专利名称：环状被取代氨基甲基类化合物和含有这些化合物的药物的制作方法
本申请涉及环状被取代氨基甲基化合物、其制备方法、这些方法的中间体化合物、含有至少一种所述环状被取代氨基甲基化合物的药物、所述环状被取代氨基甲基化合物在制备用于治疗疼痛、尿失禁、瘙痒、耳鸣(Tinnitus aurium)和/或腹泻的药物的用途和含有这些化合物的药学组合物。
疼痛的慢性和非慢性症状的治疗在医学中非常重要。全球需要适合患者的、对疼痛的慢性和非慢性状态的靶向治疗的疗法，通过这种方法可以成功和满意的治疗患者的疼痛。
常规的阿片样物质(Opioide)如吗啡在严重到非常严重的疼痛的治疗中具有良好的作用。然而，其使用受到已知副作用的限制，例如呼吸抑制、呕吐、镇静、便秘和耐受性的发展。此外，它们对神经病性或偶然疼痛作用较小，这些是肿瘤患者特别易患的。
阿片样物质通过结合膜上受体来表现其镇痛作用，这些受体属于所谓的G蛋白偶联受体的家族。例如这些受体的μ-、κ-和δ-亚型的生物化学和药理学特性点燃了具有不同于常规阿片样物质例如吗啡的作用/副作用性能的亚型特异性阿片样物质的希望。吗啡选择性结合所谓的μ-受体。另一方面，具有抗感受伤害功效的化合物是已知的，它们不结合或很少结合μ-受体并且仅仅或主要通过δ-受体介导其镇痛作用。
DE 197 55 480 A1公开了被取代的杂环苯并环烯类化合物，其镇痛活性主要或仅仅由δ-受体介导。具有相应生物活性的被取代氨基化合物可以得知于DE 198 05 370 A1中。
本发明基于提供具有镇痛作用并适于伤害疼痛治疗的化合物，特别是也适合于治疗慢性和神经病性疼痛。而且这些物质应该尽可能地不产生那些具有μ-受体亲和性的阿片样物质常常出现的副作用，例如恶心、呕吐、依赖性、呼吸抑制和便秘。
利用通式IA和/或IB的环状被取代氨基甲基化合物可以达到上述目的，根据该目的，虽然在体外它们对阿片剂δ-受体没有特异活性，但它们对μ-受体没有或只有低亲和性并且还意外地具有体内镇痛作用。
本发明的化合物是通式IA和/或IB的环状被取代氨基甲基化合物。 其中R1代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-环烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各种情况中位于苯基环的2-、3-、4-、5-或6-位，R2代表H、F、Cl、CH3、C2-6烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各种情况中位于苯基环的2-、3-、4-、5-或6-位，R3和R4彼此独立地代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-环烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2、CF3、O-芳基、芳基或杂环基，在各种情况中位于芳环的α-、β-、γ-和/或δ-位，R5和R6彼此独立地代表CH3、C2-6-烷基、C3-7-环烷基、CH2-(C3-7-环烷基)、芳基、(C1-6-烷基)-芳基、杂环基或(C1-6-烷基)-杂环基，X代表CH2、O、S、SO或SO2，如果X代表CH2，n是0、1、2或3，并且如果X代表O、S、SO或SO2，n是1、2或3，并且通式IB的化合物中环外双键的构型是E或Z，及其药学可接受盐。
本发明的化合物对μ-受体没有亲和力，表现出显著的镇痛作用同时对δ-受体没有特异活性。本发明化合物通过哪一种方式和通过哪一种阿片剂受体(Opiatrezeptor)亚型介导其镇痛作用迄今仍然不很清楚。
本发明文中的术语＂C2-6-烷基＂包括非环饱和或不饱和烃基，其可以是支链或直链并且是未被取代或者被一-或多取代，具有2、3、4、5或6个碳原子，即C2-6-链烷基、C2-6-链烯基和C2-6-链炔基。C2-6-烷基适宜选自乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基；乙烯基、乙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、丙炔基(-CH-C≡CH)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基和己炔基。
为达到本发明目的的术语＂C3-7-环烷基＂代表具有3、4、5、6或7个碳原子的环烃，其可以是饱和或不饱和的、未被取代或被一-或多取代的。C3-7-环烷基适宜选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
在本发明文术语＂芳基＂代表，具体地，苯基类、萘基类或蒽基类。芳基基团还可以与其它饱和、(部分)不饱和或芳环系稠合。各芳基可以以未取代或被一-或多取代的形式存在，其中芳基取代基可以位于芳基的任何所需位置上。芳基适宜选自苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、二甲苯基、1-萘基、2-萘基和4-联苯基。优选的取代基是OH、F、Cl、Br、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、CH2F、CHF2、CF3、O-C1-6-烷基、O-C3-7-环烷基、O-CH2-C3-7-环烷基、杂环基、苯基、萘基。
术语＂杂环基＂代表5-、6-或7-元环状有机基团，其含有至少1个、如合适也可含有2、3、4或5个杂原子，所述杂原子相同或不同并且环状基团可以是饱和、不饱和或芳族的、未取代或一-或多取代的。所述杂环基还可以是二-或多环系的组成部分。优选的杂原子是氮、氧和硫。所述杂环基适宜选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、嘧啶基、中氮茚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，本发明通式IA和IB的化合物的芳基环、苯基环和芳环可以经过杂环基的各任何环成员与氮原子结合。
术语＂C1-6-烷基-芳基＂和＂C1-6-烷基-杂环基＂对于本发明的目的是指C1-6-烷基、芳基和杂环基具有上述含义并且与式IA和/或IB的化合物的芳环或氨基甲基的氮原子通过C1-6-烷基相连。
对于＂烷基＂、＂链烷基＂、＂链烯基＂和＂链炔基＂，术语“被取代的”在本发明中被理解为氢基团被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，被多取代的基团应理解为是指那些被取代数次例如2或3次的基团，取代可以在不同和相同的原子上进行，例如在相同碳原子上取代3次，如CF3或-CH2CF3，或者在不同的位置取代三次，如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2。多取代可以用相同或不同的取代基进行。
对于＂芳基＂、＂烷基-芳基＂、＂杂环基＂、＂烷基-杂环基＂和＂环烷基＂或＂CH2-(C3-7-环烷基)＂，在本发明中“一-或多取代的”理解为是指在一个或如合适在不同原子上，环系的一个或多个氢原子被下列取代一次或多次，例如2、3或4次取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、CF3、NO2、SO3H、C(O)OH；＝O或＝S；一-或多取代的或未取代的C1-6-链烷基、C2-6-链烯基、C2-6-链炔基、O-C1-6-烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C(O)O-C1-6-烷基；一-或多取代的或未取代的苯基、苄基、萘基或杂环基。这里多取代可以用相同的或者不同的取代基进行。
