专利名称：：复合药物组合物以及治疗胃肠道功能性疾病或病症的方法
技术领域：
：本发明涉及复合药物组合物和对胃肠道功能性疾病或病症进行治疗的方法。
背景技术：
：本发明涉及药物领域，并可用于治疗胃肠道(GIT)的功能性紊乱或病症，包括肠易激综合征(irritablebowelsyndrome)以及GIT(包括肠)排泄(motor-evacuator)功能紊乱。本领域已知基于极低剂量的组胺抗体对胃肠道糜烂性疾病和炎性疾病进行治疗(RU2197266C1)。然而，这一药物制剂不能确保在任何情况下对功能性肠紊乱都具有足够的治疗效力。Dr.0leg1.Epshtein已发现了经顺势疗法技术强化的极度稀释形式(或极低形式)抗体(活性强化形式，activatedpotentiatedform)的治疗效果。例如，美国专利号7，582，294公开了通过给予抗前列腺特异性抗原(PSA)的、顺势疗法活性形式的抗体来治疗良性前列腺增生症(BenignProstaticHyperplasia)或前列腺炎(prostatitis)的药齐U。极低剂量的抗Y干扰素抗体已证明在病毒病因疾病的治疗和治疗性预防中有用。参见美国专利号7，572，441，以引用的方式将其内容整体并入本文。S-100蛋白是主要在脑灰质中(主要在神经胶质细胞和施旺细胞中)发现的细胞质酸性钙结合蛋白。所述蛋白质以由两种免疫学上不同的亚基(α和β)组成的多种均二聚体或异二聚体异构体存在。已经提出将S-100蛋白用作诊断的辅助，并用于对脑病变和由于脑损伤(如中风)而造成的神经伤害进行评价。Yardan等，UsefulnessofS100BProteininNeurologicalDisorders,JPakMedAssocVol.61,N0.3，2011年3月，以引用的方式将其内容并入本文。已证明极低剂量的抗S-100蛋白抗体具有抗焦虑(anxiolytic)、抗衰弱(ant1-asthenic)、抗攻击(ant1-aggressive)、应激保护(stress-protective)、抗缺氧(ant1-hypoxic)、抗局部缺血(ant1-1schemic)、神经保护(neuroprotective)和促智(nootropic)活性。参见CastagneV.等，AntibodiestoSlOOproteinshaveanxiolytic-likeactivityatultra-lowdosesintheadultrat,JPharmPharmacol.,2008,60(3):309_16;Epstein0.1.,Antibodiestocalcium-bindingS100Bproteinblocktheconditioningoflong-termsensitizationintheterrestrialsnail,PharmacolBiochemBehav.,2009,94(I):37-42；VoroninaT.A.等，第8章，AntibodiestoS-1OOproteininanxiety-depressivedisordersinexperimentalandclinicalconditions,In“Animalmodelsinbiologicalpsychiatry”，KalueffA.V.N-Y著，^NovaSciencePublishers,Inc.”,2006,第137-152页；以引用的方式将上述文献内容全部并入本文。本发明针对复合药物组合物以及将其用于对胃肠道功能性紊乱进行治疗的方法，所述胃肠道功能性紊乱包括肠易激综合征和排泄功能紊乱。对现有问题的解决方案以用于对胃肠道功能性病因(functionaletiology)的疾病或病症进行治疗和预防的复合药物组合物形式存在，所述复合药物组合物包含:活性强化形式的抗组胺抗体、活性强化形式的抗肿瘤坏死因子α(TNF-α)抗体以及活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体。
