专利名称：含三磷酸腺苷二钠的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含三磷酸腺苷二钠的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
三磷酸腺苷二钠，化学名称腺嘌呤核苷-5'-三磷酸酯二钠盐；分子式C10H14N5Na2O13P3 ;分子量551. 15。三磷酸腺苷二钠为一种辅酶，有改善机体代谢的作用，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸以及核苷酸的代谢。同时又是体内能量的主要来源，当体内吸收、分泌、肌肉收缩及进行生化合成反应等需要能量时，三磷酸腺苷即分解成二磷酸腺苷及磷酸基，同时释放出能量。动物试验证明其可抑制慢反应纤维的慢钙离子内流，阻滞或延缓房室结折返途径中的前向传导，大剂量还可能阻断或延缓旁路的前向和逆向传导；另外还具有短暂强的增强迷走神经的作用，因而能终止房室结折返和旁路折返机制引起的心律失
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巾O现有三磷酸腺苷二钠冻干制剂的生产流程为药液配制一灌装半加塞-冷冻干燥、压塞-轧盖-目检-包装。现有的生产工艺(I)处方主药三磷酸腺苷二钠；辅料包括氯化镁、碳酸胍、无水亚硫酸钠、糖醇，缓冲剂氨基酸其中一种或几种组合。(2)溶液配制称取处方量辅料溶解于总配制量50%的注射用水中，加处方量三磷酸腺苷二钠搅拌溶解，调节 pH值过滤至澄明，用除菌滤器过滤后备用。(3)冷冻干燥21小时左右完成药液预冻、升华干燥、二次干燥、压塞过程。具体地，如中国申请200510044058. 7公开了一种注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁及其制备方法，主要包含三磷酸腺苷二钠、氯化镁和氨基酸成分，各成分的重量比为100 32 30 40，还可以含有碳酸氢钠，三磷酸腺苷二钠和碳酸氢钠的重量比为100 8 12。其中氨基酸为精氨酸或赖氨酸。中国申请200410024515.1公开了一种注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁针剂生产方法，其特征是将三磷酸腺苷二钠与氯化镁按一定配比用适量的溶媒溶解成混合溶液后，经调整混合溶液pH值，再经过滤和中间品检验，最后再冷冻干燥制成注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁针剂。上述工艺存在如下问题(I)三磷酸腺苷二钠为辅酶类生化药物，在水溶液中稳定性较差，处方中的辅料虽然对三磷酸腺苷二钠有一定的保护作用，但按照现有处方工艺三磷酸腺苷二钠在经历整个生产过程后，产品质量出现不稳定性，常出现澄清度不合格问题。(2)采用5%HC1溶液或5%Na0H溶液为pH调节剂，冻干前药液的pH值与冻干后复溶药液的PH值差别较大，易引起产品质量出现不稳定性。(3)在冷冻干燥过程中冻干时间约21小时，冻干时间越长，三磷酸腺苷二钠处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定，同时能耗越大，生产成本越高。而改进冻干工艺、缩短冻干时间有利于提高产品质量和节能降耗。

发明内容
本发明的目的是提供一种含三磷酸腺苷二钠的药物组合物，所述组合物处方合理，所得制剂具有稳定性高，疗效也得到显著改善。为实现第一目的，本发明采用如下技术方案一种含三磷酸腺甘二钠的药物组合物，所述的药物组合物为冻干粉针，所述冻干粉针按重量份计，由包括如下组分的原料制备而成三磷酸腺苷二钠50-400份；葡萄糖酸钙5-20份；盐酸半胱氨酸4-8份；依地酸二钠3-6份；甘露醇100份。其中，优选所述冻干粉针按重量份计，由包括如下组分的原料制备而成三磷酸腺苷二钠100-200份；葡萄糖酸钙10-15份；盐酸半胱氨酸6-8份；依地酸二钠4_5份；甘露醇100份。