基团R1和R2在各种情况中可以位于苯基环的2-、3-、4-、5-或6-位，也就是位于邻-、间-或对-位。
基团R3和R4在各种情况中可以位于芳环的α-、β-、γ-或δ-位。
X在本发明的式IA和IB的化合物中代表CH2(亚甲基)、O(氧)、S(硫)、SO(亚砜)或SO2(砜)，而n在X代表CH2的情况中是0、1、2或3，或者在X代表O、S、SO或SO2的情况中n是1、2或3。如果X＝CH2，通式IA和IB的化合物是例如二氢茚(Indan)或茚衍生物(n＝0)、二氢-或四氢萘衍生物(n＝1)、苯并环庚基衍生物(n＝2)或苯并环辛基衍生物(n＝3)。如果X代表氧或硫，本发明的化合物是，例如，对于n＝2是氧杂环庚三烯(Oxepin)或硫杂环庚三烯(Thiepin)衍生物。如果X＝OS，存在环亚砜，并且如果X＝SO2，存在环砜。
本发明通式IB的环状被取代氨基甲基化合物既可以以E构型也可以以Z构型，也可以以两种构型的混合物存在。鉴于本发明的目的，E构型理解为是指其中被R1和R2取代的苯基环和被R3和R4取代的芳环彼此呈反式的立体化学排列，而Z构型中，两种环彼此以顺式排列 药学可接受盐在本发明中是指本那些发明通式IA和/或IB的化合物在药学应用中、特别是在对哺乳动物和/或人使用时是生理上耐受的盐。此类药学可接受盐可以例如与无机酸或有机酸生成，优选与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和天冬氨酸生成。生成的盐具体是盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐和谷氨酸盐。还优选本发明化合物的水合物，其可以通过例如从水溶液结晶来获得。
本发明的一组优选化合物是通过那些通式IA的环状被取代氨基甲基化合物形成的，其中，彼此独立地，R1代表OH、O-CH3或Cl，R2代表H或Cl，R3代表H或OH，R4代表H，R5和R6代表CH3并且X代表CH2、O、S或SO和n是1或2，和其药学可接受盐。通式IA的特别优选的化合物是那些化合物，其中，彼此独立地，R1是3-OH、2-O-CH3、3-O-CH3或4-Cl，R2代表H、2-Cl或4-Cl，R3代表H、α-OH或β-OH，R4代表H，R5和R6代表CH3和X代表CH2、O、S或SO和n是1或2，和其药学可接受盐。
本发明的另一组优选化合物是通过那些通式IB的环状被取代氨基甲基类化合物形成的，其中R1代表OH、O-CH3或Cl，R2、R3和R4是H，R5和R6代表CH3且X代表CH2、O或S，n是1或2并且环外双键的构型是E或Z，和其药学可接受盐。这里，通式IB的特别优选的环状被取代氨基甲基化合物是那些化合物，其中R1是3-OH、2-O-CH3、3-O-CH3或4-Cl，R2、R3和R4代表H，R5和R6是CH3并且X是CH2、O或S，n是1或2且环外双键的构型是E或Z，和其药学可接受盐。
而且优选，本发明的通式IA和/或IB的化合物是具有环内和环外双键的异构体的混合物的形式，也就是只在含基团X的环内或在含基团X环外的脂族双键的位置上不同的化合物的混合物，但其中R1或R6、X和n的定义一致。这种混合物中异构体的比例可以变化。式IA和IB的内构型和外构型化合物的比例可以在100∶1-1∶100内。该比例优选是1∶1、1∶2、2∶1、1∶10、10∶1、1∶100或100∶1。
当它们是旋光物质时，本发明的通式IA和/或IB的化合物可以是其外消旋的形式、纯对映异构体和/或非对映异构体的形式或者是这些对映异构体或非对映异构体的混合物的形式，并且更具体地说是上述两种物质和这些化合物的药学可接受盐。这特别适用于通式IB的化合物，其在相对于环外双键的、用星号*标记的烯丙基位中始终具有不对称中心 所述的混合物可以是所含对映异构体或非对映异构体的各任何混合比例。本发明的化合物或其药学可接受盐优选是对映异构体纯形式。
特别优选本发明的下列化合物[1-(4-氯苄基)-3，4-二氢-萘-2-基甲基]-二甲胺，3-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-萘-1-基-甲基)-苯酚，5-(4-氯苄基)-6-二甲基氨基甲基-7，8-二氢-萘-1-酚，E-(5RS)-[5-(4-氯亚苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基甲基]-二甲胺，Z-(4RS)[5-(4-氯亚苄基)-2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-4-基甲基]二甲胺，3-(4-二甲基氨基甲基-2，3-二氢-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-基甲基)-苯酚，E-(4RS)-3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-亚基甲基)-苯酚或Z-(4RS)-3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-亚基甲基)-苯酚，和其药学可接受盐，特别是其盐酸盐，和特别可以是外消旋和非外消旋形式，和对映异构体纯形式。特别优选是其盐酸盐形式的E-(4RS)-3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-亚基甲基)-苯酚。
本发明还提供一种制备本发明通式IA和/或IB的化合物的方法。 其中R1代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-环烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各种情况中位于苯基环的2-、3-、4-、5-或6-位，R2是H、F、Cl、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各种情况中位于苯基环的2-、3-、4-、5-或6-位，R3和R4彼此独立地代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-环烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2、CF3、O-芳基、芳基或杂环基，在各种情况中位于芳环的α-、β-、γ-和/或δ-位，，R5和R6彼此独立地代表CH3、C2-6-烷基、C3-7-环烷基、CH2-(C3-7-环烷基)、芳基、(C1-6-烷基)-芳基、杂环基或(C1-6-烷基)-杂环基，X代表CH2、O、S、SO或SO2，如果X代表CH2，n是0、1、2或3并且如果X代表O、S、SO或SO2，n是1、2或3；并且通式IB的化合物中环外双键的构型是E或Z，其中本发明的方法特征在于包括通式II的叔醇与酸反应的操作步骤(a) 其中R1-R6、X和n定义如上。
这里优选使用半浓的或浓的有机或无机酸，特别是盐酸盐(HCl)，例如选择性地存在于水或有机溶剂如乙醚中的6N盐酸，浓氢溴酸(HBr)，存在于冰醋酸中的氢溴酸(HBr/HOAc)，例如存在于冰醋酸中的33％溴化氢溶液，甲磺酸、含蛋氨酸的甲磺酸和甲酸。
操作步骤(a)一般是在约0℃-约120℃下进行。
