专利名称：作为用于对抗癌症的激酶抑制剂的2,4-二芳基取代的[1,8]二氮杂萘化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的[1，8] 二氮杂萘衍生物以及该化合物的用途，其中通过消耗ATP的蛋白如激酶进行的信号传导的抑制、调节和/或调控起作用，特别是涉及TGF-β受体激酶的抑制剂，以及该类化合物用于治疗激酶诱导的疾病的用途。
现有技术结合ATP并利用其能量来改变构象、使底物磷酸化和启动信号级联的蛋白质已知来自许多类型，如激酶、磷酸酶、侣伴蛋白或异构酶。使用特定的工具和技术可以富集ATP-结合蛋白。 来自分为亚族酪氨酸激酶和丝氨酸苏氨酸激酶的蛋白激酶大家族的部分清单包括 cAbl、Akt、ALK、ALKl 及其家族成员如 ALKl 和 ALK5、Axl、Aurora A 和 B、Btk、Dyrk2、EGFR、Erk、肝配蛋白受体如EphA2、FAK、FGF受体如FGFR3、胰岛素受体IR和胰岛素样生长因子受体 IGFlR、IKK2、Jak2、JNK3、cKit、LimK、VEGF 受体 1、2 和 3、Mekl、Met、P70s6K、PDGFR、PDK1、PI3K、PlkUPKDUbRaf, RSKl、Src 及其家族成员、TAKl、Trk A、B、C、Zap70。不同的激酶可以以本领域技术人员熟知的并且在查找具有可选名称、分类、基因注解、序列和基因结构的基因和蛋白质报道的数据库如Kinweb以及pdb 3D结构信息的链接中可获得的数种同义词进行描述。类似地，蛋白质组学服务器将提供有关基因和蛋白质、包括激酶的大量信息和分析和预测工具。作为癌症标志物的机理部分，Ser/Thr激酶和受体酪氨酸激酶(RTK)是细胞信号传导中必需的磷酸化酶。细胞周期、存活、增殖和细胞死亡是由细胞信号传导所调节的细胞过程，以允许组织生长、再生和处于内稳态或退化。因此，一些激酶是哺乳动物治疗的灵敏靶标。在不同的作为人激酶组的组成部分的激酶家族中，受体酪氨酸激酶KDR(也称作VEGF受体2)在被VEGF胞外连接时可以刺激内皮细胞存活和增殖。然后，配体结合可以导致胞内磷酸化事件、即信号级联，并最终导致增殖。尝试用各种疗法来抑制这种KDR信号传导。其它对内皮细胞功能重要的激酶和配体是TIE2激酶和血管生成素(angiopoietins)、TOGF受体和TOGF以及P1GF、肝配蛋白受体激酶和肝配蛋白、尤其是EphB4和肝配蛋白-B2。此外，配体TGF β及其受体TGF β R、即Alkl/Alk5在维持血管完整性方面起重要作用。通过结合TGFβ II型受体，TGFβ可以活化内皮细胞中的两种不同的I型受体，即，对EC行为具有相反作用的EC-限制性的ALKl和广泛表达的ALK5。ALKl通过SmadI/5转录因子刺激EC增殖和迁移，ALK5通过Smad2/3转录因子抑制那些功能。有利于EC增殖和片层形成的Alk5激酶抑制剂的一个实例是SB-431542。在血管生成中，抑制配体结合可能也是调节TGFii受体信号传导的另一种方法。用2种肽表明了这一点，并且还对可溶性TGF β受体T PR-Fc进行了讨论。抗-TGF β抗体、甚至是TGF β捕获的应用可以是抑制TGFii信号传导的另一种策略。TGF^蛋白包含分子量为 25kDa的保守二聚蛋白家族，它们以无活性形式被遍在表达和分泌。响应于适当刺激的局部蛋白水解产生了活性TGFP配体。TGFP信号传导参与大量的病症和疾病、包括癌症、心血管、骨、CNS、PNS、炎性和神经变性病症。在上皮细胞中，TGF0抑制细胞增殖。正常上皮细胞向癌细胞的转变伴随有对TGF^的生长-抑制响应的减量调节，从而使得细胞避开了 TGFii信号传导的自分泌肿瘤抑制基因活性。癌细胞使TGFii的产生增加有助于癌细胞的侵害和转移行为。TGFii可以诱导上皮-至-间充质转变(EMT)，其使得细胞变得有侵略性和迁移性。此外，TGF^产生增加也对基质细胞和免疫细胞产生影响，从而为癌症发展提供有利的微环境。TGFii蛋白通过T β R-I/II受体激酶及其Smad底物进行信号传导，但是也可以独立于Smad如ERK MAP激 酶、ΡΙ3激酶、Rho-样GTP酶、蛋白磷酸酶2Α和Par6进行信号传导。活化的I型Ti3R激酶增加了细胞存活并且可以加速病理性细胞进展。