专利名称：一种注射用头孢雷特c型结晶组合物及其制备方法
技术领域：
注射用头孢雷特是一个已知的广泛用于临床的抗生素，本发明属于在其制备领域 中发现一种新的结晶形态。而此结晶形态，尚未发现和公开过，当此形态用注射用水溶解后 和临床应用疗效一致。
背景技术：
头孢雷特(Ceforanide分子式C20H21N706S2分子量519. 56CAS登记号 [60925-61-3])，此药物成分用L-赖氨酸为助溶剂所组成的注射用头孢雷特(Ceforanide forlnjection异名Radacef，商品名Precef，化号BL-S786)，实为头孢雷特盐酸盐和L-赖 氨酸两种无菌原粉的混粉，它由美国百时美-迈瑞-施贵宝公司(Bristol-Myers-Squibb 简称BMS)研究和开发，与1984年在美国上市，时至今日，未见有关头孢雷特盐酸盐和注射 用头孢雷特的晶体形态的相关报道。本专利是在已受理的申请专利号200910223572. 5的 延伸专利。

发明内容
本发明的目的旨在提供一种在申请号为200910223572. 5专利中头孢雷特盐酸盐 制备得到的头孢雷特盐酸盐A型结晶，而本专利申请时对此A型结晶进行保护。同时保护 的还有L-赖氨酸的B型结晶和注射用头孢雷特的C型结晶。另对L-赖氨酸B型结晶的制 备方法，即用水_有机溶剂结晶方法给予保护。所述的注射用头孢雷特C型结晶组合物，其特征在于由头孢雷特盐酸盐A型结晶 和L-赖氨酸B型结晶组成，其中L-赖氨酸B型结晶为助溶剂。其中所述的头孢雷特盐酸盐A型结晶和L-赖氨酸B型结晶混合摩尔比为0. 95 1. 15。其中所述的结晶形态是指采用Cu-Ka辐射，以度2Q表述的X-射线粉末衍射光谱 图；头孢雷特盐酸盐A型结晶在4.3 士0. 1和/或8.7 士0. 1和/或11.6 士0. 1和/或 13. 1 士 0. 1 禾口 / 或 15. 2 士 0. 1 禾口 / 或 15. 9 士 0. 1 禾口 / 或 18. 5 士 0. 1 禾口 / 或 19. 7 士 0. 1 和 / 或 21.4士0. 1 禾口 / 或 22. 0 士0. 1 禾口 / 或 23. 4士0. 1 禾口 / 或 24. 1 士0. 1 禾口 / 或 25. 2 士0. 1 和 /或25. 6士0. 1和/或26. 9士0. 1有结晶形态的衍射光谱峰；L-赖氨酸B型结晶在5. 1士0. 1和/或10. 1 士0. 1和/或15. 2士0. 1禾Π /或 18. 6 士 0. 1 禾口 / 或 19. 6 士 0. 1 禾口 / 或 20. 5 士 0. 1 禾口 / 或 21. 0 士 0. 1 禾口 / 或 23. 6 士 0. 1 和 / 或25. 6士0. 1和/或30. 8士0. 1有结晶形态的衍射光谱峰；注射用头孢雷特C型结晶在4. 3士0. 1和/或5. 0士0. 1和/或8. 7士0. 1和/或 10. 1 士 0. 1 禾口 / 或 11. 6 士 0. 1 禾口 / 或 13. 1 士 0. 1 禾口 / 或 15. 2 士 0. 1 禾口 / 或 15. 9 士 0. 1 和 / 或 18. 5 士0. 1 禾口 / 或 19. 7 士0. 1 禾口 / 或 20. 3 士0. 1 禾口 / 或 21. 4士0. 1 禾口 / 或 22. 0 士0. 1 和 / 或 23. 4 士 0. 1 禾口 / 或 24. 1 士 0. 1 禾口 / 或 25. 2 士 0. 1 禾口 / 或 25. 6 士 0. 1 禾口 / 或 30. 8 士 0. 1有结晶形态的衍射光谱峰。其中所述的头孢雷特盐酸盐A型结晶在热分析DTA中熔点(m，ρ)在223.8°C 235. 7°C。其中所述的注射用头孢雷特C型结晶，用于细菌所引起的感染疾病的治疗。一种如权利要求1所述的注射用头孢雷特C型结晶组合物的制备方法，其特征 在于将头孢雷特N，N-二甲基苄胺盐溶于水中，溶解不完全，加适量无机碱(NaHCO3或 Na2CO3)，调节PH至完全溶解；此时PH = 8. 5 士0. 2，经活性炭脱色，溶液经无菌过滤，于洁净 区内，用稀盐酸调PH，结晶，结晶经陈化，冷却，最终PH调整在2. 5士0. 2，然后静置2小时， 过滤，干燥，得头孢雷特盐酸盐A型结晶；将L-赖氨酸制成浓度为20% 50 %的水溶液，用活性炭脱色，无菌过滤，于洁净 区内，用异丙醇结晶，晶体陈化，冷却，过滤，真空干燥，将水份控制在1 %以下时，得到L-赖 氨酸B型结晶；将上述所得到的无菌头孢雷特盐酸盐A型结晶和L-赖氨酸B型结晶分别粉碎，过 200目筛网再按0. 95 1. 15摩尔比混合，即得注射用头孢雷特的C型结晶态。其中L-赖氨酸B型结晶是用L-赖氨酸水溶液经无菌过滤后，在低级醇和低级醚 中结晶析出的。其中低级醇选用正丁醇，异丁醇，特丁醇，异丙醇，异辛醇，石油醚，乙醚，异丙醚。