通过选择合适的酸，还可以优选形成式IA的内构型异构体或者式IB的外构型异构体。在操作步骤(a)用存在于冰醋酸中的HBr作为酸优先形成内构型化合物IA，而，例如，如果使用6N HCl主要形成外构型产物IB。
通式IA和IB的化合物通过本发明的方法制成并且在完成操作(a)之后以混合物存在，该混合物显然还可以通过常规分离方法彼此分离开，其中，也可以将式IB的相应外构型-Z异构体与式IB的各外构型-E异构体分离。可以提及的适当方法例如是色谱分离法，特别是在常压或升压下的液相色谱法，优选MPLC和HPLC方法，和结晶法。而且，本发明的化合物IA和IB所形成的对映异构体和/或非对映异构体还可以借助于这些方法和现有技术中其它已知方法彼此分离，所述已知方法是例如手性相上的HPLC或与光学活性酸形成的非对映异构体盐的分级结晶，例如(+)酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟脑磺酸。
按照本发明制备的产物的立体化学的测定和分析确定，即各内构型和外构型双键异构体的鉴定和E和Z异构体的鉴定，通过所属技术领域中已知方法例如通过所属技术领域熟知的核磁共振光谱(NMR)法进行。因此，例如借助于1H-NMR谱中苄基氢原子的化学位移可以将式IB的外构型异构体与式IA的内构型异构体分开。另一方面，通过基于1H-NMR谱中由于各向异性效应导致的苯环质子的不同化学位移可以确定出E/Z异构体。
本发明方法的一个优先实施方式特征在于操作步骤(a)，包括其中R1、R3和R4的至少一个代表O-CH3的通式II的叔醇转化为其中基团R1、R3和R4代表OH的通式IA和/或IB的化合物，如果通式II的叔醇中相应基团R1、R3和R4代表O-CH3，采用选自存在于冰醋酸中的溴化氢、浓氢溴酸和甲磺酸/蛋氨酸的试剂。该操作步骤优选在0℃-120℃的温度下、特别是20℃-50℃下进行。
本发明的方法的另一优选实施方式特征在于，在操作步骤(a)之前，进行操作步骤(b)，其包括使通式III的叔醇 其中R2、R5、R6、X和n定义如上，R7代表H、F、Cl、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-环烷基)、O-CH2-苯基、O-SiR10R11R12，其中R10、R11和R12彼此独立地是CH3、C2-6-烷基或苯基、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各种情况中位于苯基环的2-、3-、4-、5-或6-位，R8和R9彼此独立地代表H、F、Cl、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-环烷基)、O-CH2-苯基、O-SiR10R11R12，其中R10、R11和R12彼此独立地是CH3、C2-6-烷基或苯基、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2、CF3、O-芳基、芳基或杂环基，在各种情况中位于芳环的α-、β-、γ-和/或δ-位，和R7、R8和R9的至少一个基团是O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-环烷基)、O-CH2-苯基或O-SiR10R11R12，当相应基团R7、R8或R9在式III中是O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-环烷基)、O-CH2-苯基或O-SiR10R11R12时，转化为通式II的叔醇，其中R1、R3和R4在各种情况中是OH。如果R7、R8或R9的至少一个基团代表硅烷氧基(＝O-SiR10R11R12)，则O-SiR10R11R12优选表示三甲基硅烷氧基、叔丁基二苯基硅烷氧基或叔丁基二甲基硅烷氧基。
如果R7、R8和/或R9代表苄氧基(＝O-CH2-苯基)，操作步骤(b)合适地是包括使用催化活化氢的还原脱苄基化。这里铂或钯特别地可以用作催化剂，这些过渡金属可以被吸附在例如适当载体材料上，例如活性炭上。该反应优选在有机溶剂，例如乙酸、甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇或叔丁醇中，在1bar(105Pa)-100bar(107Pa)和约20℃-约100℃的温度下进行。通式III的叔醇优选以其盐的形式使用。
相反，如果R7、R8和/或R9代表硅烷氧基，则操作步骤(b)优选通过用氟阴离子、特别是氟化四正丁基铵，在惰性溶剂、例如四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷或乙醚中，优选在室温下处理进行，或者通过甲醇化盐酸的处理来进行。
如果R7、R8和/或R9在通式III的叔醇中代表甲氧基(O-CH3)、O-(C2-6-烷基)或O-(C3-7-环烷基)，则操作步骤(b)可以通过化合物III与二异丁基氢化铝在芳族烃如甲苯中、优选在约60℃-约130℃的反应来完成。
用于制备本发明的通式IA和IB的环状被取代氨基甲基化合物的通式II和III的新叔醇是本发明的组成部分并且可以作为中间体化合物在另一操作步骤(c)中得到，该步骤在下文解释，并且随后或者通过已知方法纯化和分离或者直接通过上述操作步骤(a)或(a)和(b)转化为式IA和/或式IB的化合物。
这里叔醇II和III优选通过操作步骤(c)来获得，该步骤包括通式IV的酮 其中R5、R6、R8和R9、X和n定义如上，与通式V的有机金属化合物反应， 其中R2和R7定义如上和Z代表MgCl、MgBr、MgI或Li。操作步骤(c)适合在醚溶剂，优选脂族或脂环族醚，如乙醚或THF中，在特别是-70℃-+60℃温度下进行。
操作步骤(c)中所用的通式IV的酮是可以作为Mannich碱，例如通过由如DE 197 55 480 A1和DE 198 05 370 A1获知的和特别是由P.Horstmann和B.Unterhalt在Arch.Pharm.Med.Chem.330，362-364(1997)中描述的通用方法、从相应的酮VI、甲醛和胺VII(参考方案1)来获得 方案1在通式IV、VI和VII的化合物中，R5、R6、R8、R9、X和n定义如上。式VI的化合物，当它们无法商购获得时，也可以从例如相应的通式VIII的羧酸化合物通过弗瑞德·克来福特(Friedel-Crafts)酰化在路易斯酸或质子酸如多磷酸的作用下得到(参见例如J.MarchAdvanced Organic Chemistry，3.Ed.，John Wiley & Sons，New York，Chichester，Brisbane，Toronto，Singapore(1985)，484-487页) 当它们无法商购获得时，通式V的有机金属化合物，其中Z＝MgCl、MgBr、MgI或Li，是通过例如相应氯化物、溴化物或碘化物，即其中Z＝Cl，Br或I的式V的化合物，与镁在惰性溶剂中通过格氏方法或与有机锂试剂如在正己烷中的正丁基锂的反应根据通用已知方法来获得。其中Z＝Cl，Br或I的通式V的相应氯化物、溴化物和碘化物本身或者商购获得或者很容易通过例如相应其中Z＝OH的式V的苄醇与适当氯化、溴化或碘化试剂的反应来获得(参见，例如J.MarchAdvanced Organic Chemistry，3.Ed.，John Wiley & Sons，New York，Chichester，Brisbane，Toronto，Singapore(1985)，382-384)。