发明内容在一个方面，本发明提供了复合药物组合物，所述复合药物组合物包含:a)活性强化形式的抗s-100蛋白抗体、b)活性强化形式的抗组胺抗体、以及C)活性强化形式的抗TNF-α抗体。在一个实施方式中，复合药物组合物进一步包含固态载体，其中，将所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体、所述活性强化形式的抗组胺抗体、以及所述活性强化形式的抗TNF-α抗体浸溃至固态载体上。在一个变型中，复合药物组合物处于片剂形式。优选地，复合药物组合物包含所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体，所述活性强化形式的抗s-100蛋白抗体处于Cl2、C30和C200顺势疗法稀释液(homeopathicdilutions)的混合物形式。特别在考虑之列的是，将所述C12、C30和C200顺势疗法稀释液的混合物浸溃至固态载体上。优选地，复合药物组合物包含所述活性强化形式的抗组胺抗体，所述活性强化形式的抗组胺抗体处于C12、C30和C200顺势疗法稀释液的混合物形式。特别在考虑之列的是，将所述C12、C30和C200顺势疗法稀释液的混合物浸溃至固态载体上。优选地，复合药物组合物包含所述活性强化形式的抗TNF-α抗体，所述活性强化形式的抗TNF-α抗体处于C12、C30和C200顺势疗法稀释液的混合物的形式。特别在考虑之列的是，将所述C12、C30和C200顺势疗法稀释液的混合物浸溃至固态载体上。活性强化形式的抗组胺抗体可为单克隆抗体、多克隆抗体或天然抗体。特别在考虑之列的是，活性强化形式的抗组胺抗体为多克隆抗体。活性强化形式的抗S-100蛋白抗体可为单克隆抗体、多克隆抗体或天然抗体。特别在考虑之列的是，活性强化形式的抗S-100蛋白抗体为多克隆抗体。活性强化形式的抗TNF-α抗体可为单克隆抗体、多克隆抗体或天然抗体。特别在考虑之列的是，活性强化形式的抗TNF-α抗体为多克隆抗体。本发明提供了针对抗原的活性强化形式的抗体，所述抗原具有说明书中所述和所附的权利要求书中所要求保护的序列。在一个变型中，复合药物组合物包含通过连续的百倍稀释(successivecentesimaldilution)、且每次稀释时伴以振荡而制备的活性强化形式的抗组胺抗体。在一个变型中，复合药物组合物包含通过连续的百倍稀释、且每次稀释时伴以振荡而制备的活性强化形式的抗S-100蛋白抗体。在一个变型中，复合药物组合物包含通过连续的百倍稀释、且每次稀释时伴以振荡而制备的活性强化形式的抗TNF-α抗体。特别在考虑之列的是竖直振荡(verticalshaking)。在另一方面，本发明提供了对胃肠道功能性病因疾病或病症进行治疗的方法，所述方法包括向有需要的患者给予:a)活性强化形式的抗组胺抗体、b)活性强化形式的抗S-100蛋白抗体、以及c)活性强化形式的抗TNF-α抗体。优选地，将活性强化形式的抗组胺抗体、活性强化形式的抗S-100蛋白抗体、以及活性强化形式的抗TNF-α抗体以复合药物组合物的形式给药。在考虑之列的是，所述胃肠道功能性病因的疾病或病症本质上是心身性的(psychosomatic)。优选地，所述胃肠道功能性病因的疾病或病症为肠易激综合征。在考虑之列的是，所述胃肠道功能性病因的疾病或病症是腹痛(abdominalpain)。在考虑之列的是，所述胃肠道功能性病因的疾病或病症是腹泻(diarrhea)。在考虑之列的是，所述胃肠道功能性病因的疾病或病症是便秘(constipation)。在考虑之列的是，所述胃肠道功能性病因的疾病或病症是胃肠道排泄功能障碍。在一个实施方式中，复合药物组合物以固体口服剂型的形式给药，所述固体口服剂型包含药学上可接受的载体和浸溃至所述载体上的所述活性强化形式的抗组胺抗体、浸溃至所述载体上的所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体、以及浸溃至所述载体上的所述活性强化形式的抗TNF-α抗体。在一个变型中，所述固体口服剂型是片剂。提供了变型和实施方式。根据本发明的方法方面，可将复合药物组合物以1-2单位剂型给药，各剂型每日给药1-4次。在一个变型中，复合药物组合物每日给药2次，每次给药由2种口服剂型组成。在一个变型中，复合药物组合物以1-2单位剂型给药，各剂型每日给药2次。可将关于本发明组合物方面所述的所有变型与实施方式以本发明的方法方面进行使用。关于本发明的方法方面，特别在考虑之列的是，本发明复合物的给药在患者代表性群体中伴有HADS分数在统计学意义上的显著降低。特别在考虑之列的是，将复合药物组合物与另外的活性成分共同给药。在一个变型中，另外的活性成分被批准用于治疗肠易激综合征。变型和实施方式也在考虑之列。具体实施例方式参考所附的权利要求书对本发明进行限定。考虑到权利要求书，下述术语汇编提供了有关定义。本文所使用的术语“抗体”意味着特异性地结合至另一分子的特定空间和极性结构、并因此被定义为与另一分子的特定空间和极性结构互补的免疫球蛋白。