图1是头孢雷特盐酸盐HPLC2是头孢雷特盐酸盐A型结晶X-射线粉末衍射3是L-赖氨酸B型结晶X-射线粉末衍射4是注射用头孢雷特C型结晶X-射线粉末衍射5是头孢雷特盐酸盐A型结晶，L-赖氨酸B型结晶，注射用头孢雷特C型结晶， 三种结晶的χ-射线粉末衍射叠加6是头孢雷特盐酸盐DTA热分析图其中上述HPLC图谱测试条件如下C18 柱(Diamonsil) 5 μ m, 250mmX 4. mm,λ (检测波长)254nm，流速φ lml/min,流动相0·Imol，KH2PO4 甲醇=85 15上述X-射线粉末衍射图测试条件仪器型号(中国，丹东，方圆仪器有限公司)DX-2600，Cu-靶，功率40KVX30mA步进石墨单速的扫描Q-2Q，狭缝1°，1°，0.2mm。
具体实施例方式下面结合实施例子对本发明进行更进一步的详细说明，但不是对本发明的限定， 凡基于本发明上述内容所实现的技术均属本发明范围。
实施例1按申请号200910223572. 5中所得到的头孢雷特N，N- 二甲基苄胺盐 (CRD-H · DMBA)化合物[2]溶于水中，溶解不完全，加适量无机碱(NaHCO3或Na2CO3)，调节 PH至完全溶解。一般此时PH = 8. 5士0.2。经活性炭脱色，溶液经无菌过滤，于洁净区内， 用稀盐酸调PH，结晶，结晶经陈化，冷却，最终PH调整在2. 5士0.2。然后静置2小时，过滤， 干燥，得化合物[1]头孢雷特盐酸盐A型结晶，其HPLC纯度>99.0%，见图1。化合物[1]
头孢雷特盐酸盐结构式 化合物[2]头孢雷特_ 二甲基苄胺盐结构式 测试方法将试样粉末填入盲孔粉末样品架(20mmX ISmmX 0. 15mm)，用波片刮压 平后将其插入仪器样品盘，选择好测试条件，步进扫描2Q从3°到43°，采样时间为1秒， 步长将其插入仪器样品盘，选择好测试条件，步进扫描2Q从3°到43°，采样时间为1秒， 步长0.03°，待扫描完成后，进行多晶粉末试样数据收集。头孢雷特盐酸盐A型结晶形态的表征a)X-射线粉末衍射15强光谱数据如图 2 (不仅限于此)
5 b)其热分析DTA测试，表明头孢雷特盐酸盐A型结晶的熔点为(m，p)223.8°C 235. 7°C (dec)见图 6。实施例2将L-赖氨酸制成浓度为20% 50%的水溶液，用活性炭脱色，无菌过滤，于洁净 区内，用异丙醇结晶，晶体陈化，冷却，过滤，真空干燥，将水份控制在1 %以下时，得到L-赖 氨酸B型结晶。L-赖氨酸B型结晶形态的表征为X-射线粉末衍射10强光谱数据见图 3(不仅限于此)。
实施例3在实施例2中，异丙醇分别改用异丁醇，特丁醇，异辛醇，乙醚，石油醚，异丙醇等， 均可得到相同结果。实施例4将上述实施例中所得到的无菌头孢雷特盐酸盐A型结晶和L-赖氨酸B型结晶分 别粉碎，过200目筛网再按0. 95-1. 15摩尔比混合，即得注射用头孢雷特的C型结晶态，实 为A型结晶和B型结晶的混合态，见图5，A，B型晶态叠加图。注射用头孢雷特C型结晶形 态表征之18强X-射线粉末衍射光谱数据见图4 (不仅限于此)。
权利要求
一种注射用头孢雷特C型结晶组合物，其特征在于由头孢雷特盐酸盐A型结晶和L 赖氨酸B型结晶组成，其中L 赖氨酸B型结晶为助溶剂。
2.根据权利要求1所述的注射用头孢雷特C型结晶组合物，其中所述的头孢雷特盐酸 盐A型结晶和L-赖氨酸B型结晶混合摩尔比为0. 95 1. 15。