当R7、R8和/或R9在通式IV、V、VI和VIII的化合物中代表O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-环烷基)、O-CH2-苯基或O-SiR10R11R12时，这些烷氧基、苄氧基和硅烷氧基化合物可以从相应的羟基化合物，也就是那些其中R7、R8和/或R9代表OH的通式IV、V、VI和VIII的化合物，通过引入适当的保护基经过通用已知方法来获得，所述通用已知方法是例如T.W.Greene，P.G.M.WutsProtective Groups in OrganicSynthesis，1.Ed.，John Wiley & Sons，New York，Chichester，Brisbane，Toronto，Singapore(1991)中所述的方法。
本发明方法的另一优选实施方式包括操作步骤(d)，其中其中X代表S和R1-R6和n定义如上的通式IA和/或IB的化合物用氧化剂转化为其中X＝SO和/或SO2的相应化合物IA和/或IB。通式IA和/或IB的硫化物(X＝S)向相应亚砜(X＝SO)的氧化作用可以，具体地，用一当量的过氧化氢(30重量％水溶液)在适当溶剂(例如乙酸)中于约20℃-60℃的温度下进行，而向砜(X＝SO2)的氧化作用可以用另一当量的过氧化氢来完成。其它适当的氧化剂具体是过硼酸钠、叔丁基次氯酸盐、过碘酸钠和过硫酸氢钾(Oxone)(也参见J.MarchAdvanced OrganicChemistry，3.Ed.，John Wiley & Sons，New York，Chichester，Brisbane，Toronto，Singapore(1985)，1089-1090页)。
进一步优选，为了使其中R1、R3和R4基团的至少一个代表O-CH3的通式IA和/或IB的化合物转化为其中相应基团R1、R3和R4代表OH的通式IA和/或IB的化合物，在操作步骤(a)之后并且任意选择性地在操作步骤(d)之前或之后进行操作步骤(e)。该操作步骤(e)可以例如使用二异丁基氢化铝在芳烃如甲苯或二甲苯中，在60℃-130℃的温度下进行。步骤(e)的另一实施方法在于与甲磺酸/蛋氨酸在20℃-50℃下反应。
此外优选，在操作步骤(a)或(d)或(e)之后，进行操作步骤(f)，其包括将本发明的化合物IA和/或IB转化为其药学可接受盐。这里操作步骤(f)优选通过化合物IA和/或IB在液体或固体相中与无机或有机酸(可以任意选择性地结合在固相上)反应，所述的无机或有机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸或天冬氨酸，它们与本发明的化合物IA和/或IB形成生理学耐受的并因此是药学可接受的盐。具体地，生成的盐可以是盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐和谷氨酸盐。盐的形成优选在有机溶剂，例如乙醚、二异丙基醚、乙酸烷基酯、丙酮或甲基乙基酮中进行。本发明化合物的特别优选的盐酸化物很容易特别是通过与三甲基氯硅烷在含水有机溶剂中进行操作步骤(f)来完成。而且水合物例如一-、倍半-、二-、三-和四水合物是本发明化合物的优选的盐，其可以通过例如从水溶液结晶来获得。
在另一优选操作步骤(g)中，该步骤可以在操作步骤(a)之后或者在操作步骤(d)之前或之后或者在操作步骤(e)之前或之后或者在操作步骤(f)之后进行，通式IA和IB的化合物或其药学可接受盐被彼此分离。该分离可以通过已知分离法进行，还可以将式IB的相应外构型-Z异构体与式IB的各外构型-E异构体分开。适用的方法例如是色谱分离法，特别是在常压或升压下的液相色谱法，优选MPLC和HPLC法，和分级结晶法。而且，本发明所形成的化合物IA和IB的对映异构体和/或非对映异构体还可以借助于这些方法和现有技术中其它已知方法彼此分离，其它已知方法例如是手性相的HPLC或与手性酸形成的非对映异构体盐的分级结晶，手性酸是例如(+)酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟脑磺酸。
本发明进一步提供一种药物，其含有至少一种本发明的通式IA和/或IB的环状被取代氨基甲基化合物和其药学可接受盐。这里本发明的化合物可以以异构体纯的化合物、特别是对映异构体纯或非对映异构体纯的化合物存在于该药物中，而且可以以外消旋或非外消旋混合物存在于该药物中。在此优选该药物含有本发明混合物的药学可接受盐，特别是盐酸盐。
本发明还提供至少一种本发明的通式IA和/或IB的环状被取代氨基甲基化合物，包括其非对映异构体或对映异构体，还包括外消旋体或对映异构体混合物以其游离碱的形式或与生理可耐受酸生成的盐(特别是盐酸盐)的形式，在制备治疗疼痛的药物中的用途。本发明的化合物业已被证实具有体内镇痛作用。同时，本发明的化合物不或者几乎不结合μ-受体并且对δ-受体没有特异活性。因此发现在P.L.Wood(P.L.Wood等，Neuropharmacology Vol.20，1215及以下(1981))所述的μ-阿片剂受体结合试验中，本发明的通式IA和IB的化合物不与μ-受体结合在(在1μM浓度下0-20％抑制率)或仅仅是微弱结合(Ki＞1μM)μ-受体。在按照L.K.Vaughn(L.K.Vaughn等，Eur.J.Pharmacol.，Vol.177，99及以下(1990))所述的δ-阿片剂受体结合试验中，本发明的化合物对δ-受体没有特异活性(在1μM浓度下0-30％抑制率；Ki＞1μM)。
令人惊奇地，已经发现本发明的通式IA和/或IB的环状被取代氨基甲基化合物非常适合其它适应征，特别是用于尿失禁、瘙痒、耳鸣和/或腹泻的治疗。因此本申请还提供至少一种发明的通式IA和/或IB的环状被取代氨基甲基化合物，包括其药学可接受盐，在制备治疗尿失禁、瘙痒、耳鸣和/或腹泻的药物中的用途。
本发明还进一步提供药学组合物，其含有至少一种上述通式IA和/或IB的化合物或其一种药学可接受盐和一种或多种药学辅助物质。
本发明的药物和药学组合物可以以液体、半固体或固体药物形式存在和施用，并且是例如注射溶液、滴剂、果汁、糖浆剂、混悬剂、喷雾剂、颗粒剂、片剂、丸剂、贴剂、胶囊、硬膏剂、栓剂、软膏剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、乳液或气溶胶的形式，并且除至少一种本发明的通式IA和/或IB的环状被取代氨基甲基化合物之外还可以含有盖伦制剂的药学辅助物质，例如载体材料、填充剂、溶剂、稀释剂、表面活性物质、染料、防腐剂、崩解剂、防摩剂、润滑剂、矫味剂和/或粘合剂。这些辅助物质可以例如是水、乙醇、2-丙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、糖蜜、淀粉、改性淀粉、明胶、山梨糖醇、肌醇、甘露糖醇、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、醋酸纤维素、紫胶、鲸蜡醇、聚乙烯吡咯烷酮、石蜡、蜡、天然和合成树胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、饱和和不饱和脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、可食用油、芝麻油、椰油、花生油、豆油、卵磷脂、乳酸钠、聚氧乙烯和-丙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、山梨酸、苯甲酸、柠檬酸、抗坏血酸、鞣酸、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氧化镁、氧化锌、二氧化硅、氧化钛、二氧化钛、硫酸镁、硫酸锌、硫酸钙、钾碱、磷酸钙、磷酸二钙、溴化钾、碘化钾、滑石、高岭土、果胶、聚乙烯聚吡咯烷酮(Crosspovidon)、琼脂和膨润土。辅助材料及其用量的选择取决于该药物是否口服、经口、皮下、非肠道、静脉内、腹膜内、皮内、肌肉内、鼻内、口腔内、直肠或局部给药，例如针对皮肤、粘膜和眼部的感染。片剂、包衣片、胶囊、颗粒剂、滴剂、果汁和糖浆剂形式的制剂特别适合口服给药，并且溶液、混悬液、易重构干燥制剂和喷雾剂适合非肠道、局部和吸入给药。本发明的通式IA和/或IB的环状被取代氨基甲基化合物以溶解形式成为储库(Depot)或任意选择性地加入促进皮肤渗透的试剂成为贴剂，它们适合于经皮给药的制剂。可以经口服或经皮使用的剂型可以以延迟方式释放本发明的通式IA和/或IB的环状被取代氨基甲基化合物。