权利要求书中所列举的抗体可包括完整免疫球蛋白或其片段，可为天然抗体、多克隆抗体或单克隆抗体，并可包括多个类及同种型，例如IgA、IgD、IgE、IgGl、IgG2a、IgG2b和IgG3、IgM等。免疫球蛋白的片段可包括Fab、Fv和F(ab')2以及Fab'等。单数“抗体(antibody)”包括复数“抗体(antibodies)”。相对于本文所列举的抗体，术语“活性强化形式”或“强化形式”分别用于表示任意的抗体初始溶液的顺势疗法强化产物。“顺势疗法强化”表示利用顺势疗法的方法对有关物质的初始溶液赋予顺势疗法效力(potency)。尽管不限于此，但是“顺势疗法强化”可包括例如结合外部处理、尤其是竖直(机械)振荡的重复的连续稀释。换句话说，根据顺势疗法技术，对抗体的初始溶液进行连续的重复稀释并对每次获得的溶液进行多次竖直振荡。抗体处于溶剂(优选水或水-乙醇混合物)中的初始溶液的优选浓度范围为约0.5mg/ml至约5.0mg/mlo制备各组分(即抗体溶液)的优选过程为:使用抗体初级基质溶液(primarymatrixsolution)(原始ET剂，mothertincture)分别被稀释10012、1003CI和IOO200倍的3种水稀释液或水-醇稀释液的混合物，相当于百倍的顺势疗法稀释液(C12、C30和C200)；或者使用抗体初级基质溶液分别被稀释10012、1003°和1005°倍的3种水稀释液或水-醇稀释液的混合物，相当于百倍的顺势疗法稀释液(C12、C30和C50)。在美国专利号7，572，441和7，582，294中描述了顺势疗法强化的实例，以引用的方式将其内容整体并入本文并用于所述目的。同时，术语“活性强化形式”用在权利要求书中，术语“极低剂量”用在实施例中。术语“极低剂量”在通过研究和使用顺势疗法稀释和强化形式的物质而产生的领域中成为行业术语。术语“极低剂量”意味着完全支持并与权利要求书中所使用的术语“活性强化”形式基本上同义。换句话说，当存在三个因素时，抗体处于“活性强化”或“强化”形式。首先，“活性强化”形式的抗体为顺势疗法领域广泛接受的制备方法的产品。其次，“活性强化”形式的抗体必须具备通过现代药物学广泛接受的方法确定的生物活性。第三，“活性强化”形式的抗体所表现出的生物活性不能由顺势疗法方法终产物中的抗体分子形式的存在加以解释。例如，抗体的活性强化形式可通过使处于分子形式的初始独立抗体经受伴以外部作用(如机械振荡)的连续多重稀释而制备。浓度降低过程中的外部处理还可通过例如暴露至超声、电磁或其它物理因素来完成。V.Schwabe,“Homeopathicmedicines”,Μ.,1967,美国专利号7，229，648和4，311，897(以引用的方式将其内容整体并入本文并用于所述目的)描述了顺势疗法领域中广泛接受的顺势疗法强化方法。这一过程使得初始分子形式抗体的分子浓度均匀降低。重复这一过程直至获得期望的顺势疗法效力。对于单独的抗体，可通过将中间稀释液在期望的药理学模型中进行生物测试来确定所需的顺势疗法效力。尽管不限于此，但是“顺势疗法强化”可包括例如与外部处理、尤其是竖直(机械)振荡相结合的重复的连续稀释。换句话说，根据顺势疗法技术，对抗体的初始溶液进行连续的重复稀释并对每次获得的溶液进行多次竖直振荡。抗体处于溶剂(优选水或水-乙醇混合物)中的初始溶液的优选浓度范围为约0.5mg/ml至约5.0mg/ml。制备各组分(即抗体溶液)的优选过程为:使用抗体初级基质溶液(原始酊剂)分别被稀释10012、1003°和1002°°倍的3种水稀释液或水-醇稀释液的混合物，相当于百倍的顺势疗法稀释液C12、C30和C200;或者使用抗体初级基质溶液分别被稀释10012、1003°和1005°倍的3种水稀释液或水-醇稀释液的混合物，相当于百倍的顺势疗法稀释液C12、C30和C50。例如在美国专利号7，229，648和4，311，897中，也提供了如何获得期望效力的实例，以引用方式将其并入本文用于所述目的。在下文将更加详细地描述适用于本文所述的“活性强化”形式抗体的过程。关于用顺势疗法对人类受试者进行治疗已有许多争议。虽然本发明依靠已接受的顺势疗法方法来获得“活性强化”形式的抗体，但是其并不仅仅依赖于在人类受试者中进行顺势疗法来证明其活性。本申请的发明人出乎预料地发现、并在已接受的药理学模型中充分证明，由起始分子形式的抗体进行连续多次稀释而最终得到的溶剂具有明确的活性，且与痕量分子形式抗体在目标稀释液中的存在无关。将本文所提供的“活性强化”形式的抗体在广泛接受的药理学活性模型中(在适当的体外实验中或在体内于合适的动物模型中)测试其生物活性。下文进一步提供的实验提供了在此类模型中的生物活性的证据。