I和II型TGFβ受体(Τβ R Ι、Τβ R II)是呈递细胞外配体(TGFP )结合受体的单次跨膜胞内丝氨酸/苏氨酸激酶。胞内信号传导通过自磷酸化、转磷酸化和底物磷酸化进行，导致靶基因表达的调节。Ti3R蛋白的克隆和基因组组织化是熟知的。Ti3R序列在WWW. uniprot. org作为TGFR1_人以登录号P36897和作为TGF β R2_人以登记号P37173保存。在蛋白质水平上，I型Τβ R被描述为在受体激酶结构域之前含有富含Gly和Ser的区(GS结构域)。T^R II在其自/磷酸化状态是一种组成型活性激酶，其结合I型受体并使其在GS结构域中磷酸化。T β受体(一种2个ΤβΙ I和2个MR II单元的配体TGF β -结合的(活化的)四聚体复合物)能够使Smad (Smad 2和Smad 3)在其C-末端SSXS基元中作为底物被磷酸化，转而与/被Smad4结合以易位至细胞核，在那里它们调节TGF β响应基因。在I型和II型TPR中调节同数和异数复合物形成的不同结构域是已知的。TPR I的GS结构域中的突变可以是组成型活化的。对于I型TPR使用K232R、对于II型T β R使用K277R发现了激酶失活突变。在各种癌症中发现了对于I型和II型Τβ R基因而言的基因中的失活或衰减突变。此外，T β R的信号传导受磷酸化和去磷酸化机制、遍在蛋白化和苏素化的调节，并且受胞吞作用和I型、但非II型受体TACE(aka ADAM-17，其介导细胞因子、GF受体和黏着蛋白的脱落并且在癌症中高度表达)的TACE-介导的胞外结构域脱落的调节。已经描述了 Ti3R I和FKBP12的X-射线共结晶结构，并且讨论了激酶活化过程。同时，可以在PDB数据库中找到数种晶体结构1B6C、IIAS、1PY5、IRff8、IVJY、2PJY和模型ITBI。就Ti3R II而言，仅胞外配体结合结构域的X-射线研究是公众已知的1KTZ、1M9Z和IPLO (NMR)，而激酶结构域无一是公众已知的。TGFβ信号转导涉及Smad，它是Τβ R I型受体激酶的唯一底物。人基因组编码来自3个亚家族(R-、Co-、I-Smad)的8种Smad，它们在整个发育过程中和在成人组织中遍在表达。Smad不仅被I型TGFii受体激酶磷酸化，而且它们还受低聚化、遍在蛋白化和降解以及核质穿梭(nucleoplasmatic shuttling)的调节。已经证实ALK1和ALK5调节VEGF释放，而TGF β增加VEGF表达，ΒΜΡ-9抑制VEGF表达。通过激活蛋白信号传导的显性负调控抑制，用截短的ALK4同工型进行的研究表明这种I型激酶在垂体瘤的生长和发展中有牵连。ALK4在胚胎发育、中胚层诱导的调节、胚线形成、原肠胚形成、主轴形成和左右轴确定中的时空窗作用仍然无法阐明ALK4在成人中的作用。在大规模的人候选者筛选中已经发现显性负调控的ALK2等位基因与先天性心脏病如不适当的房室隔发育相关。ALKl结合T β R-II和内皮糖蛋白/CD105/T β R-III并且使SMAD-1和-5磷酸化。已经证实了内皮糖蛋白的作用和尤其是通过两种变体L-和S-内皮糖蛋白进行的TGF3信号传导的差异调节。ALKl在血管重塑中发挥作用，并且在平衡发炎组织、伤口和肿瘤中的内皮的活化状态中发现了 ALKl和ALK5。ALKl在肺、胎盘和其它 高度血管化的组织中表达，并且选择性地在EC上发现。此外，在神经元上检测到了 ALK1。II型T β R表达缺失与人乳癌中的高肿瘤等级相关，显示它促进乳癌发展。肿瘤生长可以表征为归因于RTK信号传导由于突变或其它遗传学改变而受干扰的失控、即自发细胞生长。在32000个参与信号转导的人编码基因中，超过520种蛋白激酶和130种蛋白磷酸酶对蛋白磷酸化发挥紧密和可逆的控制。发现对酪氨酸和对丝氨酸/苏氨酸磷酸化具有选择性。在人基因组中存在90种以上已知的PTK基因，超过50种编码分布在20个亚家族中的跨膜RPTK，且32种编码10个亚家族中的胞质非受体ΡΤΚ。例如，Trk A在甲状腺癌和成神经细胞瘤中具有重要作用，EphB2和B4在癌症中过表达，Axl和Lck在白血病中过表达。对用于治疗癌症的TGF0抑制剂进行了综述。存在另外的适应症和病理学情况，通过抗血管生成、血管形成、稳定、维持和退化而间接靶向癌症、创伤愈合和炎症。血管生成，即由预先存在的血管发育出新血管，在胚胎发育、器官发生和创伤愈合中的血管发育中是关键的。