专利名称：米格列奈缓释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种治疗2型糖尿病的口服药物米格列奈的缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
米格列奈(Mitiglinide)是由日本桔生制药公司(Kissei)研制，于2004年1月29日获得日本厚生省批准，2004年5月首次在日本上市，用于治疗2型糖尿病。商品名Glufast。剂型为普通片剂，剂量为5mg/片和10mg/片。用法用量每日口服三次，每次10mg。本品目前在日本上市的同时，正在美国、加拿大、墨西哥以及授权法国施维雅公司在欧洲、非洲和其他一些地区进行的该药III期试验也已全面展开。
目前上市的米格列奈普通片，服用后遇胃液迅速崩解，经吸收进入血液而起效。但由于是普通制剂，存在释药过快，即时血药浓度过高，经短暂代谢后血药浓度又过低，前者易产生毒副作用，后者会使药效持续时间太短。另外病人需一日服用三次以上，极不方便，易忘服漏服，对疗效产生影响。

发明内容
本发明的目的旨在克服上述缺陷，提供一种能缓慢释放，维持在有效血药浓度内长期起效的口服缓释制剂及其制备方法，以提高米格列奈口服制剂的疗效和易用性及方便性。
本发明的技术方案如下米格列奈缓释制剂，由下列组分和重量百分比组成米格列奈5～20％缓释阻滞剂 5～40％其它药用辅料30～70％。
上述缓释阻滞剂优选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酯钠、硬脂酸、硬脂醇、氢化蓖麻油、聚乙二醇、十八醇、甘油三酯中的一种或几种。
更为优选的缓释阻滞剂选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、硬脂酸中的一种或几种。
上述其它药用辅料优选自填充剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种。
优选的填充剂选自磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、糊精、乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；粘合剂选自聚乙烯吡洛烷酮、淀粉浆、纤维素衍生物、明胶、聚乙二醇中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。
更为优选的填充剂选自磷酸氢钙、糊精、乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或几种。较优选的处方为
米格列奈 5～20％羟丙甲纤维素 5～20％羧甲基纤维素钠6～10％硬脂酸2～5％磷酸氢钙 10～20％微晶纤维素10～25％乳糖 10～30％聚乙烯吡洛烷酮1～10％硬脂酸镁 0.5～5％上述缓释制剂优选的每单位制剂含米格列奈5-30毫克。
本发明米格列奈缓释制剂的制备方法包括原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片或灌装胶囊。优选的制备方法为原辅料过筛选用50～120目以上筛，采用湿法制粒，制粒后在40～80℃的温度下烘干，16～24目筛整粒。
本发明的米格列奈缓释制剂的制备方法，具体地可以分成两种方法一种是制粒后压片或灌胶囊，另一种是经原辅料混合后直接压片或灌胶囊。
第1种原辅料粉碎、过筛、称量混合、制料、压片的具体工艺步骤如下步骤1将米格列奈以及各种辅料分别粉碎，然后过50～120目以上筛，分别保存备用；步骤2按处方量称取米格列奈，按辅料配方称取释放阻滞剂和部分的填充剂，并将其充分混合均匀；步骤3将上述混合均匀的组分，采用以聚乙烯吡咯烷酮的乙醇或水溶液为粘合剂制软材，湿法制粒，然后在40～80℃的温度下烘干，16～24目筛整粒；步骤4在上述整好的颗粒中加入润滑剂，混合均匀后直接灌装胶囊或送入压片机，进行压片。
第2种原、辅料粉碎、过筛、称量混合后直接灌装胶囊或压片的具体工艺步骤如下步骤1将米格列奈以及各种辅料分别粉碎，然后过50～120目以上筛，分别保存备用；步骤2按处方量称取米格列奈，按辅料配方称取释放阻滞剂和部分的填充剂，并将其充分混合均匀；步骤3将上述混合均匀的组分加入润滑剂混匀后直接灌装胶囊或送入压片机，直接压片。
本发明2种具体工艺步骤中所用的缓释阻滞剂的加入比例为1～70％，最合适的比例为10～30％。
本发明的优点在于一天只需服用一次，这样可以大大提高病人的服药的顺应性，使用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者。糖尿病即属于无法根治，需终身服药的慢性病；使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。
本发明的缓释制剂完全达到了缓释的要求，体外试验证明，2小时时，制剂的释放度为20-40％，4小时时释放度为40-65％，8小时时释放度为75％以上。