人类临床研究也提供了如下证据:在动物模型中观察到的活性被很好地转换至人类治疗。人类研究还提供了如下证据:本文所述的“活性强化”形式可用于对在医学科学中作为病理症状而广泛接受的具体人类疾病或紊乱进行治疗。同样，所要求保护的“活性强化”形式的抗体仅涵盖溶液或固体制剂，所述溶液或固体制剂的生物活性不能由初始、起始溶液中余留的分子形式抗体的存在进行解释。换句话说，虽然“活性强化”形式的抗体可包含痕量的初始分子形式抗体也在考虑之列，但是由于连续稀释后余留的分子形式抗体的浓度极低，因此本领域技术人员不能以任何程度的合理性将在已接受的药理学模型中观察到的生物活性归因于余留的分子形式抗体。虽然本发明并不受任何具体理论的限制，但是本发明的“活性强化”形式抗体的生物活性并不归因于初始分子形式的抗体。优选“活性强化”形式的抗体处于液体形式或固体形式，其中，分子形式抗体的浓度低于所接受的分析技术(如毛细管电泳和高效液相色谱)的检测限。特别优选“活性强化”形式的抗体处于液体形式或固体形式，其中，分子形式抗体的浓度低于阿伏伽德罗常数。在分子形式治疗物质的药物学中，通常制作剂量-响应曲线，在该曲线中，以药理学响应水平对所给予受试者或在体外进行测试的活性药物的浓度作图。产生任何可检测响应的药物最低水平被称为阈剂量(thresholddose)。特别在考虑之列并优选的是，“活性强化”形式的抗体以低于所给定生物学模型中的分子形式抗体的阈剂量的浓度包含分子抗体(如果有的话)。当存在以任意显著程度干扰患者机能的GIT功能紊乱时，术语“胃肠道功能性病因的疾病或病症”或“功能性肠紊乱(functionalboweldisorder)”应理解为涵盖了此类GIT(包括肠)疾病或病症。然而特别地，这一术语意味着对如下紊乱或病症进行定义:并不是由于组织损伤而观察和体验到的紊乱或病症，而是在消化道活动的调节中(例如，当肠的组织损伤完全不存在或在疾病病因和/或患者体验中起次要作用时)，在神经、心身性和/或体液扰动(humoraldisturbance)方面的紊乱或症状。功能性肠紊乱的特征在于不存在形态改变(通过这一点能够解释临床症状)，还在于其与下述方面的联系:(I)增高的兴奋性、(2)感觉超敏性、(3)社会心理因素影响下的内脏器官对中枢神经系统信号的不充分反应。功能性肠紊乱是胃肠道功能性病因的最常见形式，并在40-70%的胃肠病性质(gastroenterologicalprofile)患者中注意到。认为功能性肠紊乱的发病受遗传因素、环境因素、社会心理学因素、内脏超敏性以及传染的影响。功能性肠紊乱是涉及功能性病因的众多胃肠道疾病中的一部分，并且根据功能性肠紊乱的分类(罗马共识，1999)，功能性肠紊乱包括如肠易激综合征(IBS)、功能性胀气、功能性便秘、功能性腹泻及非特异性功能性肠紊乱这些临床病症。在这些疾病的病因中，胃和肠的运动机能障碍被认为起实质性作用。患有功能性肠紊乱的患者的特别特征是运动和感觉反应增强、以及应答应激(stress)时表现出腹痛。功能性肠紊乱的症状包括下述疾患:腹痛(通常在排便后减轻)、胀气、腹鸣(grumbling)、感觉肠未完全排空、排便急迫感、便秘、腹泻或上述疾患的交替和/或组合。所有胃肠道功能性紊乱的特征性临床表现包括:持久(通常数年)而无显著进展的疾病过程；临床现象所呈现的宽泛性(breadth)及多样性，胃痛、消化不良紊乱和肠功能扰动与偏头痛型头痛、睡眠紊乱、伴随摄食的昏迷感、吸入不满(dissatisfactionofinhalation)、不能左侧卧睡眠、较频繁排尿、多种结肠痉挛反应以及其它植物性紊乱的组合；可变性质的疾患；健康恶化与心理-情绪因素的联系。肠易激综合征(IBS)是最常见的功能性肠紊乱之一，如近年的观察所示，在第三世界国家与发达国家均发现了肠易激综合征。世界上大多数国家的IBS患病率平均为20%，根据不同研究的数据在9-48%间变化。在年轻的劳动年龄(30-40岁)期间发病达到峰值。女性与男性的比例为1:1至2:1。IBS在50岁以上的男性中与在女性中的分布程度相同。患者的平均年龄为24-41岁。肠易激综合征(IBS)为现代人群最常见疾病之OIBS的病因和发病机理很复杂，并未彻底明白。大多数研究人员认为心理情绪压力在IBS发病中可能起重要作用。根据主要症状，IBS的三种可能过程可分为:主要为腹痛与胀气、主要为腹泻、以及主要为便秘。