本发明的药物和药学组合物借助于药学制剂现有技术中的熟知试剂、装置、方法和过程，例如＂Remington′s Pharmaceutical Sciences＂，Hrsg.A.R.Gennaro，17thed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)，特别是第8部分，第76-93节(Kapitel)中所述。
因此，譬如对于固体制剂如片剂，药物的活性化合物，即通式IA和/或IB的化合物或其一种药物可接受盐，可以与药学载体，例如常规片剂组分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，和药用稀释剂，例如水混合，从而生成固体预制组合物，其含有均匀分布的本发明的化合物或其药学可接受盐。均匀分布在此理解为是指在整个预制组合物中活性化合物均匀分布，由此很容易进一步细分为具有相同作用的单位剂型，例如片剂、丸剂或胶囊。固体预制组合物随后细分为单位剂型。本发明的药物或本发明组合物的片剂或丸剂也可以被包衣，或者以另一种方式混合得到具有延迟释放的剂型。适当的包衣组合物具体是高分子酸和高分子酸与例如紫胶、鲸蜡醇和/或醋酸纤维素的材料的混合物。
活性化合物对患者的施用量有所变化并且取决于患者的体重、年龄和病史，以及给药方式，疾病的指征和严重程度。本发明的通式IA和/或IB的环状被取代氨基甲基化合物通常施用0.1-5,000mg/kg，特别是1-500mg/kg，优选2-250mg/kg的体重。
下列实施例更加详细地举例说明本发明。
得自E.Merck，Darmstadt的硅胶60(0.040-0.063mm)用作柱色谱的固定相。
薄层色谱分析是用HPTLC预涂层平板，硅胶60F 254(得自E.Merck，Darmstadt)上进行。
对于所有色谱分析和分离流动相的混合比总是以体积/体积计。
通式IV的Mannich碱是根据P.Horstmann和B.Unterhalt，Arch.Pharm.Med.Chem.330，362-364(1997)，和专利申请DE 19805 370 A1和DE 197 55 480 A1中所述的方法合成的。
1H-NMR分析来测定本发明的立体化学(外构型/内构型双键或E/Z构型)，用Bruker的300MHz DPX Advance NMR仪进行。
实施例1[1-(3-甲氧基苄基)-3，4-二氢-萘-2-基甲基]-二甲胺盐酸盐第1阶段(1RS，2RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-酚20℃下，将8.13g 2-二甲基氨基甲基-3，4-二氢萘-1-酮在20ml干燥乙醚中的溶液滴加到新制备的格利雅试剂中，该试剂是在50ml干燥乙醚中由1.46g镁屑和8.8ml 3-甲氧基苄基氯形成，同时搅拌。将该反应混合物在回流下加热3小时，通过滴加30ml的饱和氯化铵溶液分解，并在用蒸馏水稀释后，用50ml乙醚/次萃取3次。萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥且真空蒸发。油残余物通过柱色谱用乙酸乙酯/甲醇＝20/1作为洗脱剂纯化。得到9.41g(理论的72.3％)的标题化合物，其为非对映异构体混合物。第2阶段[1-(3-甲氧基苄基)-3，4-二氢-萘-2-基甲基]-二甲胺盐酸盐将6.51g阶段1的产物与75ml溴化氢的冰醋酸溶液(33％HBr)在60℃下搅拌1小时。随后该混合物真空蒸发并且残余物置入150ml水中。用碳酸钾使该混合物呈碱性并用50ml二氯甲烷/次萃取3次。萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥并真空蒸发。以这种方式得到的标题化合物的粗碱用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中转化为盐酸盐。收率5.81g(理论的84.5％)熔点202-204℃实施例2[1-(4-氯苄基)-3，4-二氢-萘-2-基甲基]-二甲胺盐酸盐利用实施例1所述的方法、使用4-氯苄基氯在阶段1中代替3-甲氧基化合物来制备标题化合物。熔点247-248℃实施例33-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-萘-1-基甲基)-苯酚盐酸盐A4.71g实施例1，阶段1的产物在60ml溴化氢冰醋酸溶液中加热回流5小时。随后真空蒸发该混合物，将残余物置入50ml水中且该混合物通过加入的1N氢氧化钠溶液中和并最后用氢氧化铵调至碱性。用30ml乙酸乙酯/次萃取3次且用硫酸钠干燥萃取液并真空蒸发。残留的标题化合物的粗碱用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中转化为盐酸盐。收率3.75g(理论的78.4％)熔点151-153℃(分解)标题化合物可以通过下列途径获得B将40ml二异丁基氢化铝在甲苯中的溶液(20重量％)加入到实施例1产物在20ml干燥甲苯中的悬浮液内，并且该混合物在回流下加热12小时。冷却之后，通过滴加乙醇，最后与水混合进行分解，并且将该混合物真空蒸发。向残余物加入30ml甲醇并且该混合物经过滤用白土(Filtererde)过滤。蒸发滤液，以这种方式获得的标题化合物的粗碱用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中转化为盐酸盐，其熔点与上述产物的相同。收率1.58g(理论的79.6％)实施例4利用实施例3方法A所述的方法并且使用相应的叔醇，通过类似方法得到下列化合物4a5-(4-氯苄基)-6-二甲基氨基甲基-7，8-二氢-萘-2-酚盐酸盐熔点110℃(分解)4b[1-(2，4-二氯苄基)-3，4-二氢-萘-2-基甲基]-二甲胺盐酸盐熔点208-209℃4c5-(4-氯苄基)-6-二甲基氨基甲基-7，8-二氢-萘-1-酚盐酸盐熔点136-139℃4d[5-(4-氯苄基)-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基甲基]-二甲胺盐酸盐熔点240-243℃4eE-(5RS)-[5-(4-氯亚苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基甲基]-二甲胺盐酸盐熔点181-183℃作为同批次的产物，实例化合物4d和4e是以游离碱的形式通过柱色谱用乙酸乙酯/甲醇＝9/1作为洗脱剂来分离的4f6-二甲基氨基甲基-5-(3-羟基苄基)-7，8-二氢-萘-2-酚盐酸盐熔点89℃(分解)实施例5[1-(2-甲氢基苄基)-3，4-二氢-萘-2-基甲基]-二甲胺盐酸盐(5a)和E-(2RS)-[1-(2-甲氧基亚苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基甲基]二甲胺盐酸化物(5b)将7.06g(1RS，2RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(2-甲氧基苄基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酚(按照类似于实施例1，阶段1从2-甲氧基苄基氯和2-二甲基氨基甲基-3，4-二氢萘-1-酮制备)在45ml甲酸中的溶液在20℃下搅拌3小时。