除了那些生理学过程外，血管生成对肿瘤生长、转移和炎症而言是重要的，导致疾病如乳房、子宫颈、子宫体(子宫内膜)、卵巢、肺、支气管、肝、肾、皮肤、口腔和咽、前列腺、胰腺、膀胱、血细胞、结肠、直肠、骨、脑、中枢和外周神经纤维的肿瘤，例如乳癌、结肠直肠癌、神经胶质瘤、淋巴瘤等，和炎性疾病如类风湿性关节炎和银屑病，或眼病如黄斑变性和糖尿病性视网膜病。近期讨论了血管形成的分子机制和肿瘤发生中的血管生成开关。Eph受体酪氨酸激酶调节血管模式，Eph B4和Eph BI调节肝配蛋白配体如肝配蛋白-B2信号传导。EphB4控制出生后血管生成过程中的血管形态发生。通过血管生成或血管发生而形成的初生脉管系统的成熟需要壁细胞(mural cells)(周细胞、平滑肌细胞)、细胞外基质生成和用于结构支持的血管壁专门化和血管功能调节。那些过程的调节以及内皮细胞与其壁细胞之间的相互作用涉及数种配体激酶对，如VEGF/VEGFR1、VEGFR2、肝配蛋白 B2/EphB4、PDGFR/PDGFRP、血管生成素 /TIE2、TGF β /TGF β R-ALK1/ALK5。血管组装、毛细血管形成、萌发、稳定和失稳定、甚至退化受到那些激酶和配体的功能平衡的调节。淋巴管生成(Iymphangiogenesis)通过VEGF受体3及其配体VEGF C和D以及ΤΙΕ2及其配体血管生成素1、2进行调节。抑制VEGFR3和/或ΤΙΕ2信号传导和由此抑制淋巴管形成可以是终止肿瘤细胞转移的手段。有关病理性血管形成的整体信息产生了有关血管生成抑制的假设，它对于治疗癌症和其它障碍而言是有希望的策略。通过Alkl、内皮糖蛋白、Alk5和TPRII KO小鼠证明了 TGFP受体在血管生成过程中的重要性，所述小鼠均显示出因血管缺陷导致的胎胚致死表型。此外，在EC中，TGF3配体能够刺激两条途径，Alkl的Smad 1/5/8磷酸化下游和Alk5的Smad2/3磷酸化下游。两条途径彼此串扰 。具有L45袢突变的Alk5敲入小鼠显示出有缺陷的Smad活化。TGF3/Alk5信号传导在ECs被ALKl拮抗。TGF^以至少5种与TGFa无关的同工型(TGFP 1-5)存在，其中TGFP I是普遍的形式。TGFii是细胞和生理过程、包括增殖、分化、迁移、细胞存活、血管生成和免疫监视的遍在和重要调节剂。由于癌细胞表达肿瘤特异性抗原，所以它们通常将被免疫系统所识别并且将被破坏。在肿瘤发生过程中，癌细胞获取通过多种机制逃避这种免疫监视的能力。主要的机制是癌细胞介导的通过分泌TGFii (—种有效的免疫抑制细胞因子)产生的免疫抑制。TGF3具有将肿瘤抑制基因转换成肿瘤启动子和促转移因子(premetastatic factor)的潜能。TGF^功能被四聚受体复合物传递，所述的四聚受体复合物由两组跨膜丝氨酸-苏氨酸激酶受体(称为I型和II型受体)组成，它们在衔接配体的TGFii超家族成员后被活化，所述的TGF β超家族成员被分成2组，即TGF β /激活蛋白和BMP/⑶F分支。TGF β I、2和3属于配体的TGFii/激活蛋白分支。这些结合事件说明了在不同细胞类型中被差异调节的下游响应。在皮肤成纤维细胞中在TGFβ RII的可诱导出生后缺失中描述了成纤维细胞在创伤修复期间在皮肤的间充质-上皮相互作用中的重要性。在创伤修复期间，配体TGF3及其受体RI和RII型的表达在时间上和空间上是受调节的。由⑶34+急性髓样白血病细胞系、ECs、活化血小板和T-细胞表达的CD109(GPI连接的细胞表面抗原)是人角质形成细胞中T β R系统的组成部分。毛囊凸起区域中的滤泡干细胞(Follicle Stem Cells, FSC)在毛发周期和创伤愈合过程中可以产生多个谱系。Smad4(TGFi3信号传导的常见介体)是FSC维持的组成部分。在小鼠皮肤中进行的Smad4K0研究显示了毛囊缺陷和鳞状细胞癌形成。TGFii的潜在抑制延缓了毛囊中的退化期进程。TGFii在退化期期间的角质形成细胞细胞凋亡中的充分描述的作用可能涉及生长期特异性的毛囊组分，其还涉及相互局限化的Τβ RI 和 Τβ RIL·已知TGFP在数种器官如皮肤、肾、心脏和肝的纤维化中的异常活性，在纤维化疾病中使用T β R抑制剂是合理的。系统性硬化病(硬皮病)被证明是TGF β /受体RI依赖性的，所述系统性硬化病(硬皮病)是一种导致皮肤和内部器官纤维化的复杂的结缔组织障碍。