其圆整率、丸重差异和硬度等指标均不理想，而溶散时限所受影响不明显。当药物原料与基质的比例为1∶3时，圆整率、丸重差异和硬度等指标稍均开始进入较佳的状态。当药物原料与基质的比例为1∶9时，圆整率、丸重差异和硬度等指标提高已不明显。
附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
权利要求
1.一种用于心脑血管扩张的银杏达莫滴丸，以银杏总黄酮和双嘧达莫为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成，其中(1)银杏总黄酮的制备取干燥银杏叶，放入中药多功能提取罐中，以50％～70％的乙醇进行提取2～4次，每次1～3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩成相对密度为＞1.2浸膏，加3～6倍蒸馏水，用盐酸调pH值为2～6，沉淀一次或以上，滤过，滤液减压浓缩成相对密度为1.30～1.35的稠膏，或继续使干燥，粉碎成干粉，即得；(2)以g或kg为单位，银杏总黄酮∶双密达莫＝1∶0.3～1∶0.5(3)基质选自聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶中的一种或两种以上的混合物；(4)配比以g或kg为单位，药物原料∶基质＝1∶1～1∶9。
2.如权利要求1所述的银杏达莫滴丸，其特征在于所述基质是S40酯或羧甲基淀粉钠或β环糊精或吐温与聚乙二醇的混合物，其混合比例为1∶1～1∶10。
3.如权利要求1所述的银杏达莫滴丸，其特征在于所述基质是S40酯、β环糊精或羧甲基淀粉钠或吐温、聚乙二醇的混合物，其混合比例为1∶0.5∶1～1∶5∶10。
4.如权利要求1所述的银杏达莫滴丸，其特征在于所述基质是S40酯、β环糊精或羧甲基淀粉钠、吐温、聚乙二醇的混合物，其混合比例为1∶0.5∶0.5∶1～1∶5∶5∶10。
5.如权利要求1或2或3或4所述的任何一种银杏达莫滴丸，其特征在于所述药物原料与基质的混合比例为1∶1～1∶5。
6.如权利要求2或3或4所述的组合基质，其特征在于所述的聚乙二醇选自聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的任意一种或两种以上的混合物。
7.一种用于权利要求1所述的脑心舒滴丸的制备方法，其特征在于由以下过程构成7.1药物混合液的制备以g或kg为单位，取蜜环菌浓缩液24份，蜂王浆1份，混匀，即得；7.2基质基质选自聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶，上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；7.3配比以g或kg为单位，按重量份计，药物混合液∶基质＝1∶1～1∶9；7.4按照配方所给出的比例，准确称取药物混合液和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有药物混合液和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；7.5调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂的温度冷却并保持在40℃～-5℃；7.6待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别达到所要求的温度状态时，将含有药物混合液和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中冷却收缩成形，即得。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的冷凝剂是甲基硅油或/和液体石蜡或/和植物油。
全文摘要
本发明公开了一种用于心脑血管扩张的药物组合物。本发明的目的，在于补充现有用于心脑血管扩张的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，并具有快速释药，快速显效，药物含量高，服用方便，价格低廉，且在生产中无污染的银杏达莫滴丸。本发明所涉及的银杏达莫滴丸，以银杏总黄酮和双嘧达莫为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成。
文档编号A61P9/10GK1823853SQ200510114918
公开日2006年8月30日 申请日期2005年11月16日 优先权日2005年11月16日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司