作为本发明的最佳实施方式，由包括如下组分的原料制备而成三磷酸腺苷二钠150份；葡萄糖酸钙12份；盐酸半胱氨酸7份；依地酸二钠4份；甘露醇100份。本发明所述冻干粉针经pH调节剂将pH调至4. 5-7，所述pH调节剂为5%磷酸溶液或5%磷酸钠溶液。本发明所述的冻干粉针剂处方科学合理，其中辅料选用葡萄糖酸钙、盐酸半胱氨酸、依地酸二钠，主要起稳定有效成分三磷酸腺苷二钠的作用，三者协同能够更好的提高制剂的稳定性。同时选用甘露醇作冻干赋形剂，可使冻干成形并具有理想的外观及复溶性，得到高质量的冻干粉针。此外，由于三磷 酸腺苷二钠分子结构中含有磷酸基，pH调节剂选用5. 0%磷酸溶液或5. 0%磷酸钠溶液可以保护三磷酸腺苷二钠分子结构中的磷酸基，同时药液pH值与产品冻干后再复溶的药液PH值保持一致，从而使产品质量更稳定。本发明的第二目的在于提供一种上述组合物的制备方法。为实现该目的，本发明采用如下技术方案一种制备上述组合物的制备方法，包括如下步骤(I)将处方量的甘露醇投入容器中，加入40-60%的注射用水溶解，加1. 5_3%。活性炭，煮沸，保温10-20分钟后，过滤脱炭，得溶液①；(2)称取处方量的葡萄糖酸钙，加入15-25%ml注射用水，煮沸溶解、冷却，加入处方量的盐酸半胱氨酸和依地酸二钠溶解；得溶液②；(3)精密称取处方量的三磷酸腺苷二钠原粉，加25°C以下的5-15%冷注射用水溶解得溶液③；(4)将溶液①、溶液②、溶液③缓慢倒入配料罐中，再用冷注射用水补足体积至全量，用PH调节剂将pH值调至4. 5 7. 0，经O. 22 μ m孔径除菌滤器过滤后，分装，置于冷冻干燥机；(5)冷冻干燥14-18小时，得冻干粉针剂；所述制备方法优选包括如下步骤(I)将处方量的甘露醇投入容器中，加入50%的注射用水溶解，加2%。活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液①；
(2)称取处方量的葡萄糖酸钙，加入20%注射用水，煮沸溶解、冷却，加入处方量的盐酸半胱氨酸和依地酸二钠溶解；得溶液②；(3)精密称取处方量的三磷酸腺苷二钠原粉，加25°C以下的10%冷注射用水溶解得溶液③。(4)将溶液①、溶液②、溶液③缓慢倒入配料罐中，再用冷注射用水补足体积至总量，用PH调节剂将pH值调至5. 6，经O. 22 μ m孔径除菌滤器过滤后，分装，置于冷冻干燥机；(5)冷冻干燥14-18小时，得冻干粉针剂。其中，所述注射用水的总量为三磷酸腺苷二钠质量的80-120倍。如IOOg的三磷酸腺苷二钠采用8000-12000ml的注射用水制备成冻干粉针，更优选所述注射用水的总量为三磷酸腺苷二钠质量的100倍。本发明拟通过改进冻干工艺，将冻干时间由现有工艺的21小时左右缩短至最低14小时，通过优化冻干曲线，进一步显著提高制剂的稳定性，同时还能大幅降低生产成本，具体冷冻干燥过程如下( i )预冻首先将冷凝器温度预降至-40°C以下，产品进箱后在I小时内将板层温度快速降至_35°C以下，保持低温状态1. 5-2. 5小时；(ii)一次干燥开启真空泵，保持真空度20Pa以下，I小时升温至4_6°C，保温3_4小时，进行一次干燥；(iii) 二次干燥制品一次干燥后，I小时将板层升温至12_18°C，真空度控制在10-20Pa，保温1. 5-2. 5小时，再升温I小时至35_38°C，保温4-5小时。

此外，冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。优选所述冷冻干燥过程如下( i )预冻首先将冷凝器温度预降至-40°C以下，产品进箱后在I小时内将板层温度快速降至_35°C以下，保持低温状态2小时；(ii )一次干燥开启真空泵，保持真空度20Pa以下，I小时升温至5°C，保温3. 5小时，进行一次干燥；(iii) 二次干燥制品一次干燥后，I小时将板层升温至15°C，真空度控制在10-20Pa，保温2小时，再升温I小时至36°C，保温4. 5小时。采用上述技术方案，本发明缩短冻干时间可使三磷酸腺苷二钠尽快脱离非干燥状态，本发明将冻干时间由21小时左右缩短至14-18小时，从而使三磷酸腺苷二钠的稳定性进一步得到保证。此外，由于缩短冻干时间，降低能耗达20%，同时在不增加硬件投入的情况下，可提高了生产产能20%左右，显著降低了生产成本。