肺动脉高压(PAH)是一种潜在地可以用ALK5抑制剂治疗的病症，因为周围动脉平滑肌细胞的异常增殖受活化的TGFii受体所驱动。在大鼠中用SB525334进行的治疗获得了成功。使用ΙΝ-1233还显示了在大鼠中的益处。肾纤维化可以导致糖尿病。TPR激酶抑制剂衍生物的有益副作用以及TGFP信号传导与丙型肝炎病毒(HCV)复制之间的相关性是已知的。TGFii信号传导作为转移型乳癌中新出现的干细胞靶标进行了讨论。TGFP 1、2、3及其受体在神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中表达。可以预计使用TGFii信号传导调节剂可改善病理结果。心血管疾病如动脉粥样硬化、心肌缺血和心脏重塑中的TGF β超家族是心血管研究问题的焦点。在WO 2009/004753中公开了有关TGF β的生物化学的进一步细节，该文献完整引入本发明的公开内容作为参考。此外，RON激酶是肿瘤生物学中有价值的祀标(Wagh等人(2008) AdvCancerRes. 100:1-33)。Met-相关性受体酪氨酸激酶RON涉及肿瘤生长和转移。RON受体是细胞表面受体酪氨酸激酶的Met家族成员，主要在上皮细胞和巨噬细胞上表达。RON的生物学响应通过结合其配体、即肝细胞生长因子样蛋白/巨噬细胞刺激蛋白(HGFL)来介导。HGFL主要由肝细胞作为无活性前体进行合成和分泌，在细胞表面被活化。HGFL与RON的结合使RON活化并诱导了各种胞内信号级联放大，后者导致细胞生长、移动和侵入。近期研究已经记录了各种人类癌症、包括乳癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌和膀胱癌中的RON过表达。而且，临床研究也已经证实，RON过表达与恶化的患者结果和转移相关。在转基因小鼠中RON的强制性过表达导致肺和乳腺中肿瘤发生并且伴有转移性传播。尽管RON过表达显示是很多人类癌症的标志，但是RON诱导肿瘤发生和转移的机制仍然不清楚。目前采取了数种策略来抑制作为潜在治疗靶标的RON ;目前的策略包括使用RON阻断蛋白、小干扰RNA(SiRNA)、单克隆抗体和小分子抑制剂。总之，这些数据表明R0N是肿瘤发生中的关键因素，并且单独或与当前的治疗组合的这种蛋白的抑制可以证明在治疗癌症患者中有益。 此外，TAKl或CHK2是免疫和细胞损伤响应途径中有价值的靶标(Delaney &Mlodzik(2006)Cell Cycle 5 (24) :2852-5，描述了 TGF-β 活化的激酶-I 和对 TAKl 在发育和免疫中的不同作用的新洞察。大量近期的公开文献已经在从苍蝇到小鼠范围的模型系统中检验了 TAKl的作用。TAKl显示在响应于各种上游信号、包括炎性分子和发育线索的信号传导连接中起作用，而不是进入清楚定义的线性分子途径。然后，TAKl经由JNK、NFk B和TCFP-连环蛋白信号传导影响从先天免疫应答到模式化和分化的许多下游过程。这些功能上的差异并非简单地是细胞类型的问题。例如，在特定细胞中的NFk B信号传导可以需要或不需要ΤΑΚ1，这取决于活化信号的性质。有趣的是，TAKl的多任务功能性在脊椎动物与无脊椎动物种属之间是保守的。TAKl在多实验系统中的研究可能能够揭示该激酶的更多作用，并且还阐明了其它信号传导分子执行不同信号传导作用的机制。此外，限制点激酶Chkl和Chk2是Ser/Thr蛋白激酶，它们作为细胞DNA损伤响应途径中的关键调节激酶起作用，从而在DNA损伤的存在下限制细胞周期进程。研发用于治疗癌症的限制点激酶抑制剂已经成为过去十年中药物研发中的主要目标，正如自2005年后期以来进入临床试验的三种限制点激酶抑制剂所验证的那样。在近期的专利文献中已经出现了大量在化学上不同的Chkl和Chk2激酶抑制剂。鉴定了限制点激酶抑制剂的共同结构基元。目前在临床研发中存在三种限制点激酶抑制剂，其为由制药工业进行的持续努力以鉴定用于限制点激酶抑制的新骨架(Janetka Mshwell (2009) Expert Opin TherPat. 200919(2) :165-97)。另一些现有技术文献如下WO 2000/012497涉及作为药物的喹唑啉衍生物。该国际专利申请没有公开[1，8]