1988年之前，IBS由不同的名称进行描述，例如痉挛性结肠炎(spasticcolitis)、粘液性绞痛(mucouscolic)、神经性腹写(nervousdiarrhea)、大肠易激(irritatedlargeintestine)和功能性肠伤害综合征(functionalintestinaldistresssyndrome)等。这些名称反映了所述疾病的不同症状,并未反映出对问题的统一理解。1988年在罗马，胃肠道(GIT)功能性紊乱的国际研究小组首次官方确认了“肠易激综合征”这一表述，给出了其定义并确立了进行诊断的标准，这随后被称为“IBS的罗马标准”。1999年，增补了所述标准，并将其称为“IBS的罗马II标准”。根据“罗马II标准”，IBS为在最近12个月内持续不少于12周的一系列功能性紊乱，显示出胃痛和/或不适(排便后停止)，伴有大便稠度和频率的改变，并在25%的发病时间内与如下肠功能扰动的至少两项稳定症状结合:大便频率、粪便稠度、排便的现时表现(急迫感、里急后重(tenesmus)、排不尽感、排便费力)的改变；胀气以及随粪便分泌粘液。在治疗这一综合征时，常用的其它制剂为肠运动活性调节剂以及解痉药(spasmolyticagent)。本发明提供了复合药物组合物，所述复合药物组合物包含:活性强化形式的抗组胺抗体、活性强化形式的抗TNF-α抗体以及活性强化形式的抗脑特异性蛋白S-100抗体，如下文中更加详细的描述，各抗体均可根据强化的顺势疗法技术通过重复、持续的稀释和中间产物的外部振荡作用来制备。本发明的复合药物组合物在功能性肠紊乱的治疗方面特别有用。如实施例中所示，本发明的复合药物组合物具备预料不到的协同治疗效果，这显示了复合药物组合物本身特别是在功能性肠紊乱、尤其是肠易激综合征、GIT(包括肠)排泄功能紊乱、便秘、腹泻及其它类似病因的紊乱的治疗方面具有疗效。如广泛接受且合适的实验模型中所示，所述复合药物组合物的作用显示了复合药物组合物本身例如使肠功能的神经性、心身性和体液调节正常化、降低内脏对大肠感受器扩张的超敏感性(hypersensitivity)并使肠内运动系统扰动复原、减轻腹胀感和胃胀感、减弱腹痛综合征的表现。同时，存在弱化平滑肌、降低胃肠道(GIT)壁张力、降低孔内压(intra-aperturepressure)、使大便稠度、其频率和相关症状(减轻急迫感、虚假的排便急迫感、排不尽感、排便费力及其它)正常化。特别在考虑之列的是，本发明的复合药物组合物可与其它活性成分、特别是用于治疗GIT疾病或病症的活性成分组合使用。适当的另外的活性成分的非限制性实例包括:5-HT3拮抗剂，如阿洛司琼(Alosetron)、西兰司琼(Cilansetron)、雷莫司琼(Ramosetron);5_HT4拮抗剂，如替加色罗(Tegaserod);5_HT4激动剂/5-HT3拮抗剂混合物，如伦扎必利(Renzapride)和莫沙必利(Mosapride);阿片类药剂，如爱维莫潘(alvimopan)和阿西玛多林(asimadoline);促肾上腺皮质素释放激素(CRH)受体拮抗剂；氯离子通道活化剂，如鲁比前列酮(Lubiprostone);胆囊收缩素(CCK)拮抗齐U，如右氯谷胺(Dexloxiglumide);神经激肽拮抗剂；抗抑郁剂、包括三环类抗抑郁剂(tricyclicantidepressants)，如阿米替林(Amitriptyline)、氣米中白明(Clomipramine)、地美替林(Demexiptiline)、丙咪嗪(Imipramine)、洛非帕明(Lofepramine)、美他帕明(Metapramine)、硝沙西平(Nitroxazepine)、去甲替林(Nortriptyline)、哌泊非嗪(Pipofezine)、丙卩比西平(Propizepine)、普罗替林(Protriptyline)以及奎纽帕明(Quinupramine);选择性5-轻色胺重摄取抑制剂(SSRIs),如西酞普兰(citalopram)、达泊西丁(dapoxetine)、依他普仑(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、维拉佐酮(viIazodone)；解疫药；抗胆碱能剂/抗毒蕈碱剂(anticholinergics/antimuscarinicagents),如莨菪碱(hyoscyamine)、双环胺(dicyclomine)、西托溴铵(cimetropium);直接平滑肌松弛剂(directsmoothmusclerelaxingagent),如美贝维林(mebeverine)、pinaverine、奥替溴铵(octyloniumbromide);止湾药,如洛哌丁胺(loperamide);苯二氮芬类物质，如bextofisopam；以及抗生素，如林可酰胺(Iincosamides)、头孢菌素(cephalosporins)、安莎霉素(ansamycin)、氨基糖苷(aminoglycoside)、青霉素、喹诺酮、磺酰胺、四环素、大环内酯、林可酰胺、单酰胺菌素(monobactam)和硝基呋喃。