专利名称：噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基化合物及其用于治疗癌症的用途的制作方法
噁唑并[5, 4-b]吡啶-5-基化合物及其用于治疗癌症的用途p38 MAP激酶是促分裂原活化蛋白(MAP)激酶,其属于丝氨酸/苏氨酸激酶超家族。该激酶会被细胞外应激(例如热、紫外线和渗透性应激)以及炎症性刺激(例如脂多糖)激活。当被激活时，P38 MAP激酶会将细胞内的蛋白底物磷酸化，所述底物调节致炎细胞因子肿瘤坏死因子a (TNFa )、白介素-1 β (IL-1 β )、白介素6 (IL_6)和白介素8 (IL_8)的生物合成。这些细胞因子涉入许多慢性炎症性障碍的病理学。慢性炎症是癌症发展的一种关键风险因素。例如，p38 MAP激酶途径是卡波西氏肉瘤相关的疱疹病毒(KSHV)的靶标，所述KSHV导致慢性炎症和肉瘤的发展。另外，由p38 MAP激酶调节的细胞因子(诸如IL-8)已经涉入驱动与肿瘤生长有关的血管生成。促分裂原活化蛋白激酶-蛋白激酶2 (或PMAPKAPK2)的磷酸化形式还是p38 MAP激酶途径中的激酶，并且可以被p38 MAP激酶直接活化。MAPKAPK2的小鼠敲除研究显示细胞因子产生的减少，这提示MAPKAPK2可以是炎症应答的关键调节剂，并且还可以是抗炎和/或癌症治疗的潜在靶标(W02005120509)。在本领域中已经公开了用于治疗抗炎疾病的氮杂苯并噻唑基p38 MAP激酶抑制剂(例如，W02007016392)。另外，在本领域中已经公开了用于治疗癌症的氮杂苯并咪唑基p38MAP激酶抑制剂(例如，W02005075478)。此外，W0200917822公开了可用作PI3激酶抑制剂的咪唑基噁唑化合物和噁唑并[4，5-b]吡啶-6-基化合物。但是，某些p38 MAP激酶抑制剂或细胞因子抑制剂可能具有生物利用度和吸收问题，所述问题会限制它们的体内作用和治疗用途。另外，某些P38 MAP激酶抑制剂可能呈现出对患者不利的毒理学效应(特别是胃肠毒性)，并包含患者药物-药物相互作用的风险。因此，需要替代性的细胞因子抑制药物。优选地，这样的化合物能够以提高的效能和更大的生物利用度抑制P38 MAP激酶。优选地，这样的化合物还具有改善的毒理学特性(特别是胃肠毒性)和降低的患者药物-药物相互作用风险。本发明提供了新颖的噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基化合物，其可能作为单一药剂在临床应用中用于治疗癌症，特别是卵巢癌和/或多发性骨髓瘤。此外，本发明提供了新颖的噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基化合物，其可能与另一种治疗剂(诸如舒尼替尼)联合地在临床应用中用于治疗癌症，特别是肾癌。另外，本发明的化合物是有效的P38 MAP激酶抑制剂(癌细胞中的ρ38α、ρ38β和p38 MAP激酶信号传递)，且与某些以前已知的p38 MAP激酶抑制剂相比，可能具有改善的毒理学特性(特别是胃肠毒性)和降低的患者药物-药物相互作用风险。本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐:
权利要求
1.下式的化合物或其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的化合物，其是2-[5-(2，4_二氟苯基)-4-[2-[[(lS)-3-甲氧基-1-甲基-丙基]氨基]噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-1Η-咪唑-2-基]-2-甲基-丙-1-醇或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其是结晶性的2-[5-(2，4-二氟苯基)-4-[2-[[(IS)-3-甲氧基-1-甲基-丙基]氨基]噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙-1-醇，其特征在于，其X-射线粉末衍射图样(Cu辐射，λ= 1.54060Α)包含在15.06(2 Θ ±0.2。)处的峰和一个或多个在19.94、10.31和20.78(2 Θ ±0.2° )处的峰。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其是结晶性的2-[5-(2，4-二氟苯基)-4-[2-[[(IS)-3-甲氧基-1-甲基-丙基]氨基]噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙-1-醇，其特征在于，其X-射线粉末衍射图样(Cu辐射，λ= 1.54060Α)包含在13.73(2 Θ ±0.2。)处的峰和一个或多个在16.54、22.87和18.57(2 Θ ±0.2° )处的峰。
5.根据权利要求1所述的化合物，其是5-[2_环丙基-5-(2，4-二氟苯基)-1Η-咪唑-4-基]-N-[(IS)-3-甲氧基-1-甲基-丙基]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其是5-[5-(2，4-二氟苯基)-2-(3_甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-4-基]-N-[(IS)-3-甲氧基-1-甲基-丙基]噁唑并[5，4_b]吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其是[1-[5-(2，4- 二氟苯基)-4-[2-[ [ (IS) -2-乙氧基-1-甲基-乙基]氨基]噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-1H-咪唑-2-基]环丙基]甲醇或其药学上可接受的盐。
8.—种药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相组合的根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物或盐。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其另外包含一种或多种治疗剂。
10.一种治疗哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括:给需要这样的治疗的哺乳动物施用有效量的根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物或盐，其中所述癌症选自卵巢癌和多发性骨髓瘤。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
13.一种治疗肾癌的方法，所述方法包括:给需要这样的治疗的哺乳动物施用有效量的与舒尼替尼相组合的根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物或盐。
14.根据权利要求13所述的方法，其中与舒尼替尼以同时的、分开的或相继的组合施用所述化合物或盐。
15.用于治疗中的根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物或盐。
16.用于治疗癌症的根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物或盐。
17.根据权利要求16使用的化合物或盐，其中所述癌症是卵巢癌。
18.根据权利要求16使用的化合物或盐，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
19.与舒尼替尼以同时的、分开的或相继的组合用于治疗癌症的根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物或盐。
20.根据权利要求19使用的化合物或盐，其中所述癌症是肾癌。
全文摘要
本发明提供了可用于治疗癌症的噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基化合物。
文档编号A61P35/00GK103221415SQ201180058009
公开日2013年7月24日 申请日期2011年11月17日 优先权日2010年12月3日
发明者D.A.科亚特斯, R.吉尔摩尔, J.A.马丁, E.M.马丁德拉纳瓦 申请人:伊莱利利公司