二氮杂萘衍生物。WO 2000/058307涉及作为神经激肽_3受体配体的[1，8] 二氮杂萘化合物。但是，其[1，8] 二氮杂萘部分的取代方式与本发明不同。WO 2003/097615涉及用TGF-β抑制剂来治疗纤维增生性病症。该国际专利申请没有公开[1，8] 二氮杂萘衍生物。WO 2004/010929描述了一些用TGF-β抑制剂来改善肺功能的方法。该国际专利申请没有公开[1，8] 二氮杂萘衍生物。
WO 2005/065691涉及用TGF-β来治疗恶性神经胶质瘤。该国际专利申请没有公开[1，8] 二氮杂萘衍生物。US 2006/286408涉及[1，8] 二氮杂萘化合物以及使用该化合物的有机发光装置。但是，其[1，8] 二氮杂萘部分的取代方式与本发明不同。WO 2007/016525描述了一些用于预防和治疗复杂疾病的药物组合物以及它们用可插入的医学装置进行的传递。该国际专利申请没有公开[1，8] 二氮杂萘衍生物。WO 2010/033906涉及用小分子化合物对多功能干细胞进行的有效诱导。该国际专利申请没有公开[1，8] 二氮杂萘衍生物。国际专利申请PCT/EP2010/007743涉及作为TGF-β抑制剂等的芳基-[1，8] 二氮杂萘衍生物。但是，其[1，8] 二氮杂萘部分的取代方式与本发明不同。·
本申请中引用的任何参考资料都不能被视为承认该参考资料是本申请的相关现有技术。本发明的描述本发明的目的是要提供新的[1，8] 二氮杂萘衍生物。一方面，通过提供式(I)的化合物以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体(包括它们所有比例的混合物)出人意料地实现了本发明的目的
^w-W2 N N R1 (j)其中m W4彼此独立地表示N或CR3，W5 表示N或C,优选表示N或CR3,更优选表示N,Z 表示 C=C、NR4、C=N、O、S、CH、N=N 或 N=C，优选表示 C=C、N (R4) CO、NR4、C=N、0、CON (R4)、S、CH、N=N 或 N=C，更优选表示 C=C、N (R4) CO、NR4、C=N、0、CON (R4)、S、CH 或 N=N,R1 表示具有5、6、7、8、9或10个C原子的单环芳基或具有5、6、7、8、9、10、11、
12、13或14个C原子和1、2、3、4或5个N、0和/或S原子的单环杂芳基，其各自可独立地被至少一个选自Y、Hal.CN, CF3或OY的取代基取代，R2 表示 H、Hal、A、- (CYY) n_0Y、- (CYY) η_ΝΥΥ、- (CYY) n_Het、SY、N02、CN、COOY, -CO-NYY、-NY-COA、-NY-SO2A、-SO2-NYY ,S(O)mA, -CO-He t、-0 (CYY) n_0Y、-0 (CYY) n_NYY、-0 (CYY) n-Het、-NH-COOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO- (CYY) n_NYY、-NH-COO- (CYY) n_Het、-NH-CO-NH- (CYY)n-NYY、-NH-CO-NH (CYY) n_Het、-OCO-NH- (CYY) n_NYY、-0C0-NH- (CYY) n_Het、CHO、COA、=S、=NY、=0或具有5、6、7、8、9或10个(原子的单环芳基或具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个C原子和1、2、3、4或5个N、O和/或S原子的单环杂芳基，各单环芳基和单环杂芳基可独立地被至少一个选自Y、Hal.CN, CF3或OY的取代基取代，
R3 表示 Η、0Υ、ΝΥΥ 或 NY-C0Y，优选表示 H、0Y、NYY、NY-C OY,NY-C O- (CYY)n-OY,NY-C OY-NYY, NY- (CYY) η_ΝΥΥ、O- (CYY) η_ΝΥΥ 或 O- (CYY) n_Het，R4 表示 Η、Α、_ (CYY)tj-Het 或-(CYY)q-NYY,优选表示 Η、Α、_ (CYY) Q-Het、-(CYY)。-NYY 或-(CYY)tj-OY,R5 表示 H,优选表示 H、A、0Y、NYY 或 Het,Y 表示H或A，在-(CYY) η/。-的情况中，Y还优选表示H、A或0Η，