用100ml水稀释并通过分次加入的碳酸钾调至碱性最高至pH9。该混合物用50ml二氯甲烷/次萃取3次。萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥且真空蒸发。残余物通过柱色谱用乙酸乙酯作为洗脱剂分离，得到两种标题化合物，其为碱，将它们用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中转化为盐酸盐。5a收率3.12g(理论的51.5％)熔点181-183℃5b收率2.38g(理论的39.3％)熔点228-230℃实施例63-(4-二甲基氨基甲基-2，3-二氢-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-基甲基)-苯酚盐酸盐(6a)，E-(4RS)3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-亚基甲基)-苯酚盐酸盐(6b)和Z-(4RS)3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-亚基甲基)-苯酚盐酸盐(6c)将4.78g(4RS，5RS)-4-二甲基氨基甲基-5-(3-甲氧基苄基)-2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-醇(由3-甲氧基苄基氯化镁和4-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-酮按照类似于实施例1，阶段1方法制备)、28ml甲磺酸和3.20g蛋氨酸的混合物在40℃下搅拌4天。随后加入冰且用碳酸氢钠小心地将该混合物调至碱性。用30ml乙酸乙酯/次萃取3次并且该萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥且真空蒸发。这种方式得到的粗产物混合物通过柱色谱用乙酸乙酯分离并且将各个化合物用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中转化为盐酸盐。6a收率0.88g(理论的18.1％)熔点194-196℃6b收率0.76g(理论的15.7％)熔点120℃(分解)6c收率1.29g(理论的26.5％)熔点154℃(分解)实施例7[5-(4-氯苄基)-2，3-二氢-苯并[b]氧杂环庚三烯-4-基甲基]-二甲胺盐酸盐(7a)，E-(4RS)[5-(4-氯亚苄基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂环庚三烯-4-基甲基]-二甲胺盐酸盐(7b)和Z-(4RS)[5-(4-氯亚苄基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂环庚三烯-4-基甲基1-二甲胺盐酸盐(7c)7.27g(4RS，5RS)-5-(4-氯苄基)-4-二甲基氨基甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-醇与43ml甲磺酸和4.81g蛋氨酸按照类似于实施例6所述方法反应。经过相似处理之后，分离产物并形成盐，得到白色结晶形式的标题化合物。7a收率3.07g(理论的40，1％)熔点215-217℃7b收率0.93g(理论的12.1％)熔点92℃(分解)7c收率1.69g(理论的22.1％)熔点162-164℃实施例82-氯-5-(4-二甲基氨基甲基-2，3-二氢-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-基甲基)-苯酚盐酸盐从1.85g(4RS，5RS)-5-(4-氯-3-甲氧基苄基)-4-二甲基氨基甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-醇、10ml甲磺酸和1.12g蛋氨酸利用实施例6所述方法获得0.80g(理论的42.7％)的标题化合物。熔点220-222℃实施例93-(4-二甲基氨基甲基-2，3-二氢-苯并[b]硫杂环庚三烯-5-基甲基)-苯酚盐酸盐(9a)和Z-(4RS)-3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b]硫杂环庚三烯-5-亚基甲基)-苯酚盐酸盐(9b)从8.00g(4RS，5RS)-4-二甲基氨基甲基-5-(3-甲氧基苄基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]硫杂环庚三烯-5-醇、45ml甲磺酸和5.11g蛋氨酸按照实施例6所述的方法得到标题化合物，通过柱色谱用乙酸乙酯/甲醇＝3/1作为洗脱剂分离产物之后，转化为盐酸盐。9a收率3.43g(理论的42.2％)熔点92％(分解)9b收率1.57g(理论的19.4％)熔点209-210℃实施例10(1RS)-3-(4-二甲基氨基甲基-1-氧代-2，3-二氢-苯并[b]硫杂环庚三烯-5-基甲基)-苯酚盐酸盐0.60g的实施例9a的产物在6ml冰醋酸和0.5ml过氧化氢水溶液(30重量％H2O2)中在20℃下搅拌2小时。该混合物用30ml水稀释且首先用3N氢氧化钠溶液调至碱性，随后用碳酸钾调至pH8。该混合物用20ml乙酸乙酯/次萃取3次并且合并后的萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥且真空蒸发。残余物用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中转化为盐酸盐。以这种方式得到0.53g(理论的84.5％)标题化合物。熔点96℃(分解)实施例11[5-(4-氯苄基)-2，3-二氢-苯并[b]硫杂环庚三烯-4-基甲基]-二甲胺盐酸盐