具体实施例方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。除特别说明及限定的夕卜，本发明均采用现有技术的部分技术方案来实现本发明。如各实施例及对照组的全项检测的方法同样为现有技术(如2010版《中国药典》二部中教导了含量检测方法)，本发明对此不作特别限定，具体的检测为本领域技术人员所掌握。
实施例1规格5mg ;批号 100612 ;产量 10000 瓶。(I)处方为三磷酸腺苷二钠50g ;葡萄糖酸钙5g ;盐酸半胱氨酸4g ;依地酸二钠3g ;甘露醇100g，注射用水加至10000ml。(2)生产工艺操作过程I)配制将处方量的甘露醇于不锈钢桶中，加入5000ml的注射用水溶解，加2%。活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液①；称取处方量的葡萄糖酸钙，加入2000ml注射用水，煮沸溶解、冷却，加入处方量的盐酸半胱氨酸和依地酸二钠溶解，得溶液②；精密称取处方量的三磷酸腺苷二钠原粉，加25°C以下的冷注射用水1000毫升溶解得溶液③。将溶液①、溶液②、溶液③缓慢倒入配料罐中，再用冷注射用水补足体积至总量，调PH值5. 5 (pH调节剂为5%磷酸溶液或5%磷酸钠溶液)，经O. 22 μ m孔径除菌滤器过滤后，按每瓶Iml分装于2ml管制瓶中，置于冷冻干燥机，待冷冻干燥。2)冷冻干燥工艺预冻首先将冷凝器温度预降至_42°C，产品进箱后在I小时内将板层温度快速降至-36°C以下，保持低温状态2小时。一次干燥开启真空泵，保持真空度20Pa以下，I小时升温至4°C，保温3小时，进
行一次干燥。二次干燥制品一次干燥后，I小时将板层升温至14°C (真空度控制在10_20Pa)保温2小时，再升温I小时至37°C，保温4小时。冻干过程中，及时检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等。3)冻干结束后，进行液压加塞、轧盖、目检。4)包装10瓶/盒X50盒/件。表I实施例1全项检测结果
权利要求
1.一种含三磷酸腺甘二钠的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物为冻干粉针，所述冻干粉针按重量份计，由包括如下组分的原料制备而成三磷酸腺苷二钠50-400 份；葡萄糖酸钙5-20份；盐酸半胱氨酸4-8份；依地酸二钠3-6份；甘露醇100份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干粉针按重量份计，由包括如下组分的原料制备而成三磷酸腺苷二钠100-200份；葡萄糖酸钙10-15份；盐酸半胱氨酸6-8份；依地酸二钠4-5份；甘露醇100份。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干粉针按重量份计，由包括如下组分的原料制备而成三磷酸腺苷二钠150份；葡萄糖酸钙12份；盐酸半胱氨酸7份; 依地酸二钠4份；甘露醇100份。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干粉针经pH调节剂将PH调至4. 5-7，所述pH调节剂为5%磷酸溶液或5%磷酸钠溶液。