A 表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的直链或支链的烷基，其中I、2、3、4、5、6或7个H原子可彼此独立地被Hal代替和/或其中一个或两个CH2基团可彼此独立地被O、S、SO、SO2^-CY=CY-基团和/或-C = C-基团代替；或者，A表示具有3、4、5、6、7或8个C-原子的环烷基，Het 表示具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个(原子和1、2、3、4或5个N、0和/或S原子的饱和或不饱和的、单_、二-或三环杂环，其可被至少一个选自Y、Hal.CN, CF3> OY的取代基取代，Hal 表示 F、CUr 或 I,m 表示 O、I 或 2，η 表示 0、1、2、3 或 4，ο 表示2、3或4，优选表示0、1、2、3或4，更优选地，如果2是殿4，则0另外地表示2、3或4，P 表示 0、1、2 或 3，q 表示 0、1、2 或 3，优选地，条件是不包括在PCT/EP2010/007743中公开的如下化合物(a) 2-(5-氯-2-氟-苯基)-4_异喹啉-4-基-[1，8] 二氮杂萘，(b) 4-异喹啉-4-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)_[1，8] 二氮杂萘，(c)4-[2_(2-氟-苯基)_[1，8] 二氮杂萘-4-基]-[2，7] 二氮杂萘-1-基胺，(d) 4-[2-(2, 5_ 二氟-苯基)-[1，8] 二氮杂萘-4-基]-[2，7] 二氮杂萘-I-基胺，(e)N-{4_[2_(2_氟-苯基)_[I, 8] 二氮杂萘-4-基]-[2，7] 二氮杂萘-l-基}-乙酰胺，(f) 2_ (2_ 氟-苯基)-4_ [2，7] 二氮杂萘-4-基-[1，8] 二氮杂萘，(g)5-[2_(2-氟-苯基)_[1，8] 二氮杂萘-4-基]-[2，7] 二氮杂萘-1-基胺，(h)5-[2_(5_ 氯-2-氟-苯基)_[1，8] 二氮杂萘-4-基]-[1，7] 二氮杂萘，(i)4-[2_(5_ 氯-2-氟-苯基)_[1，8] 二氮杂萘-4-基]-[2，7] 二氮杂萘-1-基胺。在一个优选的实施方案中，提供了式(I)的化合物以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，其进一步的条件是W5表示N和 / 或 Z 排除 N=C,即，Z 表示 C=C, N (R4) CO、NR4、C=N, O、CON (R4)、S、CH 或 N=N。在一个优选的实施方案中，提供了式(I)以及以上实施方案的化合物，以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，其中Z选自(a)C=C，或
(b) N (R4)CO,或(c) NR4，或(d) C=N,或(e)0，或(f) CON (R4)，并且优选地是C=C。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴以及以上实施方案的化合物，以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，其中 (a)彼此独立地表示CR3，且W2 表示 N，或(b)W2、W3、W4彼此独立地表示CR3，且W1 表示 N，或(C)W^W2'W4彼此独立地表示CR3，且W3 表示 N，或((Dff1, W2, ff3> W4彼此独立地表示CR3，或(e) W:、W3彼此独立地表示CR3，且W2^ff4 表示 N。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴以及以上实施方案的化合物，以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，其中R1表示苯基，其可被至少一个选自Y、Hal.CN, CF3或OY的取代基取代。