具体实施例方式实施例1米格列奈缓释片，由下述重量配比的原料配制而成米格列奈15g羟丙甲纤维素10g羟乙基纤维素10g羧甲基纤维素钠 15g硬脂酸 5g磷酸氢钙20g淀粉30g乳糖30g微晶纤维素 20g10％聚乙烯吡洛烷酮溶液 70g硬脂酸镁2g共制得 1000片制备方法如下将米格列奈以及各种辅料分别粉碎，然后过100目筛，分别保存备用；按处方量称取米格列奈，按辅料配方称取释放阻滞剂和填充剂，并将其充分混合均匀；将上述混合均匀的组分，采用以聚乙烯吡洛烷酮的乙醇溶液为粘合剂制软材，湿法制粒，然后在60℃的温度下烘干，24目筛整粒；在上述整好的颗粒中加入润滑剂，混合均匀后送入压片机，进行压片，形成片重为163mg的米格列奈缓释片。
试验结果片剂硬度45±5N释放速度1小时15.36％2小时30.21％4小时55.75％6小时71.25％8小时82.31％10小时91.66％12小时99.43％实施例2米格列奈缓释片米格列奈 20g
羟丙甲纤维素 20g羧甲基纤维素钠15g硬脂酸5g磷酸氢钙 20g乳糖 30g微晶纤维素55g硬脂酸镁 2g共制得1000片制备方法如下将米格列奈以及各种辅料分别粉碎，然后过80目筛，分别保存备用；按处方量称取米格列奈，按辅料配方称取释放阻滞剂和填充剂，并将其充分混合均匀；将上述混合均匀的组分加入润滑剂后送入压片机直接压片形成片重为167mg的米格列奈缓释片。
试验结果片剂硬度36±5N释放速度1小时18.33％2小时29.54％4小时53.21％6小时68.59％8小时78.63％10小时85.69％12小时93.47％实施例3米格列奈缓释片米格列奈 30g羟丙甲纤维素 25g硬脂酸10g磷酸氢钙 20g糊精 30g乳糖 45g微晶纤维素30g10％聚乙烯吡洛烷酮溶液80g硬脂酸镁 2g共制得1000片制备方法同实施例1。
试验结果片剂硬度38±5N
释放速度1小时22.23％2小时33.45％4小时60.22％6小时71.32％8小时82.69％10小时90.54％12小时101.3％实施例4米格列奈缓释胶囊米格列奈 15g羟丙甲纤维素 35g羧甲基纤维素钠15g磷酸氢钙 30g糊精 50g乳糖 30g10％聚乙烯吡洛烷酮溶液80g硬脂酸镁 2g共制得1000粒制备方法将米格列奈以及各种辅料分别粉碎，然后过80目筛，分别保存备用；按处方量称取米格列奈，按辅料配方称取释放阻滞剂和填充剂，并将其充分混合均匀；将上述混合均匀的组分，采用以聚乙烯吡洛烷酮的水溶液为粘合剂制软材，湿法制粒，然后在60℃的温度下烘干，24目筛整粒；在上述整好的颗粒中加入润滑剂，混合均匀灌装胶囊，形成粒重为185mg的米格列奈缓释胶囊。
释放速度1小时21.44％2小时28.37％4小时57.29％6小时68.78％8小时79.27％10小时91.34％12小时98.37％。
权利要求
1.一种米格列奈的缓释制剂，由下列组分和重量百分比组成米格列奈5～20％缓释阻滞剂 5～40％其它药用辅料30～70％。
2.权利要求1的缓释制剂，其中缓释阻滞剂选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酸钠、硬脂酸、硬脂醇、氢化蓖麻油、聚乙二醇、十八醇、甘油三酯中的一种或几种。
3.权利要求2的缓释制剂，其中缓释阻滞剂选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、硬脂酸中的一种或几种。
4.权利要求1的缓释制剂，其中其它药用辅料选自填充剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种。
5.权利要求4的缓释制剂，其中填充剂选自磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、糊精、乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；粘合剂选自聚乙烯吡洛烷酮、淀粉浆、纤维素衍生物、明胶、聚乙二醇中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。
6.权利要求5的缓释制剂，其中填充剂选自磷酸氢钙、糊精、乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或几种。
7.权利要求1的缓释制剂，由下列组分和重量百分比组成米格列奈 5～20％羟丙甲纤维素 5～20％羧甲基纤维素钠6～10％硬脂酸2～5％磷酸氢钙 10～20％微晶纤维素10～25％乳糖 10～30％聚乙烯吡洛烷酮1～10％硬脂酸镁 0.5～5％
8.权利要求1的缓释制剂，其中每单位制剂含米格列奈5-30毫克。
9.权利要求1至8中任一项的缓释制剂的制备方法包括原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片或灌装胶囊。
10.权利要求9的制备方法，其中原辅料过筛选用50～120目的筛，采用湿法制粒，制粒后在40～80℃的温度下烘干，16～24目筛整粒。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种治疗2型糖尿病的口服药物米格列奈的缓释制剂及其制备方法。本发明的米格列奈缓释制剂由米格列奈5～20％、缓释阻滞剂5～40％、其它药用辅料30～70％组成，体外试验证明，2小时时，制剂的释放度为20－40％，4小时时释放度为40－65％，8小时时释放度为75％以上。
文档编号A61P3/10GK1679550SQ20051003778
公开日2005年10月12日 申请日期2005年2月4日 优先权日2005年2月4日
发明者周卓和 申请人:周卓和