3.根据权利要求1所述的注射用头孢雷特C型结晶组合物，其中所述的结晶形态是指 采用Cu-Ka辐射，以度2Q表述的X-射线粉末衍射光谱图；头孢雷特盐酸盐A型结晶在4. 3士0. 1禾口 /或8. 7士0. 1禾口 /或11. 6士0. 1禾口 /或 13. 1 士 0. 1 禾口 / 或 15. 2 士 0. 1 禾口 / 或 15. 9 士 0. 1 禾口 / 或 18. 5 士 0. 1 禾口 / 或 19. 7 士 0. 1 和 / 或 21.4 士 0. 1 禾口 / 或 22. 0 士 0. 1 禾口 / 或 23. 4 士 0. 1 禾口 / 或 24. 1 士 0. 1 禾口 / 或 25. 2 士 0. 1 和 /或25. 6士0. 1和/或26. 9士0. 1有结晶形态的衍射光谱峰；L-赖氨酸B型结晶在5. 1 士0. 1和/或10. 1 士0. 1和/或15.2士0. 1和/或18.6士0. 1 和 / 或 19. 6 士 0. 1 禾口 / 或 20. 5 士 0. 1 禾口 / 或 21.0 士 0. 1 禾口 / 或 23. 6 士 0. 1 禾口 / 或 25. 6 士 0. 1 和/或30. 8士0. 1有结晶形态的衍射光谱峰；注射用头孢雷特C型结晶在4. 3士0. 1和/或5. 0士0. 1和/或8. 7士0. 1和/或 10. 1 士 0. 1 禾口 / 或 11. 6 士 0. 1 禾口 / 或 13. 1 士 0. 1 禾口 / 或 15. 2 士 0. 1 禾口 / 或 15. 9 士 0. 1 和 / 或 18. 5 士 0. 1 禾口 / 或 19. 7 士 0. 1 禾口 / 或 20. 3 士 0. 1 禾口 / 或 21. 4 士 0. 1 禾口 / 或 22. 0 士 0. 1 和 / 或 23. 4 士 0. 1 禾口 / 或 24. 1 士 0. 1 禾口 / 或 25. 2 士 0. 1 禾口 / 或 25. 6 士 0. 1 禾口 / 或 30. 8 士 0. 1 有结晶形态的衍射光谱峰。
4.根据权利要求1所述的注射用头孢雷特C型结晶组合物，其中所述的头孢雷特盐酸 盐A型结晶在热分析DTA中熔点(m，p)在223. 8°C 235. 7。C。
5.根据权利要求1所述的注射用头孢雷特C型结晶组合物，其中所述的注射用头孢雷 特C型结晶，用于细菌所引起的感染疾病的治疗。
6.一种如权利要求1所述的注射用头孢雷特C型结晶组合物的制备方法，其特征在于将头孢雷特N，N- 二甲基苄胺盐溶于水中，溶解不完全，加适量无机碱(NaHC03或 Na2C03)，调节PH至完全溶解；此时PH = 8. 5 士0. 2，经活性炭脱色，溶液经无菌过滤，于洁净 区内，用稀盐酸调PH，结晶，结晶经陈化，冷却，最终PH调整在2. 5士0. 2，然后静置2小时， 过滤，干燥，得头孢雷特盐酸盐A型结晶；将L-赖氨酸制成浓度为20 % 50 %的水溶液，用活性炭脱色，无菌过滤，于洁净区内， 用异丙醇结晶，晶体陈化，冷却，过滤，真空干燥，将水份控制在1 %以下时，得到L-赖氨酸B 型结晶；将上述所得到的无菌头孢雷特盐酸盐A型结晶和L-赖氨酸B型结晶分别粉碎，过200 目筛网再按0. 95 1. 15摩尔比混合，即得注射用头孢雷特的C型结晶态。
7.根据权利要求6所述的注射用头孢雷特C型结晶组合物的制备方法，其中L-赖氨酸 B型结晶是用L-赖氨酸水溶液经无菌过滤后，在低级醇和低级醚中结晶析出的。
8.根据权利要求7所述的注射用头孢雷特C型结晶组合物的制备方法，其中低级醇选 用正丁醇，异丁醇，特丁醇，异丙醇，异辛醇，石油醚，乙醚，异丙醚。
全文摘要
本发明首次公开高纯度头孢雷特盐酸盐A型结晶即(6R，7R)-3-[[[1-(羧甲基-1H-四唑-5-基]硫]甲基丁-7-[[[2-(氨甲基)-苯基]2酰基]氨基]8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-甲酸盐酸盐，L-赖氨酸B型结晶各自结晶态制备方法，以及头孢雷特盐酸盐A型结晶、L-赖氨酸B型结晶的结晶形态参数，同时公开了上述两种物质所组成的无菌混粉的注射用头孢雷特C型结晶的形态参数及医药用途。
文档编号A61K31/546GK101926804SQ20101026117
公开日2010年12月29日 申请日期2010年8月24日 优先权日2010年8月24日
发明者刘家健, 李波, 游莉, 邓盛齐, 邵瑞杰 申请人:中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所;江苏省赛诺雅生物医药科技有限公司