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴以及以上实施方案的化合物，以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，其中R2 不存在或者表示 H、A、Hal、-(CYY)n_0Y、NO2、-(CYY)n_NYY、-(CYY)n-Het、-0- (CYY)n-Het, -0- (CYY)n-OY, -0- (CYY)n-NYY, NY- (CYY)n-NYY, NY-COY 或具有 5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个C原子和1、2、3、4或5个N、0和/或S原子的单环杂芳基，其中单环杂芳基可彼此独立地被至少一个选自Y、Hal.CN, CF3或OY的取代基取代。在一个优选的实施方案中，提供了式⑴以及以上实施方案的化合物，以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，其中%、W3、W4彼此独立地表示CR3，且W2 表示 N，或W2、W3、W4彼此独立地表示CR3，或W1^ff3 彼此独立地表示CR3，且W2、W4 彼此独立地表示N， Z 表示 C=C、NR4、C=N、O 或 N=C，R1 表示苯基，其可被至少一个选自Y、Hal、CN、CF3或OY的取代基取代，并且R2 不存在或者表示 H、A、_ (CYY) n_0Y、NO2、_ (CYY)n-NYY 或-O (CYY) n_Het。在一个优选的实施方案中，提供了式(I)以及以上实施方案的化合物，以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，其中%、W3、W4彼此独立地表示CR3，且
W2> W5 表不 N,Z 表示C=C,并且R1 表示苯基，其可被至少一个选自Y、Hal、CN、CF3或OY的取代基取代。在另一方面，通过提供选自下面的化合物以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体(包括其所有比例的混合物)出人意料地实现了本发明的目的
权利要求
1.式(I)的化合物以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物
2.权利要求I的化合物以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，另一个条件是W5表示N和/或Z排除N=C,即Z表示C=C、N(R4) CO、NR4、C=N、0、C0N(R4)、S、CH 或 N=N。
3.权利要求I或2的化合物以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，其中Z选自(a)C=C,或(b)N(R4)CO，或(c)NR4，或(d)C=N,或(e)0，或 (f)CON(R4)1 并且优选地是C=C。
4.权利要求I至3中任意一项的化合物以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，其中 (a)W1、W3、W4彼此独立地表示CR3，且 W2 表示N,或 (b)H W4彼此独立地表示CR3，且 W1 表示N,或 (c)W1、W2、W4彼此独立地表示CR3，且 W3 表示N,或 (d)W:、W2、W3、W4彼此独立地表示CR3，或 (G)W1^ff3 彼此独立地表示CR3，且 W2^ff4 表示 N。
5.权利要求I至4中任意一项的化合物以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，其中R1表示苯基，其可被至少一个选自Y、Hal、CN、CF3或OY的取代基取代。
6.权利要求I至5中任意一项的化合物以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，其中R2 不存在或者表示 H、A、Hal、- (CYY) n_0Y、NO2、- (CYY) n_NYY、_ (CYY) n-Het、-0_ (CYY)n-Het、-0-(CYY)n-0Y、-0-(CYY)n_NYY、NY-(CYY)n_NYY、NY-COY 或具有 5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个C原子和1、2、3、4或5个N、O和/或S原子的单环杂芳基，其中单环杂芳基可彼此独立地被至少一个选自Y、Hal.CN, CF3或OY的取代基取代。
