专利名称：罗哌卡因在具有最小运动神经阻断的止痛作用的药物制造中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及低浓度的药用罗哌卡因盐在药物制剂中的应用，该制剂用于减轻手术和分娩后的疼痛。发明背景手术后疼痛的减轻一直是近代手术中的一个问题。据新公开的研究资料，约70％的手术病人的手术后感到中度至重度疼痛。
在手术后头24小时期间对于有效的疼痛减轻是最需要的。冶疗这些病人的传统方法是肌肉或静脉注射麻醉剂。这样治疗通常是不适当的，因麻醉止痛剂有许多副作用。缺点之一是给药后可发生呼吸抑制作用，这意味着必须由专家加强对病人的照看。
用吗啡治疗过的病人是疲劳而淡漠的，且常感到虚弱。病人对其周围的事没有兴趣，因此照看这些病人和使其参加减轻痛苦的锻炼和预防血栓形成是困难的。
方法之一是通过局部麻醉剂的灌注或间歇注射的硬膜外给药。这种治疗只能由专门训练过的人员用于加强护理时或手术之后被照看的具有导管的病人。
因此在监护方面一直迫切需要一种能给予大多数病人有效减轻疼痛的方法，例如通过局部麻醉剂的输注代替吗啡制剂。
通常，使用局部麻醉剂可获得很好的疼痛阻断。缺点是腿部运动神经阻断。这将影响病人，使其放弃疼痛减轻治疗。在其它的一些影响中，运动神经阻断意味着由于腿不能承重，病人没有帮助离不开床。本发明概述根据本发明，已惊奇地发现例如在WO/85/00599中描述的局部麻醉剂罗哌卡因盐酸盐以一种剂量给予病人，能使疼痛减轻，且具有对运动神经功能最小的影响。所述剂量小于0.5％(重量)，尤其是0.01％-0.45％(重量)。这样低的剂量通常是被认为无效的。常用剂量是0.5～2％(重量)。
本发明所用的局部麻醉化合物是其可药用盐形式。特别优选使用罗哌卡因盐酸盐。
所述局部麻醉剂掺入溶液中。
本发明的局部麻醉组合物含有少于0.5％(重量)的局部麻醉化合物，优选0.01～0.45％(重量)，更优选0.1～0.3％(重量)。药物制剂实施例1～3溶液5mg/ml，3mg/ml，2mg/ml实施例123罗哌卡因盐酸盐-水合物 0.53kg 0.32kg 0.21kg2M NaOH调pH至5.6～6.0纯水加至100kg100kg100kg将罗哌卡因溶于水，加入NaOH使pH5.0～6.0，得到的溶液高压釜灭菌。
目前实施本发明最好的方式已知是使用实施例3的制剂。生物学试验在健康男性自愿者的连续硬膜外输注期间，用0.1％、0.2％、0.3％罗哌卡因和0.25％丁哌卡因进行感觉和运动神经阻断的双盲研究。
研究的目的是要发现在连续的硬膜外输注期间能给出足够的感觉神经阻断，但很少有或完全没有运动神经阻断的一个罗哌卡因低浓度。该研究是发现罗哌卡因低浓度的第一步，然后将该浓度用于病人的手术后疼痛的治疗。37名自愿者参加了此研究，将他们分成5个治疗组，分别接受0.1％、O.2％或0.3％罗哌卡因或0.25％丁哌卡因，对照组接受0.9％盐水。所有的溶液首先均以10ml溶液剂给药，然后以每小时10ml的速率输注21小时。在输注期间用不同的方法试验运动神经和感觉神经阻断。还评价了自愿受试者的状态稳定性。初步结果第一组接受盐水的自愿受试者没有运动和感觉神经阻断。
第二组丁哌卡因0.25％组的输注期间给出良好的分段分布的感觉神经阻断(从腹部的下部至下肢的下部)。所有自愿受试者均有高程度的运动神经阻断，在整个输注期间75％(6/8)的人不能站立。
第三组罗哌卡因0.3％组，与丁哌卡因0.25％组比较，给出相等的延续时间，上部份感觉神经阻断的分布稍高于丁哌卡因。下部分感觉神经阻断的分布与丁哌卡因比较在连续输注10小时后仅移至膝以下，且在输注完毕时发现在膝以上。运动神经阻断与丁哌卡因比较稍有差别，7名自愿受试者中有5名在输注期完全不能站立以进行状态稳定性试验。
第四组罗哌卡因0.2％组，与丁哌卡因比较，在腹部的下部给出相同的感觉神经阻断，但在ancles周围显示出较少的感觉神经阻断。连续输注10小时后，感觉神经的阻断少于罗哌卡因0.3％组和丁哌卡因组。与0.3％罗哌卡因和0.25％丁哌卡因组比较，运动神经阻断较轻，25％自愿受试者(2/8)完全不能站立，而其余人(6/8)在输注期间的某一时间点可进行某些状态试验。
第五组罗哌卡因0.1％组，在输注的头5小时期间与0.2％罗哌卡因溶液组比较，给出较狭窄分布的感觉神经阻断。在硬膜外输注8小时后恢复正常感觉。
在各试验组没有发现严重的或不期望的副作用。
发现丁哌卡因给出75％的运动神经阻断，比罗哌卡因高，后者在可比较的剂量水平仅给出25％。
罗哌卡因在0.3％和0.2％剂量时给出大约相同的运动神经阻断，在0.1％剂量时，对运动神经的阻断更小。结论从罗哌卡因独特的效果，可得出结论该化合物特别适合于以低剂量给予手术和分娩后需要减轻疼痛治疗的病人，它在足够的感觉神经阻断和期望的最小程度的运动神经阻断之间具有良好的平衡。
权利要求
1.罗哌卡因的可药用盐在制备具有感觉神经阻断和最小的运动神经阻断的药物中的应用，其中罗哌卡因的浓度低于0.5％(重量)。
2.按权利要求1的应用，其中罗哌卡因是其盐酸盐形式。
3.按权利要求1的应用，其中罗哌卡因的浓度是0.01～0.45％(重量)。
4.按权利要求3的应用，其中罗哌卡因的浓度是0.2％(重量)。
5.一种治疗需要减轻疼痛且具有最小运动神经阻断的人员的方法，它包括使用低的有效量的可药用罗哌卡因盐。
6.一种用于急性疼痛处理且具有最小的运动神经阻断的药物制剂，其中活性成分是罗哌卡因的可药用盐，其在制剂中浓度为小于0.5％(重量)。
全文摘要
本发明公开了可药用的罗哌卡因盐在制备具有感觉神经阻断且具有最小运动神经阻断的药物制剂中的应用。
文档编号A61K31/44GK1126435SQ9419266
公开日1996年7月10日 申请日期1994年5月26日 优先权日1993年6月28日
发明者A·T·伊克 申请人:阿斯特拉公司