本发明的药物组合物扩展了可用于对功能性肠紊乱进行预防与治疗的制剂库。可通过使用佐剂和工业上制造的二盐酸组胺作为免疫原(抗原)对兔进行免疫来获得抗组胺多克隆抗体，所述组胺为生物胺(化学式为C5H9N3的β-咪唑基乙胺或4-(2_氨基乙基)_咪唑)。在取血之前，在7-9日内静脉注射1-3次以提高抗体水平。在兔免疫过程中，抽少量血样以评估抗体数量。针对所引入的大多数可溶性抗原的免疫应答在首次注射40-60天后达到最高水平。在第一个兔免疫周期结束后，在30天内使之恢复健康并进行再次免疫，包括1-3次静脉注射。为了从经免疫的兔中获得抗血清，将血液收集于容积为50ml的离心试管中。借助于木质药匙，从试管壁移除所形成的凝块，将搅拌棒(stick)放置于试管中心所形成的凝块中。将血液放置于冷却器(温度40°C)中过夜。第二天，将固定至药匙的血块移除，将剩余液体在13000g下离心lOmin。上清液(上清液体)为抗血清。所获得的抗血清应为黄色。向抗血清中加入20^%的NaN3至其终浓度为0.02%，将所述抗血清贮存于温度为-20°C的冷冻条件下至使用，或者不加入NaN3并贮存于-70°C下至使用。为了分离组胺抗体的抗血清，按以下顺序进行固相吸附:1.将IOml兔抗血清用0.15M的NaCl稀释2倍，加入6.26gNa2SO4,混合并在4°C下孵育12-16小时；2.将下沉的沉淀经离心移除，溶于IOml的磷酸盐缓冲液中，然后用相同的缓冲液在室温下透析过夜；3.经离心移除沉淀后，将溶液加样至DEAE-纤维素柱，用磷酸盐缓冲液进行平衡；4.在280nm处对洗脱液的光学密度进行测量，确定抗体馏分。随后，由亲和色谱法通过将所得抗体固定至处于不溶性基质中的组胺、随后用浓的盐溶液进行洗脱，来对抗体进行纯化。将由此获得的针对抗原纯化的多克隆兔抗组胺抗体缓冲液(浓度为0.5-5.0mg/ml、优选为2.0-3.0mg/ml)用作基质(初级)溶液，用于随后制备活性强化形式。可通过上述获得多克隆组胺抗体的方法、使用具有以下序列的肿瘤坏死因子α的整个分子来获得抗肿瘤坏死因子α(TNF-α)多克隆抗体:权利要求1.种复合药物组合物，所述复合药物组合物包含:a)活性强化形式的抗S-1OO蛋白抗体、b)活性强化形式的抗组胺抗体、以及c)活性强化形式的抗TNF-α抗体。2.权利要求1所述的复合药物组合物，所述复合药物组合物进一步包含固态载体，其中，所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体、所述活性强化形式的抗组胺抗体、以及所述活性强化形式的抗TNF-α抗体浸溃至所述固态载体上。3.权利要求2所述的复合药物组合物，所述复合药物组合物处于片剂形式。4.权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体处于C12、C30和C200顺势疗法稀释液的混合物形式。5.权利要求4所述的复合药物组合物，其中，所述C12、C30和C200顺势疗法稀释液的混合物浸溃至固态载体上。6.权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗组胺抗体处于C12、C30和C200顺势疗法稀释液的混合物形式。7.权利要求6所述的复合药物组合物，其中，所述C12、C30和C200顺势疗法稀释液的混合物浸溃至固态载体上。8.权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗TNF-α抗体处于C12、C30及C200顺势疗法稀释液的混合物形式。9.权利要求8所述的复合药物组合物，其中，所述C12、C30和C200顺势疗法稀释液的混合物浸溃至固态载体上。10.权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗组胺抗体为单克隆抗体、多克隆抗体或天然抗体。11.权利要求10所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗组胺抗体为多克隆抗体。12.权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗s-100蛋白抗体为单克隆抗体、多克隆抗体或天然抗体。