7.权利要求I至6中任意一项的化合物以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，其中 W1、W3、W4彼此独立地表示CR3，且 W2>W5 表示 N， Z表示C=C,并且 R1 表示苯基，其可被至少一个选自Y、Hal、CN、CF3或OY的取代基取代。
8.权利要求I至7中任意一项的化合物以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，包括其所有比例的混合物，所述化合物选自
9.制备式(I)化合物的方法，其包括如下步骤(a)使式(II)的化合物
10.权利要求I至8中任意一项的化合物用于抑制消耗ATP的蛋白，优选TGF-β受体激酶、RON、TAKl、PKDl、MINKl、SAPK2-a , SAPK2- β 和 / 或 CHK2 的用途。
11.包含至少一种权利要求I至8中任意一项的化合物的药物。
12.用于治疗和/或预防选自下列的生理学和/或病理生理学状况的包含至少一种权利要求I至8中任意一项的化合物的药物“癌症、肿瘤、恶性肿瘤、良性肿瘤、实体瘤、肉瘤、癌、过度增殖性病症、类癌瘤、尤因氏肉瘤、卡波济肉瘤、脑部肿瘤、源于脑和/或神经系统和/或脑脊膜的肿瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌症、前列腺癌、结缔组织肿瘤、软组织肉瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤、头部肿瘤、颈部肿瘤、喉癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉瘤、视网膜成神经细胞瘤、胸腺瘤、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、支气管癌、乳癌、乳房癌、肠癌、结肠直肠肿瘤、结肠癌、直肠癌、妇科肿瘤、卵巢肿瘤、子宫癌、宫颈癌症、宫颈癌、子宫体癌、宫体癌、子宫内膜癌、膀胱癌、生殖泌尿道癌、膀胱癌、皮肤癌、上皮肿瘤、鳞状上皮癌、基底细胞癌、棘状细胞癌、黑素瘤、眼内黑素瘤、白血病、单核细胞白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性白血病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、眼睛疾病、脉络膜新血管形成、糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、移植排斥、转移性生长、纤维变性、再狭窄、HIV感染、动脉粥样硬化、炎症和伤口愈合、血管生成、心血管系统、骨、CNS和/或PNS的病症。”
13.权利要求11至12中任意一项的药物，其中所述药物包含至少一种另外的药理学活性物质。
14.权利要求11至12中任意一项的药物，其中该药物在用至少一种另外的药理学活性物质治疗之前和/或期间和/或之后进行应用。
15.包含治疗有效量的至少一种权利要求I至8中任意一项的化合物的药物组合物，其任选地进一步包含至少一种选自生理学可接受的赋形剂、助剂、佐剂、稀释剂、载体和/或除权利要求I至8中任意一项的化合物之外的另外的药理学活性物质的另外的化合物。
16.药盒，其包含治疗有效量的至少一种权利要求I至8中任意一项的化合物和/或至少一种权利要求15的药物组合物和治疗有效量的至少一种除权利要求I至8中任意一项的化合物之外的另外的药理学活性物质。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新的[1,8]二氮杂萘衍生物以及该化合物的用途，其中通过消耗ATP的蛋白如激酶进行的信号传导的抑制、调节和/或调控起作用，特别是涉及TGF-β受体激酶的抑制剂，以及该类化合物用于治疗激酶诱导的疾病、特别是用于治疗肿瘤的用途。
文档编号A61P35/00GK102958930SQ201180032608
公开日2013年3月6日 申请日期2011年5月31日 优先权日2010年6月28日
发明者D·多施, A·约恩齐克, G·赫尔策曼, C·阿门特, F·岑克 申请人:默克专利有限公司