5.权利要求1所述药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤(1)将处方量的甘露醇投入容器中，加入40-60%的注射用水溶解，加1.5-3%。活性炭， 煮沸，保温10-20分钟后，过滤脱炭，得溶液①；(2)称取处方量的葡萄糖酸钙，加入15-25%ml注射用水，煮沸溶解、冷却，加入处方量的盐酸半胱氨酸和依地酸二钠溶解；得溶液②；(3)精密称取处方量的三磷酸腺苷二钠原粉，加25°C以下的5-15%冷注射用水溶解得溶液③；(4)将溶液①、溶液②、溶液③缓慢倒入配料罐中，再用冷注射用水补足体积至全量，用 PH调节剂将pH值调至4. 5 7. O,经O. 22 μ m孔径除菌滤器过滤后，分装，置于冷冻干燥机；(5)冷冻干燥14-18小时，得冻干粉针剂。
6.根据权利要求5所述药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤(1)将处方量的甘露醇投入容器中，加入50%的注射用水溶解，加2%。活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液①；(2)称取处方量的葡萄糖酸钙，加入20%注射用水，煮沸溶解、冷却，加入处方量的盐酸半胱氨酸和依地酸二钠溶解；得溶液②；(3)精密称取处方量的三磷酸腺苷二钠原粉，加25°C以下的10%冷注射用水溶解得溶液③。(4)将溶液①、溶液②、溶液③缓慢倒入配料罐中，再用冷注射用水补足体积至总量，用 PH调节剂将pH值调至5. 6，经O. 22 μ m孔径除菌滤器过滤后，分装，置于冷冻干燥机；(5)冷冻干燥14-18小时，得冻干粉针剂。
7.根据权利要求5所述药物组合物的制备方法，其特征在于，所述注射用水的总量为三磷酸腺苷二钠质量的80-120倍。
8.根据权利要求7所述药物组合物的制备方法，其特征在于，所述注射用水的总量为三磷酸腺苷二钠质量的100倍。
9.根据权利要求5所述药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥包括如下步骤(i )预冻首先将冷凝器温度预降至_40°C以下，产品进箱后在I小时内将板层温度快速降至-35°C以下，保持低温状态1. 5-2. 5小时；(ii)一次干燥开启真空泵，保持真空度20Pa以下，I小时升温至4_6°C，保温3_4小时，进行一次干燥；(iii)二次干燥制品一次干燥后，I小时将板层升温至12-18°C，真空度控制在 10-20Pa，保温1. 5-2. 5小时，再升温I小时至35_38°C，保温4-5小时。
10.根据权利要求9所述药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥包括如下步骤(i )预冻首先将冷凝器温度预降至_40°C以下，产品进箱后在I小时内将板层温度快速降至_35°C以下，保持低温状态2小时；(ii)一次干燥开启真空泵，保持真空度20Pa以下，I小时升温至5°C，保温3. 5小时， 进行一次干燥；(iii)二次干燥温2小时，再升温I制品一次干燥后，I小时将板层升温至小时至36°C，保温4. 5小时。15°C，真空度控制在10-20Pa，保
全文摘要
本发明涉及一种含三磷酸腺甘二钠的药物组合物，所述的药物组合物为冻干粉针，所述冻干粉针按重量份计，由包括如下组分的原料制备而成三磷酸腺苷二钠50-400份；葡萄糖酸钙5-20份；盐酸半胱氨酸4-8份；依地酸二钠3-6份；甘露醇100份。本发明所述的冻干粉针剂中，辅料选用葡萄糖酸钙、盐酸半胱氨酸、依地酸二钠，主要起稳定有效成分三磷酸腺苷二钠的作用，选用甘露醇作冻干赋形剂，可使冻干成形，制得的产品又可保证产品的质量。此外，本发明将冻干时间由21小时左右缩短至最少14小时，从而使三磷酸腺苷二钠的稳定性进一步得到保证。由于缩短冻干时间，降低能耗达20%，同时在不增加硬件投入的情况下，可提高了生产产能20%左右，显著降低了生产成本。
文档编号A61K47/26GK103040765SQ20121057060
公开日2013年4月17日 申请日期2012年12月25日 优先权日2012年12月25日
发明者尹双青, 刘永宏 申请人:蚌埠丰原涂山制药有限公司