13.权利要求12所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体为多克隆抗体。14.权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗TNF-α抗体为单克隆抗体、多克隆抗体或天然抗体。15.权利要求14所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗TNF-α抗体为多克隆抗体。16.权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗TNF-α抗体针对的是具有SEQIDN0.1的TNF-α整个分子。17.权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗TNF-α抗体针对的是具有下述序列的TNF-α片段，所述序列选自于由以下序列所组成的组:SEQIDN0.2,SEQIDN0.3,SEQIDN0.4,SEQIDN0.5,SEQIDN0.6,SEQIDN0.7,SEQIDN0.8,SEQIDN0.9、SEQIDN0.10、SEQIDN0.11和SEQIDN0.12。18.权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体为抗牛S-100蛋白抗体。19.权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体针对的是具有SEQIDN0.13的整个S-1OO蛋白。20.权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体针对的是具有SEQIDN0.16的整个S-100蛋白。21.权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗体通过连续的百倍稀释、且每次稀释时均伴以振荡而制备。22.种对胃肠道功能性病因的疾病或病症进行治疗的方法，所述方法包括向有需要的患者基本上同时给予a)活性强化形式的抗组胺抗体、b)活性强化形式的抗S-100蛋白抗体以及c)活性强化形式的抗TNF-α抗体。23.权利要求22所述的方法，其中，所述活性强化形式的抗组胺抗体、所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体和所述活性强化形式的抗TNF-α抗体以复合药物组合物的形式给药。24.权利要求23所述的方法，其中，所述胃肠道功能性病因的疾病或病症本质上是心身性的。25.权利要求23所述的方法，其中，所述胃肠道功能性病因的疾病或病症为肠易激综合征。26.权利要求23所述的方法，其中，所述胃肠道功能性病因的疾病或病症为腹痛。27.权利要求23所述的方法，其中，所述胃肠道功能性病因的疾病或病症为腹泻。28.权利要求23所述的方法，其中，所述胃肠道功能性病因的疾病或病症为便秘。29.权利要求23所述的方法，其中，所述胃肠道功能性病因的疾病或病症为胃肠道排泄功能障碍。30.权利要求23所述的方法，其中，所述复合药物组合物以固体口服剂型的形式给药，所述固体口服剂型包含:药学上可接受的载体；以及浸溃至所述载体上的所述活性强化形式的抗组胺抗体、浸溃至所述载体上的所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体、和浸溃至所述载体上的所述活性强化形式的抗TNF-α抗体。31.权利要求30所述的方法，其中，所述固体口服剂型为片剂。32.权利要求30所述的方法，其中，所述载体为乳糖或者异麦芽酮糖醇。33.权利要求31所述的方法，其中，所述复合药物组合物以1-2单位剂型给药，各剂型每日给药1-4次。34.权利要求33所述的方法，其中，所述复合药物组合物每日给药2次，每次给药由两种口服剂型组成。35.权利要求33所述的方法，其中，所述复合药物组合物以1-2单位剂型给药，各剂型每日给药2次。36.权利要求23或30所述的方法，其中，所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体处于C12、C30和C200顺势疗法稀释液的混合物形式。37.权利要求23或30所述的方法，其中，所述活性强化形式的抗组胺抗体处于C12、C30和C200顺势疗法稀释液的混合物形式。38.