3.00g(4RS，5RS)-5-(4-氯苄基)-4-二甲基氨基甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]硫杂环庚三烯-5-醇(按照实施例1，阶段1所述方法、从(4RS)-4-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b]硫杂环庚三烯-5-酮和4-氯苄基氯化镁制备)、17ml甲磺酸和1.90g蛋氨酸在50℃下搅拌7天。处理之后，按照实施例6所述，纯化和转化为盐酸盐，得到1.87g(理论的59.4％)的标题化合物。熔点223-224℃实施例12(1R，S)-[5-(4-氯苄基)-1-氧代-2，3-二氢-苯并[b]硫杂环庚三烯-4-基甲基]-二甲胺盐酸盐0.25g的实施例11的产物在2.3ml乙酸中用0.2ml过氧化氢水溶液(30重量％，H2O2)通过实施例10所述的方法氧化。经过类似处理和盐酸盐形成之后，得到0.21g(理论的80.6％)的标题化合物。熔点227-229℃实施例13E-(4RS)-[5-(3-甲氧基亚苄基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂环庚三烯-4-基甲基]-二甲胺盐酸盐1.00g(4RS，5RS)-4-二甲基氨基甲基-5-(3-甲氧基苄基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-醇(参见实施例6)和48ml 6N盐酸在20℃下搅拌24小时并在50℃下搅拌8小时。随后该混合物用6N氢氧化钠溶液调至碱性并用20ml乙酸乙酯/次萃取3次。该萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥且真空蒸发。残余物通过柱色谱用乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。用氯化氢的乙醚溶液转化为盐酸盐之后，得到0.72g(理论的68.6％)的标题化合物。熔点170-172℃实施例14E-(4RS)-[5-(3-甲氧基亚苄基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]硫杂环庚三烯-4-基甲基]-二甲胺盐酸盐(14a)及其Z-异构体14b5.00g(4RS，5RS)-4-二甲基氨基甲基-5-(3-甲氧基苄基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]硫杂环庚三烯-5-醇(参见实施例9)按照实施例13所述方法与230ml 6N盐酸反应。经过类似处理之后，通过柱色谱用乙酸乙酯/甲醇＝3/1分离双键异构体并且转化为盐酸盐，得到标题化合物，其为白色结晶。14a收率1.10g(理论的20.9％)熔点166-169℃14b收率2.56g(理论的48.7％)熔点164-167℃本发明的药物的药学配制室温下将1g的化合物6b的盐酸盐(E-(4RS)3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-亚基甲基)-苯酚盐酸盐)溶解在11注射用水中并且随后通过加入NaCl(氯化钠)调节该溶液至等渗条件。
本发明化合物的药理学研究本发明化合物的抗感受伤害活性是在苯醌诱导的扭曲试验的小鼠中、通过I.C.Hender shot，J.Forsaith，J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237-240(1959)改进的方法来进行研究。本试验使用体重25-30g的雄性NMRI小鼠。10只动物的组对于每种物质剂量在静脉内给予本发明的化合物之后腹膜内接受0.3ml/小鼠的0.02％苯醌水溶液(苯基苯并醌，Fa.Sigma，Deisenhofen；加入5％乙醇制备溶液并且储存在45℃的水浴中)。将动物分别布置于观察笼内。通过按钮计数装置在给予苯醌之后5-20分钟内对疼痛诱导的伸展运动(所谓的扭曲反应＝身体的伸直和后肢伸展)的次数进行计数。
通过回归分析的方式(评估程序，Martens EDV Service，Eckental)从扭曲反应的剂量依赖性减少与不给予本发明化合物的平行研究动物相比可以计算出扭曲反应的ED50值。
大多数物质是在10mg/kg的标准剂量下进行试验。物质对扭曲反应的百分抑制率(％抑制)按照下面公式计算 (“被治疗”＝已经治疗的)对于所选择的化合物的结果概括在表1中。
表1
表1中的结果证实，本发明的化合物，特别是实施例化合物6b，(E-(4RS)3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-亚基甲基)-苯酚盐酸盐)，其在2.15mg/kg体重的剂量下已经产生91％抑制作用，具有体内镇痛作用。同时本发明的化合物不结合或者很少结合μ-受体并且对δ-受体没有特异活性。
权利要求
1.通式IA和/或IB的环状被取代氨基甲基化合物 其中R1代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-环烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各种情况中位于苯基环的2-、3-、4-、5-或6-位，R2代表H、F、Cl、CH3、C2-6烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各种情况中位于苯基环的2-、3-、4-、5-或6-位，R3和R4彼此独立地代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-环烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2、CF3、O-芳基、芳基或杂环基，在各种情况中位于芳环的α-、β-、γ-和/或δ-位，R5和R6彼此独立地代表CH3、C2-6-烷基、C3-7-环烷基、CH2-(C3-7-环烷基)、芳基、(C1-6-烷基)-芳基、杂环基或(C1-6-烷基)-杂环基，X代表CH2、O、S、SO或SO2，如果X代表CH2，n是0、1、2或3并且如果X代表O、S、SO或SO2，n是1、2或3，并且通式IB中环外双键的构型是E或Z，和其药学可接受盐。
2.权利要求1所述的通式IA的环状被取代氨基甲基化合物，其中彼此独立地，R1代表OH、O-CH3或Cl，R2代表H或Cl，R3代表H或OH，R4代表H，R5和R6代表CH3和X代表CH2、O、S或SO并且n是1或2，和其药学可接受盐。
3.权利要求1或2所述的通式IA的环状被取代氨基甲基化合物，其中彼此独立地R1是3-OH、2-O-CH3、3-O-CH3或4-Cl，R2代表H、2-Cl或4-Cl，R3代表H、α-OH或β-OH，R4代表H，R5和R6代表CH3和X代表CH2、O、S或SO和n是1或2，和其药学可接受盐。
4.权利要求1所述的通式IB的环状被取代氨基甲基化合物，其中R1代表OH、O-CH3或Cl，R2、R3和R4是H，R5和R6代表CH3且X代表CH2、O或S，n是1或2并且环外双键的构型是E或Z，和其药学可接受盐。
5.权利要求1或4所述通式IB的环状被取代氨基甲基化合物，其中R1是3-OH、2-O-CH3、3-O-CH3或4-Cl，R2、R3和R4代表H，R5和R6是CH3并且X是CH2、O或S，n是1或2且环外双键的构型是E或Z，和其药学可接受盐。
6.权利要求1-5任一项所述的环状被取代氨基甲基化合物，其中所述的化合物是通式IA的具有环内双键的异构体和通式IB的具有环外双键的异构体的混合物的形式。
7.权利要求1-6任一项所述的通式IA和/或IB的环状被取代氨基甲基化合物，是其外消旋体，是其纯对映异构体的形式或其对映异构体以任意混和比例的混合物的形式，和它们的药学可接受盐。
