专利名称：α晶形的雷奈酸锶、其制备方法和含有它的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及α晶形的雷奈酸锶(strontium ranelate)、其制备方法以及含有它的药物组合物。
式(I)所示的雷奈酸锶 或5-[二(羧甲基)-氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸的二锶盐及其水合物具有非常有价值的药理学和治疗特性，尤其是显著的抗骨质疏松特性，使得这些化合物可用于治疗和预防骨病。
雷奈酸锶及其水合物还具有使它们可用于治疗和预防关节病的特性。
在欧洲专利说明书EP0415850中已经描述了雷奈酸锶及其四水合物、七水合物和八水合物的制备和治疗用途。
在欧洲专利说明书EP 0 813 869中已经描述了雷奈酸锶在预防和治疗关节病中的用途。
本申请人现已发现雷奈酸锶可以以一种确定的晶形被获得，该晶形重现性良好，并且鉴于这一事实，该晶形在过滤和制剂制备容易性方面具有有价值的性质。
更具体而言，本发明涉及α晶形的雷奈酸锶，其特征在于水含量为22至24％和以下的X射线粉末衍射图谱，该衍射图谱用PANalytical X’Pert Pro衍射计和X’Celerator检测器测定并且以衍射峰位置(布拉格角2θ，以度表示)、衍射峰高(以计数表示)、衍射峰面积(以计数×度表示)、衍射峰半高宽(“FWHM”，以度表示)和晶面间距d(以_表示)表示
本发明还涉及制备α晶形的雷奈酸锶的方法，其特征在于将雷奈酸锶或其水合物在水中的溶液加热至回流，然后冷却直至结晶完全，并通过过滤收集产物。
·在本发明的制备方法中，可以使用通过任何方法获得的雷奈酸锶或其水合物，例如通过专利说明书EP 0 415 850中所述的制备方法获得的雷奈酸锶八水合物。
·获得所述晶形的一个优势是使得过滤非常迅速且有效，并且还使得可制备具有一致的且可重现的组成的药物制剂，当制剂用于口服施用时尤其有利。
·由此获得的晶形十分稳定，使得其在对温度、光、湿度或氧水平无特殊要求的条件下也可以贮存相当长的时间。
本发明还涉及包含作为活性成分的α晶形的雷奈酸锶以及一种或多种适宜的、惰性且无毒的赋形剂的药物细合物。在本发明的药物组合物中，可更特别地提及的是那些适于口服、胃肠外(静脉内或皮下)或鼻腔施用的药物组合物，如片剂或糖衣丸、颗粒剂、舌下片剂、胶囊剂、锭剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶剂、注射用制剂、可口服的混悬剂和口香糖。
有效剂量可根据病症的性质和严重程度、施用途径以及患者的年龄和体重而变化。剂量可以为每天0.2g至10g，一次或多次施用。
以下实施例对本发明进行了举例说明。
X射线粉末衍射图谱在以下实验条件下测定
-PANalytical X’Pert Pro衍射计，X’Celerator检测器，-电压45kV，电流强度40mA，-支架(mounting)θ-θ，-Kβ(Ni)滤波器，-入射光和衍射光Soller狭缝0.04rad，-发散狭缝自动，照射长度10mm，-掩膜(mask)10mm，-防散射狭缝1/2°，-测定模式连续，从3°至34°，增量0.017°，-每步测定时间31.1秒，-总时间8分07秒，-测定速度0.068°/秒，-旋转器以1周/秒的速度旋转，-测定温度环境温度。
实施例1α晶形的雷奈酸锶将200g根据专利说明书EP 0 415 850中所述的方法获得的雷奈酸锶八水合物与2升水混合并加热至回流。然后将混合物冷却至20℃。通过过滤收集所获得的固体。
通过干燥失重法测得的所获得的产物的水含量为22至24％，相当于每分子雷奈酸锶含有8.1至9分子水。
X射线粉末衍射图谱α晶形的雷奈酸锶的X射线粉末衍谢图谱(衍射角)以汇总在下表中的重要衍射峰给出
实施例2药物组合物制备1000片每片含有0.5g活性成分的片剂的处方实施例1的化合物 ……………………………………………………658g羧甲基淀粉钠…………………………………………………………25.5g微晶纤维素……………………………………………………………119.4g聚乙烯吡咯烷酮………………………………………………………38g无水胶态二氧化硅……………………………………………………1.5g硬脂酸镁………………………………………………………………7.6g。
权利要求
1.α晶形的式(I)的雷奈酸锶
其特征在于水含量为22至24％和以下的X射线粉末衍射图谱，该衍射图谱用PANalytical X’Pert Pro衍射计和X’Celerator检测器测定并且以衍射峰位置(布拉格角2θ，以度表示)、衍射峰高(以计数表示)、衍射峰面积(以计数×度表示)、衍射峰半高宽(“FWHM”，以度表示)和晶面间距d(以_表示)表示
2.制备权利要求1的α晶形的雷奈酸锶的方法，其特征在于将雷奈酸锶或其水合物在水中的溶液加热至回流，然后冷却直至结晶完全，并通过过滤收集产物。
3.包含作为活性成分的权利要求1的α晶形的雷奈酸锶以及与之组合的一种或多种可药用的、惰性且无毒的载体的药物组合物。
4.权利要求1的α晶形的雷奈酸锶在制备用于治疗或预防骨质疏松的药物中的用途。
5.权利要求1的α晶形的雷奈酸锶在制备用于治疗或预防关节病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及α晶形的式(I)的雷奈酸锶，其特征在于其X射线粉末衍射图谱和水含量为22至24％。本发明还涉及药物。
文档编号A61P19/02GK1754878SQ20051007539
公开日2006年4月5日 申请日期2005年6月16日 优先权日2004年9月30日
发明者S·霍瓦特, I·德米恩克, G·达米安 申请人:瑟维尔实验室