权利要求23或30所述的方法，其中，所述活性强化形式的抗TNF-α抗体处于C12、C30及C200顺势疗法稀释液的混合物形式。39.权利要求23或30所述的方法，其中，所述活性强化形式的各抗体选自于由单克隆抗体、多克隆抗体和天然抗体所组成的组。40.权利要求39所述的方法，其中，所述活性强化形式的各抗体为多克隆抗体。41.权利要求23所述的方法，其中，所述活性强化形式的抗TNF-α抗体针对的是具有SEQIDN0.1的TNF-α整个分子。42.权利要求23所述的方法，其中，所述活性强化形式的抗TNF-α抗体针对的是具有下述序列的TNF-α片段，所述序列选自于由以下序列所组成的组:SEQIDN0.2、SEQIDN0.3,SEQIDN0.4,SEQIDN0.5,SEQIDN0.6,SEQIDN0.7,SEQIDN0.8,SEQIDN0.9,SEQIDN0.10、SEQIDN0.11和SEQIDN0.12。43.权利要求23所述的方法，其中，所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体针对的是牛脑S-100蛋白。44.权利要求23所述的方法，其中，所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体针对的是具有SEQIDN0.13的整个S-100蛋白。45.权利要求24所述的方法，其中，所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体针对的是具有SEQIDN0.16的整个S-100蛋白。46.权利要求24所述的方法，其中，所述活性强化形式的各抗体通过连续的百倍稀释、且每次稀释时均伴以振荡而制备。47.权利要求23、24、25、26、27、28或29所述的方法，其中，在所述患者的代表性群体中，所述给药伴有HADS得分在统计学上的显著降低。48.权利要求23所述的方法，所述方法进一步包括将所述复合药物组合物与适用于治疗胃肠道紊乱或病症的、另外的活性成分共同给药。49.权利要求48所述的方法，其中，所述另外的活性成分已被批准用于治疗肠易激综合征。50.权利要求48所述的方法，其中，所述另外的活性成分选自于由下述物质所组成的组:5-HT3拮抗剂、5-HT4拮抗剂、5-HT4激动剂/5-HT3拮抗剂混合物、阿片类药剂、CRH受体拮抗剂、氯离子通道活化剂、CCK拮抗剂、神经激肽拮抗剂、抗抑郁剂、解痉药、抗胆碱能剂/抗毒蕈碱剂、直接平滑肌松弛剂、止泻药、苯二氮取类物质、质子泵抑制剂和抗生素。51.权利要求25所述的方法，其中，所述肠易激综合征主要特征在于腹痛和胀气。52.权利要求25所述的方法，其中，所述肠易激综合征主要特征在于腹泻。53.权利要求26所述的方法，其中，所述肠易激综合征主要特征在于便秘。54.种用于对患有胃肠道功能性病因的疾病或病症的患者进行治疗的药物组合物，所述组合物通过如下步骤获得:提供a)活性强化形式的抗组胺抗体、b)活性强化形式的抗S-100蛋白抗体以及c)活性强化形式的抗TNF-α抗体，各抗体通过根据顺势疗法技术对所获得的各溶液进行连续重复稀释并伴以多次振荡而制备；然后通过混合将强化后的溶液进行复合，或者用所述复合后的溶液或用单独的溶液浸溃载体物质。55.权利要求54所述的药物组合物，其中，所述胃肠道功能性病因的疾病或病症为肠易激综合征。56.权利要求55所述的药物组合物，其中，所述肠易激综合征主要特征在于腹痛和胀气。57.权利要求55所述的药物组合物，其中，所述肠易激综合征主要特征在于腹泻。58.权利要求55所述的药物组合物，其中，所述肠易激综合征主要特征在于便秘。59.权利要求54所述的药物组合物，其中，所述活性强化形式的各抗体为C12、C30和C200顺势疗法稀释液的混合物。全文摘要本发明提供一种复合药物组合物，所述复合药物组合物包含a)活性强化形式的抗S-100蛋白抗体、b)活性强化形式的抗组胺抗体、以及c)活性强化形式的抗TNF-α抗体。提供了多种实施方式和变型。本发明提供了对胃肠道功能性病因的疾病或病症进行治疗的方法，所述方法包括向有需要的患者给予复合药物组合物，所述复合药物组合物包含a)活性强化形式的抗组胺抗体、b)活性强化形式的抗S-100蛋白抗体、以及c)活性强化形式的抗TNF-α抗体。提供了多种实施方式和变型。文档编号A61K41/00GK103096927SQ201180042940公开日2013年5月8日申请日期2011年7月15日优先权日2010年7月15日发明者奥列格·伊里奇·爱泼斯坦申请人:奥列格·伊里奇·爱泼斯坦