8.权利要求1-7任一项的环状被取代氨基甲基化合物，其中所述的氨基化合物选自[1-(4-氯苄基)-3，4-二氢-萘-2-基甲基]-二甲胺，3-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-萘-1-基-甲基)-苯酚，5-(4-氯苄基)-6-二甲基氨基甲基-7，8-二氢-萘-1-酚，E-(5RS)-[5-(4-氯亚苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基甲基]-二甲胺，Z-(4RS)[5-(4-氯亚苄基)-2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-4-基甲基]二甲胺，3-(4-二甲基氨基甲基-2，3-二氢-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-基甲基)-苯酚，E-(4RS)-3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-亚基甲基)-苯酚或Z-(4RS)-3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-基亚基甲基)-苯酚，和其药学可接受盐，特别是其盐酸盐。
9.通式IA和/或IB的化合物的制备方法， 其中R1代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-环烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各种情况中位于苯基环的2-、3-、4-、5-或6-位，R2代表H、F、Cl、CH3、C2-6烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各种情况中位于苯基环的2-、3-、4-、5-或6-位，R3和R4彼此独立地代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-环烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2、CF3、O-芳基、芳基或杂环基，在各种情况中位于芳环的α-、β-、γ-和/或δ-位，R5和R6彼此独立地代表CH3、C2-6-烷基、C3-7-环烷基、CH2-(C3-7-环烷基)、芳基、(C1-6-烷基)-芳基、杂环基或(C1-6-烷基)-杂环基，X代表CH2、O、S、SO或SO2，如果X代表CH2，n是0、1、2或3并且如果X代表O、S、SO或SO2，n是1、2或3，并且通式IB中环外双键的构型是E或Z，其特征在于通过操作步骤(a)，其包括通式II的叔醇与酸的反应 其中R1-R6、X和n定义如上。
10.权利要求9所述的方法，其特征在于操作步骤(a)包括其中基团R1、R3和R4的至少一个代表O-CH3的通式II的叔醇转化为其中基团R1、R3和R4代表OH的通式IA和/或IB的化合物，如果通式II的叔醇中相应基团R1、R3和R4代表O-CH3时，采用选自存在于冰醋酸中的溴化氢、浓氢溴酸和甲磺酸/蛋氨酸的试剂。
11.权利要求9的方法，其特征在于，在操作步骤(a)之前，进行操作步骤(b)，其包括通式III的叔醇 其中R2、R5、R6、X和n如权利要求9定义，R7代表H、F、Cl、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-环烷基)、O-CH2-苯基、O-SiR10R11R12，其中R10、R11和R12彼此独立地是CH3、C2-6-烷基或苯基、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各种情况中位于苯基环的2-、3-、4-、5-或6-位，R8和R9彼此独立地代表H、F、Cl、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-环烷基)、O-CH2-苯基、O-SiR10R11R12，其中R10、R11和R12彼此独立地是CH3、C2-6-烷基或苯基、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，O-芳基、芳基或杂环基，在各种情况中位于芳环的α-、β-、γ-和/或δ-位，并且基团R7、R8和R9的至少一个是O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-环烷基)、O-CH2-苯基或O-SiR10R11R12，当相应基团R7、R8或R9在式III中是O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-环烷基)、O-CH2-苯基或O-SiR10R11R12时，转化为权利要求9所述的通式II的叔醇，其中R1、R2和R4在各种情况中是OH。
12.权利要求9-11任一项所述的方法，其特征在于，为了制备通式II或III的叔醇，在操作步骤(a)和(b)之前进行操作步骤(c)，其包括通式IV的酮 其中R5、R6、X和n如权利要求9中定义且R8和R9如权利要求11中定义，与通式V的有机金属化合物反应 其中R2如权利要求9定义并且R7如权利要求11中定义并且Z代表MgCl、MgBr、MgI或Li。
13.权利要求9-12任一项所述的方法，其特征在于其中X＝S的通式IA和/或IB的化合物在操作步骤(d)中用氧化剂转化为其中X＝SO和/或SO2的通式IA和/或IB的化合物。
14.权利要求9-13任一项的方法，其特征在于在操作步骤(a)之后和任意选择性地在操作步骤(d)之前或之后，进行操作步骤(e)，其包括其中基团R1、R3和R4的至少一个代表O-CH3的通式IA和/或IB的化合物转化为其中相应基团R1、R3和R4代表OH的通式IA和/或IB的化合物。
15.权利要求9-14任一项的方法，其特征在于在操作步骤(a)或(d)或(e)之后进行操作步骤(f)，其包括使通式IA和/或IB的化合物转化为其药学可接受盐。
16.权利要求9-15任一项的方法，其特征在于在操作步骤(a)之后或在操作步骤(d)之前或之后或者在操作步骤(e)之前或之后或在操作步骤(f)之后进行操作步骤(g)，其包括分离通式IA和IB的化合物和任意选择性地其药学可接受盐。
17.通式II或III的叔醇 其中R1-R6、X和n如权利要求9中定义并且R7-R9如权利要求11中定义。
18.含有至少一种权利要求1-8任一项的通式IA和/或IB的化合物或一种其药学可接受盐。
19.权利要求1-8任一项所述的通式IA和/或IB的化合物或一种其药学可接受盐在制备治疗疼痛的药物中的应用。
20.权利要求1-8任一项所述的通式IA和/或IB的化合物或一种其药学可接受盐在制备治疗尿失禁、瘙痒、耳鸣和/或腹泻的药物中的应用。
21.药学组合物，含有权利要求1-8任一项所述的通式IA和/或IB的化合物或一种其药学可接受盐和一种或多种药学辅助物质。
22.治疗哺乳动物和/或人中疼痛状态的方法，其特征在于施用治疗活性量的权利要求1-8任一项所述的通式IA和/或IB的化合物或一种其药学可接受盐。
23.治疗哺乳动物和/或人的尿失禁、瘙痒、耳鸣和/或腹泻的方法，其特征在于施用治疗活性量的权利要求1-8任一项所述的通式IA和/或IB的化合物或一种其药学可接受盐。
全文摘要
本发明涉及通式IA和IB的环状被取代氨基甲基化合物、其制备方法、该制备方法中的中间体、含有至少一种所述环状被取代氨基甲基化合物的药物、所述环状被取代氨基甲基化合物制备用于治疗疼痛、尿失禁、瘙痒、耳鸣和/或腹泻的药物的用途和含有所述化合物的药学组合物。
文档编号A61K31/137GK1441796SQ01812555
公开日2003年9月10日 申请日期2001年7月6日 优先权日2000年7月10日
发明者O·K·齐默, B·Y·克格尔, W·W·A·斯特拉斯伯格 申请人:格吕伦塔尔有限公司